Zur Notwendigkeit und M

1
Zur Notwendigkeit und Möglichkeit minimaler
Anwendung von Neuroleptika

• Volkmar Aderhold
• Hamburg
• Universität Greifswald

2
Gliederung

• Dopaminsystem und Schizophrenie
• Dopaminsystem und Neuroleptika
• Positiv-Symptomatik Upregulation -
  Negativ-Symptomatik Neurokognition -
  Neurodegeneration - Mortalität -
  Metabolisches Syndrom
• Langfristige Wirksamkeit der Neuroleptika
• Therapeutische Konsequenzen
• Forschung
• Fazit

3

• Befunde zum Dopamin-System sind eher subtil

4
Schizophrenie - Dopamin

• subcortical Basalganglien - Mesolimbisches
  System
• überwiegend D2 Rezeptoren
• phasische Sensibilisierung
• präsynaptisch erhöhte Dopamin-Ausschüttung
  bei akuter Psychose
• gt Positiv-Symptome

5

• Präfrontal
• überwiegend D1 Rezeptoren
• tonisch hypodopaminerg (indirekter Nachweis)
• gt Negativsymptome
• gt kognitive Defizite
  (Arbeitsgedächtnis)
• gt erhöhte Ansprechbarkeit des
  mesolimbischen DA-Systems
  unter Stress

6
Neuroleptika und Dopamin-Sytem

• dauerhafte postsynaptische D2 Rezeptorblockade
• therapeutisches Fenster 50-80 D2-Blockade
• 2 mg Haldol 60-70 D2-Blockade
• präfrontal
• dauerhafte postsynaptische D1 Rezeptorblockade
  Verstärkung des hypodopaminergen Zustand

7
Neuroleptika-Problematik

• Nebenwirkungen
• Positiv-Symptomatik
• Upregulation
• Negativ-Symptomatik
• Neurokognition
• Neurodegeneration
• Mortalität
• Metabolisches Syndrom

8
Positiv-Symptomatik

• Schizophrenie ist in 50-70 episodisch
• akute Psychosen enden oft auch ohne Neuroleptika
  Spontanremission
• zum Teil kontextabhängig
• Nicht jede akute Psychose muss mit Neuroleptika
• behandelt werden

9
Langzeitverlauf
55-65 psychotische Episoden ohne
zunehmendes Residuum
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Upregulation - erhöhte Rezidivrate

• Schnelle Upregulation der D2-Rezeptoren
• um 34 ( 98) in Wochen bis Monaten.
• gt bei schneller Upregulation (4 Wo)
• schlechte Remission
• gt ansteigende Dosierungen im Laufe der
• Behandlung partielle Neuroleptikatoleranz
  
• gt nach abruptem Absetzen
• - kurzfristige Reboundphänomene
• - 3-6 fach höhere Rückfälle

11
Upregulation

• gt verstärkte Positiv- und Negativ-Symptomatik
• in nachfolgenden Psychosen
• gt erhöhte Vulnerabilität für Psychosen ohne NL
• gt neuroleptikainduzierte Supersensitivitäts-
• psychosen Durchbruchpsychosen unter NL

12
Vergleichstudie Bockoven (1975)

• Vergleich von 2 Kohorten ohne und mit
  Neuroleptika
• 1947-52 7 therapieresistent - immer stationär
  
• 45 schnelle Therapieresponse (10 Wochen)
  
• keine Wiederaufnahme über
  5 Jahre
• 41 langsame Therapieresponse mit
  Entlassung
• 2 Rückfälle und 12 Mon. stationär in 5
  Jahren
• 1967-72 100 entlassen
• 31 schnelle Therapieresponse (5 Wochen)
  
• keine Wiederaufnahme
  über 5 Jahre
• 66 langsame Therapieresponse mit
  Entlassung
• 3,5 Rückfälle und 10 Mon. stationär in 5
  Jahren
• größere soziale u. ökonomische
  Abhängigkeit

13

• Erhöhte Rezidivrate und verstärkte
  Akutsymptomatik nach NL-Behandlung mit
  diskontinuierlicher Einnahme.
• Ca. 70 der Patienten setzen Neuroleptika
  innerhalb von 18 Monaten wieder ab. (CATIE)
• Ein Anteil des Drehtüreffektes ist durch
  Neuroleptika verursacht.

14
Non-Responder

• Positiv-Symptome auch infolge
  nicht-dopaminerger
  Mechanismen.
• 25 der schizophrenen Patienten sind
  Non-Responder auf Neuroleptika
• Bei weiteren besteht partielle Non-Response.
• Häufige Fehlbehandlung mit hohen Dosierungen
  und NL-Kombinationen

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Neuroleptikabedingte Negativ-Symptomatik

• Neuroleptikainduziertes Defizit-Syndrom (NIDS)
• - Akinese, Parkinsonoid, akinetische
  Depression - - - Sedierung, Energieverlust
• - affektiver Rückzug
• - erschwertes gerichtetes Denken,
  Gedankenverarmung
• Experimentelle PET-Studie
• Je geringer die D2 Blockade umso geringer die
  Negativ-Symptomatik (Risperdal u. Olanzapin).

16
NL und Negativ-Symptomatik

• Keine Zulassung der Atypika für
  Negativ-Symptomatik (FDA)
• Positive geringe Effekte gegenüber Haldol nur
  unter Niedrigdosierung und Monotherapie von
  
  
• Olanzapin mit 5 mg (r 0.08)
  
• Amisulprid mit 50 - 100mg (r 0.14)
• (nicht mehr unter 150 mg)
• Aripiprazol ?
• Kein Effekt bei primärer Negativ-Symptomatik

17
NL und Negativ-Symptomatik

• Negativ-Symptomatik unter mehr als 5 mg Olanzapin
  oder 100 mg Amisulprid ist vermutlich (anteilig)
  durch ein NIDS verursacht.
• Geringst mögliche Dosierungen verhindern
  Negativ-Symptome am wirksamsten.
• Psychotherapie/Familientherapie ist wirksam.

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Neurokognition unter Neuroleptika

• Dauerhaft hypodopaminerger Zustand präfrontal
• Neuroleptikaeffekte
• (1) Blockade D1 Rezeptoren (-)
• (2) Downregulation D1 Rezeptoren (-)
• (3) frontale Neurodegeneration (-)
• (4) 5HT2A Antagonismus 5HT 1A Agonismus ()
• - nur bei niedrigen Dosierungen
• - zeitlich limitiert ?

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Neurokognition unter NL

• Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 6 mg Ris
• Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 10mg Ola
• CATIE
• Geringfügiger Vorteil von Atypika allenfalls für
  weniger als 1 Jahr
• Vorteil für Perphenazin Typikum nach 18 Monaten
  

20
Neurokognition

• Neuroleptika beeinträchtigen die Neurokognition
  zusätzlich.
• D1 Agonisten verbessern die Neurokognition.

21
Neurodegeneration durch NL

• Reduktion der grauen Substanz durch Neuroleptika
• Graue Substanz insgesamt
• (Cahn et al AJP 2002 Lieberman et al AJP 2005
  Dazzan et al 2005AESOP)
• Frontal
• (Madsen et al Lancet 1998 Gur et al AGP 1998
  Lieberman et al AGP 2005 Dazzan et al 2005,
  McClure et al 2006)
• temporolimbisch
• (Gur et al AGP 2000 Dazzan et al 2005, McClure
  et al 2006)
• Cingulum, Insula, Precuneus
• (Dazzan et al 2005, McClure et al 2006)

22
Neurodegeneration durch NL

• abhängig von der kumulativen Gesamtdosis
• früh eintretend - initial stärker
  nach 2 - 8 Wochen
  messbar im MRT
• Hochrisikogruppe mit mehr als 4 Reduktion
  nach 2 Jahren (?)
• Frontale Degeneration korreliert mit
  neurokognitiven Defiziten

23
Neurodegeneration durch NL

• Bei Typika vermutlich stärkere Effekte als bei
  Atypika
• Reversibel ?
• Tierexperimente widersprüchlich
• Wenn, dann nur nach Jahren.

24
Neurodegeneration durch NL

• Es gibt auch von Neuroleptika unabhängige
  Reduktion Grauer Substanz im Krankheitsverlauf,
  auf die jedoch auch Atypika nicht
  neuroprotektiv wirken.

25
Neuroleptika im Langzeitverlauf

• Kein Nachweis einer wesentlichen Verbesserung
  des Langzeitverlaufs seit Einführung
  der NL.
• - Metaanalyse Hegarty 1995

26
Hegarty et al. 1994 AJP
27
Mortalität durch Neuroleptika
28
(No Transcript)
29
Epidemiologische Studien

• 1979 Norwegische Studie
• Anstieg der cardiovaskulären Mortalität seit
  Einführung der NL
• 2000 Stockholmer Verlaufsstudie 1976-1985
• Anstieg vaskulärer Erkrankungen
• Männer 4,7 Frauen 2,7

30
Faktoren erhöhter Mortalität

• Ernährung
• Bewegungsmangel
• - auch durch NIDS und EPS
• Rauchen
• - korreliert mit der Höhe der D2 Blockade durch
  NL
• Unfälle
• Substanzmißbrauch
• Lungenerkrankungen
• - Lungenembolien und Asthma auch durch NL
• Schlechtere medizinische Versorgung

31
Mortalität durch Neuroleptika

• Kardiale Ursache Mortalität
• Rhythmusstörung (Torsades de Pointes)
• QT-Zeit Verlängerung im EKG gt 500 ms
• Einflussfaktoren
• - Dosishöhe
• - Kombinationen von NL u. a. Medikamenten
• Neuroleptika - Antidepressiva (auch SSRI) -
  Lithium
• Antibiotika Antiarrhythmika -
  Antihistaminika
• aktuelle Zunahme von Kombinationstherapien
• UK 2002 20 Hochdosis 36 Kombinationen

32
Metabolisches Syndrom (MS)

• Metabolische Ursache der Mortalität
• 47 von 689 Patienten der CATIE-Studie haben ein
  Metabolisches Syndrom (McEvoy et al 2005)
  
  - HDL-Erniedrigung
  
  - Hypertonus
  
  - Triglyceriderhöhung
  
  - abdominelle
  Gewichtszunahme
  - erhöhter
  Nüchtern-Blutzucker
  - Diabetes
  
• Beitrag der SGA zum MS ist nicht sicher
  einschätzbar
• MS in der Allgemeinbevölkerung ca. 20 (USA 24)

33
Metabolisches Syndrom (MS)

• Folgen des metabolischen Syndroms
• Verdopplung (risk ratio 2.16) des 10-Jahres
  Risikos für koronare Herzerkrankungen Angina
  pectoris, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod
• Dazu weitere Folgeerkrankungen
  - andere
  Gefäßerkrankungen
  - Diabetes
  
  - Altersdemenzen
  
  - Vermehrung von
  Rhythmusstörungen

34
Diabetes

• 3-4 fach erhöhte Inzidenz für Diabetes unter
  Atypika
• Einflussfaktoren
• - Substanz Cloz, Ola, Quet, Ris, Phenothiazine,
  (Zip)
• - Dosishöhe
• - Anzahl der Neuroleptika

35
Diabetes

• Durch Neuroleptika
• Gestörter Glucosestoffwechsel
• Neuerkrankung Typ 2 Diabetes
• Verschlechterung Typ 1 Typ 2 Diabetes
• Ketoazidose (möglicherweise tödlich)
• Neuroleptika bedingter Diabetes auch ohne
  Übergewicht (ca. 25)
• Bei erhöhten Glucosewerten ohne Diabetes
  mehr kardiovaskuläre Erkrankungen
  Herzinfarkte
• Diabetes auch durch Antidepressiva

36
Metabolisches Syndrom (MS)

• MS Diabetes 7-fach höheres Risiko für
  koronare Herzerkrankungen in 10
  Jahren
• Männer haben ein 3.56 fach höheres Risiko für
  koronare Herzerkrankungen bei Vorliegen eines MS
  als Frauen
• Vermehrung des Risikos (risk ratio 1.76)
  zusätzlich durch Rauchen

37
Weitere Todesursachen durch NL

• Pulmonale Embolien
• Asthma
• Kardiomyopathie
• Myocarditis (Clozapin)
• Suizid ?? vor allem nach der 1. Episode
• Lebenszeit 5.6

38
Off label Gebrauch

• Mehr als 50 der Verordnungen in den USA
• 6 der Gesamtbevökerung in D wird zeitweise
  Neuroleptika verschrieben (2001).
  Oft Polypharmazie
• Demenzerkrankungen NL erhöhen die Mortalität
• Kinder ab dem 18. Lebensmonat Jugendliche
• Steigerung um 500 von 1996-2002 in den USA
• Diagnosen ADHD, PTSD, aggressives Verhalten
• Bipolare Störung
• Erhöhte Sensibilität für wichtige Nebenwirkungen
• 45 Todesfälle bei Medwatch registriert.

39
Therapeutische Konsequenzen

• Bewußtsein
• Kontrolle somatischer Nebenwirkungen
• Minimierung Kombinationstherapien
• Hochdosierungen mit strengster Indikation
• Niedrigdosierung (geeignetes Milieu)
• Therapeutisch begleitete Reduktion
  Absetzversuche
• Neuroleptika z.T. vermeidende Behandlungsformen
  Bedürfnisangepasste Behandlung Soteria
• Integration angemessener Traumatherapie

40
Kontrolle somatischerNebenwirkungen

• Körpergewicht BMI Hüftumfang
• Blutdruck
• Lipidprofil HDL LDL
• Plasmaglucose
• Blutbild
• Kreatinin Leberenzyme
• Prolactin
• Augen (Katarakt)

41
(No Transcript)
42
Metabolisches Syndrom (MS)

• Direkte therapeutische Konsequenzen (Correll et
  al 2006)
• allgemein
• Erniedrigung des LDL-Cholesterins auf 130
  mg/dL
• Bei besonderen Risiken wie Diabetes und
  peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen
• Erniedrigung des LDL-Cholesterins auf 100 mg/dL

43
Minimierung von Neuroleptikakombinationen

• NICE Leitlinien Eine Kombination von FGA und SGA
  wird nicht empfohlen.
• Kombinationen vermehren die Nebenwirkungen
• Kombinationen erhöhen die Mortalität
• So gut wie keine Wirksamkeitsstudien
• Bei partieller Non-Response ist in Studien (RCT)
  nur für Clozapin eine bessere
  Wirkung nachgewiesen.

44
Niedrigdosierung

• Durchschnittliche Akutdosis in Haldoläquivalenten
• 2 - 6 mg pro Tag (McEvoy AGP 1991)
• Akutdosis bei Ersterkrankten in
  Haldoläquivalenten 1 - 2 mg
  pro Tag
• Gleichwertigkeit von 2 und 8 mg Haloperidol in
  der Akutbehandlung Ersterkrankter

45
Verlauf der antipsychotischen Wirkung -
Multicenterstudie, 522 Patienten (erste Episode!)
unter Haloperidol oder Risperidon -
Umsetzen nach 4 Wochen bei Nonresponse wäre
verfrüht

• Dosis die zur Response führte
• 1mg bei 15,5
• 2mg bei 29,8
• 3mg bei 27,3
• 4mg bei 16,8
• gt4mg bei 10,8

Emsley et al. 2006 Am J Psychiatry
46
Verlauf der antipsychotischen Wirkung

Robinson DG et al (2005) Schizo
Bull
47
Behandlung mit hohen Dosen

• 66 akut exazerbierte Patienten mit
  Schizophrenie
• Randomisierung in 3 Arme mit fixen
  Haloperidol-Plasmaspiegeln
• lt18ng/ml
• 18-25ng/ml
• gt25ng/ml

Bessere spätere Response bei Dosiserniedrigung
nach 3 Wochen, nicht Erhöhung !
Coryell et al. 1998 Am J Psychiatry
48
Akutbehandlung ohne Neuroleptika

• Eine Subgruppe von ca. 40 der ersterkrankten
  akut schizophrenen Patienten kann dauerhaft (5 J)
  gleich gut oder besser ohne Neuroleptika
  behandelt werden kann.

49
Übersicht der Studien seit 1954
Studien N ES of NL Completer Therapie
Wirt Simon 39 0.08 Milieutherapie
NIMH-PSC (Schooler) 254 neg alle Milieutherapie
Camarillo Hosp (May) 22 0.14 alle Milieutherapie
Agnews Hsp (Rappaport) 80 - 0.18 61 Milieutherapie
Soteria (Mosher) 129 - 0.20 43 being with
Soteria-Bern (Ciompi) 44 - 0.09 43 being with
API-Studie (Lehtinen) Vergleich NATNL 106 - 0.16 43 (65) Need adapted Treatment
50
Selektive Neuroleptikabehandlung

• Pat die keine NL benötigen (40-60)
• Pat die insgesamt von NL profitieren (30-40)
• Pat die NL nur kurzfristig benötigen (lt 10)
• Pat die nicht auf NL ansprechen (15-20)

51
Therapeutisches Vorgehen

• Bei Erstbehandlung einer psychotischen Episode
• initial 3 - 4 Wochen Behandlung ohne Neuroleptika
• Geeignete Kontexte
• Akutstation mit gutem Milieu
• Bedürfnisangepasste Behandlung
• Soteria
• Psychosebegleitung in Selbsthilfe ?
• Keine Studie zu mehrfachen vorbehandelten
  Episoden

52
Behandlung von Rezidiven

• Auch bei Rezidiven nach Vollremission Lorazepam
  evtl. in 50 ausreichend
  (Carpenter 1999 N53)
• Initiale Medikation Lorazepam oder Diazepam

53
Reduktion Absetzen

• Nur unter therapeutischer Begleitung anzuraten
• Engmaschige Kontakte 1-2 mal wöchentlich
• Reduktion um 10-20 alle 4-6 Wochen
• Eigenes Verlaufsprotokoll
• Viel Schlaf ab 23.00 Uhr
• Emotionale Reaktionen erwarten und abreagieren
• Entzugssymptome kommen schnell
• Evtl. Rückkehr zur letzten Dosis (kurz auch mehr)
• Stabilität jeweils für (2-) 4 Wochen

54
Reduktion Absetzen

• Mehrere Versuche sind sinnvoll
• Begleitende psychosoziale Behandlung
• Entspannungstechniken
• Grundsätze des Recovery
• Coping bei Stimmen
• Familientherapie
• Einzeltherapie
• Traditionelle Chinesische Medizin (Kräuter)
• In ca. 50-60 der Fälle ist die minimale Dosis
  das Ziel
• Psychotische Episoden evtl. nur mit Diazepamen

55
Non-Responder

• Bei Neuroleptikaresistenz
  - Reduktion mit Absetzversuch
  - Mortalitätsrisiko
  unter NL höher
• psychosoziale Behandlung ist zentral
• Forschung ist dringend erforderlich

56
Die Hauptfehler

• Keine Akutbehandlung ohne NL für 2-4 Wochen
• Überhöhte Akutbehandlungsdosierungen
• Zu schnelle Dosissteigerungen
• Weitere Dosiserhöhung bei nur partieller Response
• Überbehandlung von Non-Respondern
• Kombinationsbehandlungen
• Keine Kontrolle metabolischer Parameter mit
  Konsequenzen

57
Pharmakologische Forschung

• 90 aller neuropharmakologischen Studien von der
  Pharmaindustrie finanziert. (Report House of
  Commons 2004).
• In 90 dieser Studien Präparat des Sponsors
  überlegen. (Heres et al AJP 2006)
• Die aktuelle biologisch pharmakologische
  Forschung wird den klinischen Erfordernissen
  nicht gerecht.

58

• Die Notwendigkeit einer von der Pharmaindustrie
  unabhängigen Psychopharmaka-Forschung ist
  angesichts dieser seit Jahrzehnten bestehenden
  Situation evident.
• Auch die Betroffenen und Angehörigen müssen in
  Forschung und Versorgung eine kritische
  Kontroll-Funktion erhalten.
• Darüber hinaus ist ein umfassendes und
  unabhängiges Informationssystem erforderlich.

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• Patienten tragen das volle Risiko.
• Sie sind konfrontiert mit
• unzureichenden wissenschaftlichen Erkenntnissen,
  die später iatrogene Schäden beinhalten
• bewusst nicht durchgeführten Forschungen
• manipulativ verheimlichten Informationen
• von den Psychiatern nicht gewussten Informationen
• von den Psychiatern zurückgehaltenen
  Informationen

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• Non-Compliance ist deshalb auch Ausdruck
  berechtigten Misstrauens
• In Psychose gesteigerte Ängste mindern sich nicht
  durch mangelhafte Aufklärung.
• Besteht ein Recht auf Nicht-Einnahme von NL ?
• Schaffung therapeutischer Wahlalternativen

61
Gesundheitserhaltende Faktoren
Mrazek Hagerty 1994
62
Fazit

• Psychiatrische Versorgung ist oft an der
  Chronifizierung von Patienten beteiligt.
• Das Fundament einer guten Psychosenbehandlung ist
  ein komplexes und fokussiertes psychosoziales
  Behandlungsmodell.
• Neuroleptika müssen in einem solchen
  Behandlungssystem nur noch selektiv und wenn
  üblicherweise in niedrigen Dosierungen gegeben
  werden. Sie ergänzen die psychosoziale Behandlung
  nur dann, wenn diese allein nicht hinreicht.

63
Kerninterventionen

• Arbeit mit den Familien und dem erweiterten
  sozialen Kontext von Anfang an und
  kontinuierlich.
• Beziehungskontinuität über 5 Jahre
  (nicht nur
  Behandlungskontinuität)
• Mindestens eine dauerhafte tragfähige
  therapeutische Beziehung, die hoffnungsvoll
  begleitet. (Passung)
• Einzeltherapie bei individueller Indikation

64
Kerninterventionen

• Reizschützende, traumasensible,
  psychosebegleitende Milieus
• Direkter Lebensfeldbezug und größtmögliche
  Normalität
• Psychotherapeutische Kompetenz
• Frühestmögliche Integration in Ausbildung und
  Beruf
• Alle weiteren Interventionen sind m. E.
  nachrangig.

65

• Die Rate des Nicht-Einsatzes von Neuroleptika
  und ihre Dosierungshöhe sind dabei
• ein Kriterium für die Behandlungsqualität.

66
Und was machen Sie nun damit ?Kann es einen
ausreichenden Druck von unten geben?

• Fragen und Kritik
• v.aderhold_at_gmx.de
• Vortrag Text über
• www.psychiatrie.de