Toxicit

1
Toxicité digestive des chimiothérapies

• Pr Jean Trédaniel
• Unité de cancérologie thoracique
• Hôpital Saint-Louis

2

• Nausées vomissements
• Diarrhée / constipation
• Mucite
• Douleur abdominale

3
La nécessité daméliorer la prise en charge des
NVIC
Effets indésirables les plus éprouvants de la
chimiothérapie avant et pendant lépoque des
antagonistes des récepteurs 5-HT3
1983 1995 (avant les antagonistes
5-HT3) (depuis les antagonistes
5-HT3) Classement   1 Vomissements Sensation de
malaise (nausées) 2 Sensation de malaise
(nausées) Perte des cheveux 3 Perte des
cheveux Vomissements 4 Penser à aller se faire
traiter Constamment fatigué 5 Durée du
traitement à la clinique Nécessité dune
injection 6 Nécessité dune injection
Constipation 7 Essoufflement Penser à aller se
faire traiter 8 Constamment fatigué Affecte
famille ou partenaire 9 Difficultés à dormir Se
sentir déprimé, malheureux 10 Affecte famille ou
partenaire Se sentir anxieux ou tendu
Br J Cancer 1997761055-61 Eur J Cancer Clin
Oncol 198319203-8
4
Besoin non satisfait

• Etude ANCHOR Anti-Nausea Chemotherapy Registry
• Objectif déterminer lincidence des nausées et
  vomissements aigus et retardés et évaluer leur
  perception par le personnel soignant.
• Méthodologie
• Etude internationale, prospective, multicentrique
• 300 patients adultes, nayant jamais reçu de
  chimiothérapie,
• 298 patients éligibles
• Chimiothérapie moyennement ou hautement
  émétisante
• 5-HT3 antagonistes 97
• Corticoïdes 78
• Auto-évaluation nausées et vomissements de J1 à
  J5
• Auto-évaluation de la qualité de vie à J0 et J6

Cancer 20041002261-8
5
Perception des patients vs. SoignantsPour les
patients recevant une chimiothérapie hautement
émétisante
Cancer 20041002261-8
6
Physiopathologie des NVIC

• Stimulation de la zone gâchette des
  chémorécepteurs (CTZ)
• Mécanismes périphériques
• Atteinte de la muqueuse gastro-intestinale
• Stimulation des récepteurs des neurotransmetteurs
  gastro-intestinaux
• Mécanismes corticaux
• Activation cérébrale directe
• Mécanismes indirects (psychogènes)
• Mécanismes vestibulaires
• Altérations du goût et de l'odorat

D'après Diemunsch et al. Drugs 2000 60 (3)
533-546
Area postrema CTZ Blood vessels vaisseaux
sanguins Cytotoxic agents agents cytotoxiques
Stomach estomac Vagus nerve nerf vague
Dorsal vagal complex Complexe dorsal vagal.
7
Principaux neurotransmetteurs dans les NVIC
8
Categories of chemotherapy-induced nausea and
vomiting

• Acute nausea and vomiting
• Within the first 24 h after chemotherapy
• Mainly by serotonin (5-HT) release from the
  enterochromaffin cells
• Delayed nausea and vomiting
• 24 h to 5 d after start of chemotherapy
• Various mechanisms mainly substance P-mediated,
  disruption of the blood-brain barrier, disruption
  of gastrointestinal motilty, adrenal hormones
• Anticipatory nausea and vomiting
• Occurrence is possible after 1 cycle of
  chemotherapy
• Invloves the element of classic-conditioning
• In approximately 30 of patients by the 4th
  treatment cycle after experience of emetic
  episodes

Jordan et al. Eur J Cancer 200541199-205.
9
Intensité émétique modèle biphasique du
cisplatine
Sérotonine Substance P
Substance P

• Intensité maximale des NV dans les 24h après
  ladministration de cisplatine à forte dose
• (120 mg/m²)
• Seconde phase distincte survenant de J2 à J4
  après linjection

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Emetogenic risk of chemotherapeutic agents (1)
High (emesis risk gt 90 without antiemetics) High (emesis risk gt 90 without antiemetics)
Carmustine Cisplatin Cyclophosphamide (gt 1500 mg/m2) Dacarbazine Dactinomycin Lomustine (gt 60 mg/m2) Mechlorethamine Penstosatin Streptozotocin
Moderate (emesis risk 30-90 without antiemetics) Moderate (emesis risk 30-90 without antiemetics)
Altretamin Carboplatin Cyclophosphamide (lt 1500 mg/m2) Cyclophosphamide, per os Cytarabine (gt 1 gr/m2) Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Ifosfamide Irinotecan Lomustine (lt 60 mg/m2) Melphalan Mitoxantrone (gt 12 mg/m2) Oxaliplatin Procarbazine, per os Temozolomide Treosulfan Trabectedin
Jordan et al. Eur J Cancer 200541199-205.
11
Emetogenic risk of chemotherapeutic agents (2)
Low (emesis risk 10-30 without antiemetics) Low (emesis risk 10-30 without antiemetics)
IL-2 Asparaginase Bortezomib Cetuximab Cytarabine (lt 1gr/m2) Docetaxel Etoposide 5-FU Gemcitabine Methotrexate Mitomycin Mitoxantrone ( lt 12mg/m2) Paclitaxel Pemetrexed Teniposide Thiotepa Topotecan Trastuzumab
Minimal (emesis risk lt 10 without antiemetics) Minimal (emesis risk lt 10 without antiemetics)
Bleomycine Bevacizumab Busulfan Capecitabine Chlorambucil Cladribine Cytarabine (lt100 mg/m2) Erlotinib Fludarabine Hydroxyurea Imatinib mesylate Gefitinib INFs Melphalan, per os Mercaptopurine Methotrexate (lt 100 mg/m2) Rituximab Thioguanin Vinblastine Vincristine Vinorelbine
Jordan et al. Eur J Cancer 200541199-205.
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Risk factors associated with the development of
chemotherapy-induced nausea and vomiting
Risk factor Change in risk
- Gender - Age - Alcohol consumption - Motion sickness - Pregnancy-induced emesis - Anxiety - Previous cycles of chemotherapy - Greater risk in females - Lower incidence at lt6 or gt 50 years - Lower incidence in individuals consuming gt 10 alcohol units / week - Prior history leads to greater risk - Prior history leads to greater risk - High anxiety levels correlates with greater risk - Poorly controlled nausea and vomiting in previous cycles increases likelihood of CINV and anticipatory nausea and vomiting
Schnell. Oncologist 20038187-198.
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Facteurs de risque des nausées et vomissements
induits par la chimiothérapie (NVIC)
Spécifiques au patient Spécifiques au patient
Antécédent de nausées et vomissements Age plus jeune Sexe féminin
Anxiété accrue Appréhension d'évènements indésirables Voisin de chambre ayant des nausées et vomissements
Faible motivation Faible indice de performance Consommation de nourriture avant la chimiothérapie
Troubles du sommeil Faible consommation d'alcool
Spécifiques au traitement Spécifiques au traitement
Agents avec potentiel émétisant plus élevé Associations thérapeutiques Chimiothérapie à doses plus fortes
Vitesses de perfusion plus rapides
Daprès Berger AM, Clark-Snow RA. (1) Daprès
Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998 (2)
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Principaux traitements antiémétiques

• Antagonistes des récepteurs 5-HT3
  ondansétron, granisétron, dolasétron,
  tropisétron
• Corticoïdes dexaméthasone, méthylprednisolone
• Antidopaminergiques alizapride, metopimazine,
  métoclopramide
• Antagoniste des récepteurs NK1 aprépitant