Les immunosuppresseurs lors des MICI en pratique lib

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Les immunosuppresseurslors des MICI en pratique
libéraleMaryan Cavicchi, Créteil
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Introduction

• En pratique de ville, la prescription de tous les
  immunosuppresseurs y compris linfliximab est
  possible et même recommandable
• Il nest pas facile de respecter les AMM
• La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
  méthotrexate nont pas lAMM pour les MICI
• Nécessite donc une bonne information des
  professionnels de santé et des patients
• Sous réserve dune surveillance adaptée
• Un bémol, les colites aiguës graves

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Pourquoi ?

• Trois grandes circonstances
• Limiter la prescription de corticoïdes
  corticodépendance, récidives fréquentes, récidive
  rapide après sevrage en corticoïdes
• Mettre en rémission ou la favoriser
  corticorésistance, maladies fistulisantes ou
  maladies chroniques actives
• Maladie dont lévolution risquerait dêtre
  péjorative atteinte étendue notamment du grêle,
  lésions anopérinéales sévères, première poussée
  grave, risque chirurgical élevé, récidive
  post-opératoire précoce, terrains particuliers

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Lesquels et pour qui ?

• Maladie de Crohn
• Mise en rémission Méthotrexate, Infliximab,
  Azathioprine (?), 6-MP (?)
• Maintien de la rémission Azathioprine, 6-MP,
  Méthotrexate, Infliximab
• RCH
• Mise en rémission Ciclosporine, Infliximab (?)
• Maintien de la rémission Azathioprine, 6-MP

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Quand ?

• De plus en plus fréquemment et de plus en plus
  tôt
• 30-50 des patients après 3 ans dévolution de
  la maladie
• Validé chez lenfant dès la première poussée
  (Markowitz et al., 2000)
• Etude du GETAID en cours pour ladulte
• introduction de lazathioprine au décours de la
  première poussée

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Azathioprine 6-MP

• Efficacité
• autour de 70 (rémission et sevrage corticoïde)
• une fois la rémission obtenue, 5-10 de rechute
  par an
• Dosage
• Azathioprine 2.5 mg/kg/j
• 6-MP 1.5 mg/kg/j
• Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique
  pour lazathioprine, en une prise
• Durée supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002)
• Délai daction 2-3 mois, on ne parle pas
  déchec avant 6 mois

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Azathioprine 6-MP

• Surveillance
• NFS-plaq par semaine le premier mois puis une
  fois par mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois
• BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous
  les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois
• Marqueurs macrocytose, leucopénie, lymphopénie
• Coprescriptions à prendre en compte
• 5-ASA risque théorique de toxicité
• Allopurinol augmente la toxicité
• Infliximab augmentation des 6-TGN (Roblin et
  al., 2003)
• Vaccins vivants contre-indiqués

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Effets indésirables et Risques à long terme

• Problème fréquent 10-20
• Divers nausées, asthénie, alopécie
• Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 )
• Précoce et sévère déficit en TMPT ?
• Modérée et nimporte quand
• Réaction dhypersensibilité (dans les premières
  semaines)
• Pancréas
• 3-5
• Dans les 2 premiers mois
• très rarement sévère
• Foie
• 1
• Hépatite cytolytique, HNR, péliose
• Lymphomes risque faible, Cesame en cours
• cancer pas de risque

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Que faire en cas de toxicité ?

• Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques
  6-MP
• Pancréatique
• Azathioprine et 6-MP interdits
• Méthotrexate
• Lanvis ?
• Hépatique
• Discutée car la physiopathologie est mal comprise
  (6MMP ?)
• Diminution des doses
• 6-MP possible sous surveillance étroite

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Que faire en cas de toxicité ?

• Hématologique
• Arrêt du traitement si GB lt 3000, PNN lt 1500,
  plaq lt 100 000
• si on peut la comprendre, cest mieux
• Déficit en TPMT Azathioprine et 6-MP interdits
• Polymorphisme TPMT ou pas de dosage diminution
  des doses sous surveillance, 6-MP faibles doses

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Que faire en cas dinefficacité ?
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Lanvis

• 6-thioguanine
• Intérêt dans les effets indésirables graves de
  lazathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001)
• Dose 20 40 mg/j, per os
• Problème de toxicité hépatique (HNR) dans
  lexpérience américaine (Dubinsky et al., 2003)
• Consensus pour ne plus le prescrire (pour le
  moment ?)

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Méthotrexate

• Dosage
• 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusquà rémission
• Puis 15 mg/semaine
• Efficacité
• Crohn un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et
  al., 2000)
• Non recommandé pour la RCH
• IM dans les études mais biodisponibilité
  équivalente en SC
• Durée inconnue, par analogie avec
  lazathioprine
• Délai daction 4-6 semaines
• Surveillance NFS-plaq, BH toutes les semaines
  pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois
  puis tous les 3 mois

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Méthotrexate

• CI
• Grossesse, y compris lhomme
• Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatique
• Coprescriptions à prendre en compte
• Folates 5 mg une à deux fois par semaine
• Toxicité hématologique augmentée par la
  triméthoprime, les AINS, les pénicillines, la
  ciclosporine
• Diminue labsorption de la phénytoïne (Dihydan)
• Vaccins vivants contre-indiqués en particulier
  fièvre jaune

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Effets indésirables

• Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de
  linjection
• Réactions allergiques
• Toxicité hématologique peu fréquente
• Pneumopathies interstitielles (3-11) toux
  chronique, dyspnée
• Toxicité hépatique discuté dans le cadre des
  MICI (essentiellement rapportée en cas de
  psoriasis sévère)

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Que faire en cas de toxicité ?

• Penser à la supplémentation en acide folique
• Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si
  possible
• Pas defficacité reconnue en dessous
• La voie orale nest sans doute pas la solution
• Arrêter et remplacer

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Ciclosporine orale

• Dosage 5 mg/kg/j
• Dans les suites de la voie IV dans le cadre des
  CAG ou demblée dans les formes chroniques
  actives (?)
• Efficacité
• 75-80 de mise en rémission des formes graves
  par voie IV
• Réponse probablement proche par voie orale
• Pourcentage élevé de colectomie à distance 58
  à 7 ans (Campbell et al., 2005)
• Intérêt de la forme orale dans les colites
  chroniques actives en cours dévaluation
• Orale, en deux prises, Néoral
• Durée 3-6 mois, a priori pas en entretien
• Délai daction quelques jours

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Ciclosporine

• Surveillance
• Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie
  avant traitement
• Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitement
• Ciclosporinémie discutée mais souhaitable
  (résiduelle entre 150 et 250 ng/ml)
• CI insuffisance rénale
• Coprescription à prendre en compte
• Vaccins vivants contre-indiqués
• Immunosuppresseurs et risque infectieux Bactrim
  forte 3/semaine ou Pentacarinat tous les mois
• Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques,
  pristinamycine augmentent la concentration
  sanguine de ciclosporine

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Effets indésirables

• Moins per os que IV
• Convulsions
• Insuffisance rénale dose-dépendante et en
  général réversible
• Paresthésies, Tremblements
• Hypertrichose
• Gingivite
• HTA
• Céphalées
• Anomalies du bilan hépatique
• Hyperuricémie

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Que faire en cas de toxicité

• Sassurer de labsence dinteractions
  médicamenteuses
• Diminuer les doses
• Arrêter

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Infliximab

• Dosage 5 mg/kg/perfusion
• Rythme des perfusions
• Maladie fistulisante ou mise en rémission S0,
  S2, S6
• Entretien toutes les 8 semaines
• IV sur deux heures
• Durée inconnue
• Délai daction quelques jours à quelques
  semaines

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Infliximab

• Surveillance
• Initialement Dépistage dune tuberculose active
  ou latente, Ac antiADN, sérologies des hépatites
  et VIH
• Avant chaque perfusion NFS-plaq, BH,
  créatininémie, ßHCG
• Ac-antiADN régulièrement
• CI
• Grossesse
• Infection sévère évolutive ou de moins de 3 mois
• Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe
  III et IV de NYHA)
• Coprescription à prendre en compte
• Vaccins vivants CI
• Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet
   synergique , en partie parce quils diminuent
  la formation dAc anti-infliximab

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Infliximab et tuberculose

• Recommandations de lAFSSAPS
• Interrogatoire
• IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest)
• RP
• Tuberculose active QS
• Tuberculose latente
• PIT virage ou IDR gt 5 mm après contact avec une
  personne infectée
• Sujets à fort risque de réactivation passé
  tuberculeux avant 1970 ou traités insuffisamment,
  contact avec personne infectée, IDR gt 5 mm à
  distance du BCG (gt 10 ans), séquelles
  tuberculeuses importantes sans certitude de
  stérilisation

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Effets indésirables

• 6 deffets indésirables sévères, 0.8 de décès
  imputables à lInfliximab (Colombel et al., 2004)
• Liés aux Ac anti-infliximab
• Pendant ou au décours immédiat de la perfusion
  (4-5 ) Fièvre, frissons, rash cutané, dyspnée,
  oppression thoracique, hypotension voire choc
• Hypersensibilité retardée (2-3 ) œdème,
  urticaire, arthralgies, myalgies, céphalées
• Infections bénignes (8-35 ) ou sévères (3 )
  (sepsis grave, tuberculose, histoplasmose,
  pneumocystose...)
• Lupus induit très rare et réversible mais Ac
  antiADN fréquents (10-25 )
• Syndromes de démyélinisation et neuropathies
  rares

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Modalités pratiques

• En ambulatoire, GHS dédié
• Bolus de 200 mg dHSHC si le patient nest pas
  sous immunosuppresseurs
• Surveillance pendant la perfusion et deux heures
  après
• Température, pouls, tension toutes les 30 min

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Que faire en cas de toxicité

• En cas de réaction pendant la perfusion
• Réaction grave stop
• Réaction peu sévère
• Arrêter temporairement ou ralentir la perfusion
• Atarax 25-50 mg et 40 mg de prednisone per os
• Reprendre à débit progressivement croissant si
  disparition des symptômes

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Grossesse et Immunosuppresseurs

• Methotrexate strictement contre-indiqué chez la
  femme et chez lhomme, délai de 3 mois après
  interruption
• Azathioprine 6-MP chez la femme la grossesse
  est possible mais en discuter avec la patiente
• La 6-MP chez lhomme
• A fait lobjet darticles contradictoires
• Etude rétrospective de léquipe de Present
  (Francella et al., 2003)
• Ciclosporine la grossesse est possible mais il
  sagit dun traitement court, dans une période
  active de la maladie et le problème ne se pose
  généralement pas
• Infliximab contre-indication en cas de
  grossesse mais de plus en plus de données
  récentes laissent penser quil ny a pas de
  risque particulier

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Conclusion

• Lévolution de la prise en charge des MICI passe
  indéniablement par une prescription plus large et
  plus précoce des immunosuppresseurs et à une
  diminution nette des hospitalisations et donc à
  une prise en charge accrue en libéral
• Lamélioration de la qualité de vie des patients
  qui répondent aux immunosuppresseurs est
  considérable, contrebalançant les précautions
  dusage et la surveillance
• La connaissance des effets indésirables et de
  leur gestion ainsi quune bonne information et
  une responsabilisation des patients est
  essentielle
• La formation des médecins généralistes mapparaît
  également souhaitable dans ce cadre