Modifier un traitement antiretroviral

1
Modifier un traitement antiretroviral

• Pr Christine KATLAMA
• Hôpital Pitié Salpêtrière
• Université Pierre et Marie Curie Paris VI
• Unité INSERM 204
• FNCLS Tours Octobre 2004

2
Modifier un traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Objectifs
• Améliorer qualité de vie / adhérence
• Améliorer la tolérance
• Prévenir / traiter les complications métaboliques

3
Les enjeux
Hyperlipémie Lipodystrophie Toxicité
mitochondriale
Maintien de la suppression antivirale
Reduction de la toxicité
Prévention de la résistance Restauration
immunitaire
Améliorer ladéquation entre le patient et son
traitement
Adhérence Qualité de vie
4
Les points clés du choix dun traitement ARV

• Efficacité
• gt 3 log sur virus sauvage
• Simplicité
• Résistance
• Barrière génétique élevée
• Régime " indulgent "

Tolérance
5
Modifier un traitement

• Pré-requis
• Patients en succès immunovirologique (CV lt 50
  copies / ml) depuis au moins 1 mois
• utilisation de schémas posologiques parmi ceux
  recommandés en première ligne
• La modification doit être accompagnée d un suivi
  clinique et biologique rapproché.

Delfraissy JF rapport 2004.
6
MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en
succès immunovirologique)

• Objectifs
• Maintien de lefficacité immunovirologique
• Diminution / Prévention de la toxicité
• Amélioration des paramètres lipidiques
• Amélioration de la qualité de vie et de
  l observance

7
Etudes de Switch

• - Switch de 2NRTIs PI(s) à
• 2 NRTIs NNRTI
• 3 NRTIs
• - Switch de 2 NRTIs NNRTI à 3 NRTIs
• Switch dun NRTI à un autre NRTI
• Switch dun IP lourd à un IP light

8
Proportion dechecs dans les études de switch
comparatives
2NRTI/PI
2NRTI/PI
2NRTI/PI
Ruiz L et al. JAIDS 2001 27 229-236 Barriero P
et al. AIDS 2000 14 807-812. Negredo E et al.
CID 200234504-10
Becker et al. 8th CROI. 2000. K Katlama et al.
ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC.
Opravil M et al. J Infect Dis 20021851251-60. C
lumeck N et al. AIDS 2001 15
1517-1526. Katlama C et al. 8th CROI 2001
9
TRIZAL Study Design
15 Prior mono/dual NRTI
Plasma HIV-1 RNA lt 400 c/mL ? 6 months
Continued HAART (CH)
Randomised
Any HAART regimen
Duration 48 weeks
? 6 months on current 3-drug therapy
lt 50 HIV-1 RNA cp/mL at screening
Switch to Trizivir (TZV)
10
TRIZAL Proportion of subjects with plasma
HIV-1 RNAlt 50cp /ml at Week 48
75 ITT 69 ITT
11
CNA30017 Study Design
Continuation arm (2NRTI PI) N106
Plasma HIV-1 RNA BLQ since first initiation of
ART
2 NRTI PI
Randomise
Minimum of 6 months on current 2NRTI/PI lt50
HIV-1 RNA copies/ml at screening
Simplified arm (2NRTI ABC) N105
Clumeck N et al.AIDS 2001, 151517-1526
12
Etude CNA 30017

• Résultats à 48 sem
• Bras ABC Bras IP
• d échec thérapeutique 12 23 p0,003
• Causes d échec
• Effets secondaires
• 8 14
• CV gt 400 copies/ml
• 4 2
• Autres causes d arrêt 0 3

de patients à S48 lt 50 copies/ml
86
70
NS
Bras ABC
Bras IP
13
CNA30017 Time to treatment failure was
significantly longer in the ABC group compared
with the PI group (P0.03)
Clumeck N et al.AIDS 2001, 151517-1526
14
The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study
Prior mono or dual therapy NVP 50 EFV 58
ABC 46
12 month study
ABC 2 NRTIs (n149)

• PI 2NRTIs (n 460)
• Plasma HIV-1 RNA
• lt200 c/mL ? 6 months
• No prior treatment with NNRTIs or ABC

EFV 2 NRTIs (n156)
Randomise
NVP 2 NRTIs (n155)
Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm,
parallel, open-label study
Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr.
LB-17 Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
15
NEFA Study Results Proportion of non-failing
patients (intention-to-treat)
P Not Significant at Any Timepoint
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
16
NEFA Study Results Virological failure (VF) by
previous therapy (n)
14/16 (88) of those with virological failure on
2 NRTIs ABC had received prior sub-optimal NRTI
therapy
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
17
Swiss Simplified Maintenance Study Study Design
Initial mono/dual NRTI (46)
Continue
HIV-1 RNA undetectable ? 6 months induced
by PI-containing HAART
PI-containing HAART
Randomise

• At screening
• negative for 215 ZDVresistance mutation(PBMC
  DNA)
• lt50 HIV-1 RNA copies/ml

Switch to ABC COM (Trizivir gtMar 2000)
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
18
Swiss Simplified Maintenance Study

• à 84 sem

15
20
6
7
P 0,081 p 0,21
JID 2002
19
SMT Time to Treatment Failure
Proportion without treatment failure
Weeks
N (cont.) 79 74 69 67
60 39 32 22 19 9
3 N (simpl.) 84 76 71
70 68 51 37 22 16
8 3
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
20
Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual
therapy) predicts virologic failure

• Failure rate
• Continued Simplified
• Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5 )
  9/31(29.0)
• No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4) 4/53
  (7.5)

Exposure to ZDV without HAART as predictor of
failure
Simplified arm OR 5.01 (CI 1.21 - 24 P
0.013) Continuation arm OR 5.00 (CI 0.46 -
252 P 0.18) All patients OR 4.13 (CI
1.28 - 15.5 P 0.01)
Previous mono- or dual zidovudine therapy was a
predictor for virologic failure in the SMT group
9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use
(P0.013)
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
Fischer's exact test
21
Trizivir Maintenance TherapyThe Maggiolo Study
104 week study
Continuation of PI 2NRTIs (n 70)

• PI 2NRTIs (n209)
• Plasma HIV-1 RNA lt50 c/mL ?6 months

ABC 2 NRTIs n 69
Randomised
EFV 2NRTI n 70
NRTI backbone remains unchanged from previous
HAART regimen
Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003 37 41-49
22
d échecs viro et d échecs pour effets
secondaires

• Echecs viro Echecs AE
• bras ABC 10,10 17,40
• Bras EFV 2,90 21,40
• Bras IP 5,70 47,10

23
Switch Maintenance Therapy (Maggiolo)Virological
Failures over 104 Weeks
No significant differences across the 3 study
arms
Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003 37 41-49
24
En résumé

• Switcher une IP vers ABC ou Trizivir permet le
  maintien du succès immunovirologique pendant au
  moins deux ans chez les patients
• A condition que les patients naient pas eu de
  mono ou bithérapie d analogues nucléosidiques
  précédant la HAART

25
Simplifier mais dans des associations validées

26
Modifier une Thérapeutique Prudence..

• Mr P. HIV
• Traitement ARV depuis 1995
• Sous AZT3TC ? CBV/EFV ?mini-lipodystrophie,
  troubles sommeil? changement de traitement
  - AZT ? Ténofovir - EFV ? DDI
• Evolution de la charge virale
• - Depuis 5 ans lt 200 cp/ml- M1 lt 200
  cp/ml- M3 33 000 cp/ml ? Mutations K65R, 41,
  184, 215, 103, concentrations
  OK- M4 36 000 cp/ml

27
Toutes les trinukes ne sont pas efficaces
ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial

• Entry criteria
• ? 18 years old
• ART-naïve (?14 days ART)
• VL ? 5,000 copies/mL
• No CD4 restrictions

48 weeks
EFV 600mg QD ABC/3TC FDC QD n180 planned
Randomize
Screening
TDF 300mg QD ABC/3TC FDC QD n180 planned

• Primary endpoint
• Proportion with HIV-1 RNA lt50 c/mL at week 48

Randomization (11) stratified by HIV-1 RNA
lt100K or ?100K c/mL
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
28
ESS-30009 Proportion of subjects lt50 c/mL For
subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data
(observed analysis)
95
29
2
N EFV arm 92 87 89 91 62 20TDF arm 102
99 100 101 62 17
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
29
ESS30009 Week 12 NRTI Genotypic Mutations For
subjects with virologic failure to TDF ABC/3TC
NRTI resistance-associated mutations
Other treatment emergent NRTI mutations present
V118I (n3), Y115F (n3).
Genotype unavailable for 14 subjects (11 without
week 12 sample, 3 ?1000 c/mL)
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
30
Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ddI
3TC TDF QDSingle-site pilot study

• ARV-naïve, VL gt10K c/mL
• no K65R, M184V, L74V, or gt3 TAMs at entry
• Study terminated early due to poor outcome
• High rate of genotypic resistance
• 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4)
• 10/24 pts with K65R 7/10 with K65K/R mixture
  suggestive of evolving resistance

VL (log10 c/mL)
Week
0.75
4
12
0.61
0.49
24 or EOT
Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco,
February 2004, 51
31
Increased selection of K65R and M184V
M184V
M184V
K65R
Abacavir
ddI
Tenofovir
32
Simplifier la prise quotidienne du traitement
une fois par jour

• Demi vie longue des molécules nécessaire
• PK solide attention à ne pas prendre de
  risque si concentration à 24 H limite
• Si IP privilégier IP boostée
• Attention si souches mutées préexistantes(
  trinukes )
• Barrière elevée de sélection de résistance
• Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

33
MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en
succès immunovirologique)

• Objectifs
• Maintien de lefficacité immunovirologique
• Améliorer la tolérance
• Amélioration des paramètres lipidiques
• Amélioration de la qualité de vie et de
  l observance

34
RESULTATS A 48 SEMAINES (1)critère principal
échec thérapeutique
CNA30017

• ITT-exposé GROUPE ABC GROUPE IP
• (n 104) (n 103)

d échec thérapeutique 12 23 p0,003 à 48
semaines Causes d échec . Effets
secondaires 8 14 . CV gt 400 copies/ml 4 2 .
Autres causes d arrêt 0 3 du ttt (1 demande
du patient, 1 sim- plification, 1 violation du
protoc.) . Retrait de consentement 0 4 . Perdu
de vue 0 1
35
NEFA Study Results Treatment failureVirological
failure / other
P 0.019 P 0.056 P 0.006
TB, Histo. Accident, Lymphoma, Chronic
liver disease
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
36
SMT d arrêt de tt pour EI

37
Switch Maintenance Therapy (Maggiolo)
Tolerability failures 104 weeks
Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003 37 41-49
38
MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en
succès immunovirologique)

• Objectifs
• Maintien de lefficacité immunovirologique
• Améliorer la tolérance
• Amélioration des paramètres lipidiques
• Amélioration de la qualité de vie et de
  l observance

39
Comparative studies looking at switching from PIs
to efavirenzMetabolic profile
Statistically significant, otherwise trend only
indicated
Negredo E et al. Clinical Infectious Diseases
200234504-10 Martinez et al. 9th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections.
Seattle 2002. Oral presentation LB-17. Becker et
al. 8th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Chicago 2000. Oral
presentation Abstract 20 Katlama et al. Study
DMP 266-027, ECCMID, 2001
40
Switching from PIs to nevirapine Metabolic
profile
Statistically significant, otherwise trend only
indicated
Ruiz L et al. JAIDS 2001 27 229-236 Barriero P
et al. AIDS 2000 14 807-812. Negredo E et al.
Clinical Infectious Diseases 200234504-10 Martin
ez et al. 9th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Seattle 2002. Oral
presentation LB-17.
41
Comparative studies looking at switching from PIs
to triple nucleosideMetabolic profile
Statistically significant, otherwise trend only
indicated
Opravil M et al. Journal of Infectious Diseases
20021851251-60. Clumeck N et al. AIDS 2001
15 1517-1526. Katlama C et al. 8th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections.
Chicago, 2001. Poster 316. Martinez et al. 9th
Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. Seattle 2002. Oral presentation
LB-17.
42
TRIZAL Median Change in Cholesterol in fasted
subjects
Study Week
CH
-0.44 mmol/l
plt0.001
TZV
-0.80 mmol/l
43
Trizal Median Change in Triglycerides in
fasted subjects
CH 0.01mmol/l
(plt0.01)
TZV -0.17 mmol/l
44
NEV/EFA/ABA - NEFA Trial Median cholesterol
levels (mg/dL)
Plt0.003 at every timepoint after baseline
NEV n 155 145 125 112 109
75 67 EFA n 156 148 119
100 105 70 65 ABA n 149
134 123 105 101 82
69
Martinez14th IAC, 2002
45
NEV/EFA/ABA - NEFA Trial Median triglyceride
levels (mg/dL)
P ns at any timepoint
NEV n 155 142 122 110 108
73 68 EFA n 156 148 119
96 103 71 63 ABA n
149 134 122 105 100
81 67
Martinez14th IAC, 2002
46
NEFA Study Fasting triglyceride levels at W48

Plt0.042
47
Switch Maintenance Therapy (Maggiolo) Cholesterol
Variation
30
EFV
ABC
PI
20






10
Cholesterol
0
mg/dl
-10



-20



-30
0
4
8
12
16
20
24
months
P lt 0.05 P lt 0.01 P lt 0.005
Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003 37 41-49
48
Switch Maintenance Therapy (Maggiolo)
Triglyceride Variation
100
EFV
ABC
PI


80

60

40

Triglycerides

mg/dl
20
0
-20
-40
0
4
8
12
16
20
24
months
P lt 0.05 P lt 0.01 P lt 0.005
Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003 37 41-49
49
Median Change in Baseline Triglycerides
(non-fasted)
Evolution TG et CHol dans létude CNA30017
Median Change in Baseline Cholesterol
W 48 plt0.001
ITT exposed
Wk 48 plt0.04
ITT exposed
Clumeck N et al.AIDS 2001, 151517-1526
50
SMT Change in TotalCholesterol from BL et
Triglycérides
ABC simplification PI Continuation ---- Plt0.005
ABC simplification PI Continuation ----- Plt0.002
Weeks of therapy
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
51
ConclusionsModifier un traitement antirétroviral
maximalement efficace ?

• Avoir une excellente raison de le faire
• - toxicité réelle- prévention toxicité
  démontrée
• - simplification justifiée
• Ne pas céder aux modes
• Lefficacité de toute modification doit être
  vérifiée à
• 1 mois et à 3 mois

52
Conclusion

• Une trithérapie de Nuke telle que AZT3TCABC
  chez un patient en succes immunovirologique
  permet
• de maintenir l indétectabilité
• d améliorer la tolérance clinique
• daméliorer les paramètres lipidiques
  (Triglycérides et Cholestérol total)
• de simplifier le schéma posologique
• de renforcer l adhérence
• d améliorer la qualité de vie
• dépargner 2 classes thérapeutiques
• déviter des interactions médicamenteuses

53
En résumé

• Switcher une IP vers ABC ou TRIZIVIR ou NNRTI
  entraîne une amélioration des paramètres
  lipidiques

54
EVALUATION DE LA STRATEGIE

• Potency
• Tolerability
• Metabolic profile
• Adherence, patient acceptability and QOL

55
TRIZAL Self-Reported Adherence Subscale Score
at 48 weeks (ITT)
Trizivir
100
Continued HAART
P 0.001
80
87.9
81.3
60
Subscale
Score
40
20
0
PMAQ7 questionnaire provides qualitative
evaluation of the extent to which patient,
disease and treatment regimen characteristics
serve as barriers to, or motivators for, adherence
Katlama C et al. HIV Medicine 2003 4 79-86
56
CNA30017 Treatment Adherence

• At baseline a high proportion of subjects
  reported taking all doses of their study drugs or
  missing lt1 dose/week
• ABC 90/101 (89) PI 77/93 (83)
• By week 48, this proportion had increased in the
  ABC arm and decreased in the PI arm
• ABC 86/94 (91) PI 72/95 (76)

Clumeck N et al.AIDS 2001, 151517-1526
57
Etude CLOTET Evaluation de l adhérence, de la
qualité de vie et de la satisfaction générale de
patients sous TZV

• Patients en succès immunoviro, indétectables (lt
  400 cpm) switché pour TZV.
• 224 patients inclus. 39 exclus pour violation de
  protocole.
• 195 en ITT dont 36 IDU
• 49 arrêts 24 pour EI, 11 perdus de vue, 14
  demande patient

• Adhérence évaluée par autoquestionnaire et
  comptage des cp à 24 sem
• Satisfaction générale évaluée par 10 items
  questionnaire VAS à BL et S24
• Qualité de vie évaluée à S12 et S24 par le
  questionnaire MOS-HIV

58
Etude CLOTET Evaluation de l adhérence, de la
qualité de vie et de la satisfaction générale de
patients sous TZV
Adhérence gt 95
VAS (mm)
59
En résumé

• Switcher une IP ou NNRTI vers TRIZIVIR améliore
  l adhérence au traitement ainsi que la qualité
  de vie des patients

60
TRIZAL subanalysis of patients on NNRTI based
HAART Change in Total Cholesterol from
baseline fasted subjects
Week
Change in Total Cholesterol mmol/L
P 0.0008
61
TRIZAL subanalysis of patients on NNRTI based
HAART Changes in Triglycerides in fasted
subjects
Change in Triglycerides mmol/L
Week
P0.32
62
John Study Design48 Week Study
Continue current therapy (control, n15)
d4T PI or ZDV PI Plasma HIV RNA lt400 c/mL for
?8 weeks No prior treatment with ABC (n37)
Randomised
Switch to open-label Combivir abacavir (switch
arm, n22)
Patients taking d4T, 3TC, and PI at baseline
would switch both d4T (to ZDV) and PI (to ABC),
whereas those taking ZDV, 3TC, and PI would only
switch PI to ABC
John M et al. JAIDS 2003 33 (1) 29-33
63
John Average trend lines in change of
DEXA-measured leg fat mass from BL to W48
John M et al. JAIDS 2003 33 (1) 29-33
64
Motifs de non observance
Les motifs dune observance non complète ont été
donnés par les investigateurs (N56 patients)
Trio in press
65
TRIZAL Prior Antiretroviral Therapy
Katlama C et al. HIV Medicine 2003 4 79-86
66
NEFA Baseline Characteristics
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
67
COMPARAISON ENTRE LES DEUX GROUPES A LINCLUSION

• GROUPE ABC GROUPE IP
• (n 105) (n 106)

CNA30017

• 1er ttt avec IP 90 87
• 2 INTI en cours
• AZT 3TC 65 68
• d4T 3TC 28 27
• IP EN COURS
• IDV 69 52
• NFV 12 18
• RTV 9 9
• SQV 4 7
• RTV SQV 7 14

68
TRIZIVIR

• Zidovudine lamivudine abacavir
• ZDV -0,8 log à S2 en monothérapie
• 3TC - 1,2 log à S2 en monothérapie
• ABC -1, 55 log à S4 en monothérapie
• Interaction des molécules in vitro

Katlama C. al. Safety and efficacy of
lamivudine-zidovudine combination therapy in
antiretroviral naive patients. JAMA 1996 276
118-25 Eron JJ al. Treatment with
lamivudine, zidovudine or both in HIV positive
patients with 200 to 500 CD4 cells per cubic
millimeter. N Eng J Med 1995 333 (25) 1662
-79 Dossier d AMM Ziagen 1999
69
TRIZAL Time to treatment failure (ITT) all
subjects
100
Probability of Treatment success ()
78 Trizivir 78 Continued Haart
80
60
40
0
44
48
52
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
Time (weeks)
Katlama C et al. HIV Medicine 2003 4 79-86
70
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Gestion et prévention des principaux effets
  indésirables
• ? Il est recommandé de changer de traitement
  chaque fois que leffet indésirable est considéré
  comme sévère ou pouvant à terme entraîner une
  gêne significative pour le patient ou une
  mauvaise observance
• ? Mais certains effets indésirables ne
  nécessitent pas obligatoirement larrêt du
  produit présumé responsable
• ( on peut proposer par exemple une réduction de
  posologie, un traitement symptomatique ou une
  prise en charge spécifique devant une
  lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète,
  ou une dyslipidémie)

Rapport experts JFD 2004
71
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Simplification thérapeutique
• ? Cette simplification thérapeutique consiste à
  substituer tout ou partie du régime
  antirétroviral du patient. Plusieurs
  simplifications thérapeutiques ont été proposées
• Prise unique quotidienne
• Traitement compact associant 2 ou 3 molécules
  dans un seul comprimé
• Diminution du nombre total de comprimés
  quotidiens pour certains IP, lorsquils sont
  associés au ritonavir à faible dose
• ? les objectifs de cette simplification sont
  d améliorer la vie du patient au quotidien, de
  favoriser lobservance, d épargner la classe
  thérapeutique substituée, de maintenir une
  efficacité immunovirologique

Rapport experts JFD 2004
72
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Prévention des complications
• ? Un des autres objectifs de modifications de
  traitement est de réduire les complications à
  long terme, notamment cardiovasculaires, dont le
  risque est probablement en partie lié à la
  survenue d anomalies glucido-lipidiques
• Quand le traitement initial comprend 2 IN 1 IP
  ou 2 IN 1 INN, si celui-ci est bien toléré et
  virologiquement efficace, il doit être maintenu
  pendant au moins 1 an avant d envisager un
  changement. Il est alors possible de modifier le
  traitement dans une logique de simplification
  et/ou de limitation des effets secondaires à
  moyen terme

Mais il est tout d abord recommandé de ne pas
modifier le traitement antirétroviral des
patients en succès immunovirologique, sans raison
dûment validée et après avoir pris en compte tout
le passé thérapeutique du patient Rapport
experts JFD 2004