Etude%20de%20Fluoroaluminates%20par%20RMN%2019F%20et%2027Al

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Dynamique moléculaire ( Molecular dynamics MD )
2
Plan Dynamique Moléculaire

• Introduction
• Méthodes de Chimie Quantique
• Un peu de théorie
• Logiciels Ab initio
• Modélisation Mécanique
• Principes de calcul
• Logiciels
• Moyens de calculs
• Conclusions

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• I - Introduction

Techniques expérimentales - Diffractions,
RMN, - UV, IR, Raman, - Thermodynamique
Structure des molécules
4
Myoglobine
5

• Structures déterminées in vitro
• Quelle influence
• - du solvant (leau le plus souvent)
• - de la température
• Y a t-il interaction entre fonctions?
• Mécanisme de repliement des protéines?

6
Modèles théoriques - Mécanique moléculaire -
Chimie Quantique
Dynamique - Fonctionnalités
7

• Intérêts
• Visualiser les  vraies structures
• Prévoir par le calcul quelles fonctions/molécules
  vont agir sur quels sites
• Tester des hypothèses de mécanismes dinteraction

8

• Lien entre structures et propriétés
• Pas le même niveau dinformation que lors des
  expériences

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• Pour les petites molécules, les groupements
  fonctionnels
• Chimie Quantique (calculs Ab initio)
• Densité électronique, charges
  ponctuelles, déplacement chimique RMN

Pour les macromolécules, protéines, acides aminés
Mécanique moléculaire Visualisation 3D,
interactions avec les solvants, mécanismes de
repliement, dynamique
10

• II - La Chimie Quantique
• A Un peu de théorie
• En principe
• résolution de léquation de Schrödinger
• H Y E Y
• Problème
• impossible à résoudre pour les atomes ou
  molécules
• ayant trop délectrons

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• Méthode ab initio
• Limites de la méthode les temps et moyens de
  calcul

Pas de paramètres expérimentaux
Résolution basée sur les lois de la mécanique
quantique
Utilisation des constantes physiques comme la
vitesse de la lumière, la masse et la charge des
électrons, la constante de Planck, ..
12

• Principes de la méthode Ab initio
• 1- Approximation de Born-Oppenheimer
• 2- Deuxième approximation approximation des
  orbitales
• 3- Utilisation de fonctions dondes orbitales
  (OA)
• 4- Méthode Hartree-Fock (calculs)
• 5- Théorie de la Fonctionnelle de la densité
  (calculs)
• 6- Description des orbitales atomiques

13

• 1- Approximation de Born-Oppenheimer
• Hypothèse noyaux immobiles par rapport aux
  électrons.
• Les termes Hnuc et Vnuc-nuc deviennent nuls.
• LHamiltonien devient

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• Limites de cette Approximation
• - suppose que lon peut étudier les électrons
  dans un environnent de noyaux  gelés 
• - valable pour les états standards
• suppose que les mouvements des électrons et des
  noyaux sont indépendants
• - Pb pour les états excités
• interactions entre noyaux et électrons non
  prises en compte

15
a- Cas dune molécule diatomique -
Conduit à la courbe dénergie potentielle en
fonction de R (distance entre deux atomes)
- Un minimum pour R donné correspond
à une liaison
16

• b- Cas de molécules avec plusieurs atomes
• - Pb plus complexe plus de coordonnées (3N-6)
• - Surfaces dénergies potentielles (PES) au
  lieu de courbes
• - Augmentation du nombre de points à calculer
  de façon exponentielle
• avec le nombre datomes

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• 2- Deuxième approximation approximation des
  orbitales
• Vel-el impossible à déterminer
• Approximation sur les orbitales électroniques
• Particules indépendantes - pas de corrélation du
  mouvement
• dun électron par rapport aux autres
• Pb pas de répulsion entre les électrons

18

• 3- Utilisation de fonctions dondes orbitales
  (OA)
• Ces fonctions dondes doivent être
  antisymétriques pour permettre léchange de deux
  électrons Principe de Pauli
• Pour les couches délectrons de cœur (tous les
  électrons sont appariés), les fonctions donde
  peuvent être représentées par des déterminants de
  Slater
• Pour les atomes complexes, des combinaisons
  linéaires de déterminants de Slater peuvent être
  utilisées
• Optimisation des Orbitales minimisation de
  lénergie

19

• 4- Méthode Hartree-Fock (calculs)
• - Inclut les termes d'échange électronique
• - Optimisation des orbitales
• - Détermination des Énergies des orbitales
• - Suppose que la molécule peut être décrite par
  une simple structure de Levis
• Pour les couches électroniques complètes
  Hartree-Fock Restreint (RHF)
• Pour les couches électroniques incomplètes 2
  méthodes
• a- Restricted Open-Shell HF (ROHF) mêmes OA
  pour différents spins
• b- Unrestricted HF (UHR) calculs séparés des
  orbitales a et b

20

• 5- Méthode Density Functional Theory (DFT)
• - Inclut les termes de corrélation électronique
  en plus des termes déchange
• - Optimisation des orbitales
• - Détermination des Énergies des orbitales
• Résolution par itérations
• - Calculs des SCF  Self Consistent Fields 
• minimisation des énergies
• - Calcul de lOM
• détermination des paramètres  flottants  des
  OA

21

• 6- Description des orbitales atomiques
• - Par des fonctions de  base  (basis
  functions)
• a- de type Slater e-zr
• b- de type Gaussien
• - Construction de  jeux de bases  (basis sets)
• minimum 1 OA pour chaque orbitale occupée
• Combinaisons linéaires de fonctions pour chaque
  OA (LCAO)
• - Électrons de cœur
• possibilité de potentiels pour les représenter
  (Effective Core Potentiel)
• Permet de réduire le temps de calculs pour les
  gros atomes

22

• B - Exemples de Logiciels de Chimie Quantique
• Wien2k
• GAMESS
• GAUSSIAN

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• 1 - WIEN2k (Ab initio)
• P. Blaha, K. Schwarz, G. Madsen, D. Kvasnicka et
  J. Luitz
• Inst. f. Materials Chemistry, TU Vienna
• - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)
• - Méthode LAPW (linearized Augmented Plane
  Wave)
• Approximation de la densité locale de spins
  (LSDA)
• ou Approximation des gradients de champs (GGA)
• Appliqué principalement aux cristaux

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• Découpe le cristal en deux zones
• Zone I sphères atomiques
• Zone II régions interstitielles
• - jeux de bases pour décrire la Zone I
• (combinaisons linéaires de fonctions dondes)
• - ondes planes pour décrire des régions
  interstitielles

25

• Propriétés calculées
• - Densité électronique, facteurs de structure RX
• - Énergie totale Optimisation des structures -
  équilibres géométriques dynamiques moléculaire
• - Gradients de champ électrique, champs
  hyper-fins,
• - Polarisation des spins, propriétés magnétiques
  et électroniques
• - Spectres RX absorption et émission,
• - Propriétés optiques

26

• Structure magnétique
• de la Fayalite Fe2SiO4

27

• Méthode PAW (Projected Augmented Wave)
• Basée sur la fonctionnelle de densité locale
  (LDFT) incluant des corrections de gradients. Les
  électrons de cœurs sont considérés comme
   gelés .
• Très satisfaisantes pour les calculs de densités
  électroniques et de fonctions donde.

Interface dun dépôt de Sr sur Si (001)
28
Comprendre les mécanismes de catalyse
Méthanol en interaction avec un site acide (AlOH)
dans la cage dune sodalite riche en Si
(AlO2H)(SiO2)11 (Si bleu, O rouge, Al
jaune, C vert, H blanc). Les sphères
représentant lalcool et le site acide de la
zéolite sont grossies 2 fois. La molécule de
méthanol est entourée par une surface
disodensité délectrons.
29

• 2 - GAMESS (Ab initio)
• General Atomic and Molecular Electronic
  Structure System
• Mark Gordon's Quantum Theory Group
• Ames Laboratory/Iowa State University
• - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)
• - Méthode des perturbations au second ordre
  (amélioration de HF)
• Appliqué aux cristaux et molécules

30

• Propriétés calculées
• - Surfaces dénergies potentielles,
  polarisabilité, potentiel électrostatique, moment
  dipolaire, densité électronique, facteurs de
  structure RX
• - Énergie totale Optimisation des structures -
  équilibres géométriques - effets des solvants
• - Gradients de champ électrique, champs
  hyper-fins,
• - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman,
  UV
• - Minimum dénergie correspondant à des états de
  transition

31

• Limites
• - maximum 500 atomes
• - nb de couches électroniques lt 1000
• - maximum 5000 primitives gaussiennes
• - nb de bases lt 2048

32

• TiCl4 sur une surface MgCl2 surface.
• Les calculs ont montré la sélectivité
• de la catalyse pour la production de
• polypropylène.
• Configurations possibles du site
  actif de lendothiapepsine naturelle

33

• Nitroarènes (anticancéreux potentiel)
• étude du comportement redox - Lien entre
• cytotoxicité et potentiel de réduction.
• Structure dun intermédiaire
• manganèse-oxo-chloro-porphyrine
  (étude de catalyse pour lépoxydation
  de léthylène)

34

• 3 GAUSSIAN
• - Utilisation de fonctions gaussiennes pour
  représenter les OA
• - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT), HF,
  pour calculer les OM à partir des OA
• - inclut des calculs de mécanique moléculaire
  type AMBER
• - inclut la méthode ONIOM
• Appliqué principalement aux molécules

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• Propriétés calculées
• - Énergie et structures des molécules, énergie
  et structures des états de transition, énergies
  de liaisons ou de réactions, chemins de réaction,
  
• - Orbitales moléculaires, charges atomiques,
  moments dipolaires, affinités électroniques,
  potentiels dionisation, polarisabilité,
  Potentiels électrostatiques, densité électronique
• - Gradients de champ électrique, paramètres RMN,
  susceptibilité magnétique,
• - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman,
  UV
• - Propriétés thermochimiques, solvatation

36

• Méthode ONIOM
• pour les grosses molécules type protéines
• 2 à 3 niveaux différents dans la molécule
• différents types de calculs, plus ou moins
  poussés, suivant les niveaux
• Gain de temps résultats quasi-identiques

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• États excités de la bactériorhodopsine utilisant
  un modèle ONIOM (2 niveaux) Site actif chimie
  quantique et Autres mécanique moléculaire.

38

• Systèmes périodiques
• Polymères, cristaux
• Définition de conditions périodiques aux limites
• (Periodic Boundary Limits)
• Périodic boundary method
• Répète la maille initiale pour déterminer la
  structure
• et les propriétés du matériau
• Permet de calculer les géométries déquilibre,
  les structures de transition des polymères, la
  réactivité

39

• Acroléine orbitales p
• Complexe au Cobalt III
• Variation des densités électroniques
• Bleu origine des e-
• Violet arrivée des e-

40
Naphtalène Potentiel électrostatique représenté
par des surfaces disodensité 
41

• III - La Mécanique moléculaire
• A Principes de calculs
• résolution des équations de Physique Classique
• pour prédire la structure et les propriétés des
  molécules
• Beaucoup de méthodes différentes
• Chacune caractérisée par un champ de force

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• Un champ de force
• - pour paramétrer le comportement des atomes
• - décrit par trois éléments
• 1- un jeu déquations
• 2- une série de types atomiques
• 3- un ou plusieurs jeux de paramètres

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• 1- un jeu déquations
• définit la variation de lénergie potentielle
  de la molécule en fonction de la position de ses
  atomes.
• 2- une série de types atomiques
• définit les caractéristiques dun élément dans
  un contexte chimique spécifique comportement
  variable suivant lenvironnement.
• 3- un ou plusieurs jeux de paramètres qui
  corrèlent les équations et types atomiques aux
  résultats expérimentaux
• définit des constantes de forces qui seront
  ensuite utilisées dans les équations pour les
  simulations

44
Avantages - peu coûteux en temps et en moyen
de calculs, - accessible aux grosses
molécules Limites principales - les champs de
forces sont optimisés pour une famille de
molécules pas de champ de force généralisable à
toutes les molécules - néglige les électrons
non adapté aux problèmes chimiques dans lesquels
les effets électroniques sont prédominants
45

• 1- Énergie totale (énergie interne)
• E (t) K(t) V (t) avec E Cte
  conservation de lénergie
• - Énergie potentielle
• - Énergie cinétique
• - K(t) et V(t) varient, mais E(t) reste
  constante
• (point à vérifier quand on fait des calculs de
  MM)

46

• 2- Équations du mouvement
• Basée sur la seconde équation de Newton (équation
  du mouvement)
• F m.a
• Donc, pour une particule i Fi mi.ai
• On a également Fi
• On obtient
• Lien entre la dérivée de lénergie potentielle
  et les mouvements des atomes en fonction du temps

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• Hypothèse a Cte
• On peut en déduire vi (t) et xi (t) pour chaque
  particule
• vi(t) ai.t vi0 et xi (t) vi.t xi0
• Donc, il faut connaître les valeurs initiales
  pour xi0 et vi0
• - xi0 est donné par la position initiale des
  atomes,
• - vi0 est choisi arbitrairement suivant une
  distribution de Maxwell- Boltzmann ou Gaussienne,
  en respectant la température du système.
• ai est relié au gradient de lénergie
  potentielle par

48

• Calcul de lénergie potentielle V(t)
• V(t) est fonction des positions de tous les
  atomes (3N données)
• Résolution numérique pour ce calcul en utilisant
  des algorithmes
• Par exemple algorithme de Verlet
• algorithme Leap-Frog
• algorithme de vitesse Verlet
• algorithme de Beeman

49

• Recours aux algorithmes suppose que les
  positions, vitesses et accélérations peuvent être
  approximées par un développement limité de type
  Taylor
• Algorithme de Verlet
• - utilise les valeurs de x(t) et a(t) et x(t -
  dt) pour calculer x(t dt) pas de calcul de
  v(t)
• - avantages calcul direct, peu de volume de
  stockage des données
• - inconvénient précision moyenne

50

• algorithme Leap-Frog
• - Calcule v(t ½ dt)et en déduit x(t dt),
• - La vitesse est calculée explicitement
• - Les vitesses ne sont pas calculées aux mêmes
  moments que les positions
• algorithme de vitesse Verlet
• - Calcule x(t), v(t) et a(t)
• - pas de compromis sur la précision

51

• algorithme Beeman
• - algorithme voisin de celui de Verlet, mais
  plus complexe
• - Meilleure précision sur les calculs de v(t) et
  la conservation de lénergie
• - Calculs plus longs

52

• 3- Les Champs de Force
• Pour approcher les fonctions dénergie
  potentielle
• Compromis entre précision et temps de calculs
• Les plus courants CHARMM, AMBER,

53

• LÉnergie potentielle dans CHARMM
• - lÉnergie potentielle est fonction des
  positions r des atomes avec
• V(r) Eliés Enon-liés
• où Eliés regroupe les termes décrivant les
  liaisons, angles et rotations
• Eliés Eétirement Erotation Etorsion
• et Enon-liés les autres termes
• Enon-liés Evan der Waals Eélectrostatique

54

• 4- Cas des molécules dans des Solvants
• Influe sur la
• Structure
• Dynamique
• Thermodynamique
• des molécules biologiques

55

• Effet des Solvants
• Ecrantage des interactions électrostatiques
• En tenir compte dans les simulations de DM

Ajout de molécules deau
Ajout dune Constante décrantage au terme
Eelectrostatique En général eeff rij.e avec
e compris entre 4 et 20
Besoin de conditions aux limites
56

• Ajout de molécules deau conditions aux limites
• - pour éviter une diffusion des molécules deau
  loin de la molécule étudiée
• - pour permettre des simulations et calculs des
  propriétés macroscopiques en utilisant un nombre
  limité de molécules deau
• - trois méthodes possibles
• a- conditions périodiques aux limites
• b- enveloppe de solvant
• c- solvatation du site actif

57

• a- conditions périodiques aux limites (PBC)
• - reproduction par simple translation dune
  boite (un cube le plus souvent)
• - petit nombre de particules
• - une particule ne voit pas ses images
• - calculs effectués pour les particule de
• la boite centrale, en tenant compte des
• particules des autres boites

58

• b- enveloppe de solvant
• - Entoure la molécule étudiée (ou une partie)
  par une sphère deau
• - moins de molécules deau que dans
• PBC, et souvent suffisant
• - les propriétés structurales et
• thermodynamiques sont conservées

59

• c- solvatation du site actif
• - Souvent utilisé dans le cas des enzymes
  beaucoup datomes, mais un seul site actif
• - définition de deux zones
• zone active (atomes mobiles)
• zone réservoir (atomes figés ou
• quasi figés)
• - gain de temps

60

• 5- Simulation de Dynamique Moléculaire

61

• 1- Choix dune configuration initiale du système
• - Faire une minimisation de lénergie interne
• 2- Ajout du solvant
• - refaire une minimisation de lénergie interne
  
• 3- Chauffage du système
• - assignation des vitesses initiales à basse T
• - augmentation par étapes de la température
  jusquà la température désirée
• la vitesse est recalculée à chaque pas du
  calcul

62

• 4- Equilibre
• - simulation du système molécule-solvant
• - la simulation sarrête quand les paramètres
  Structure, Température,
• Energie interne, Pression, sont stables
  dans le temps.
• 5- Résultats
• - prépare la simulation (à lécran) suivant les
  caractéristiques demandées
• - possibilité de calculer les paramètres
  thermodynamiques pendant cette étape

63

• B - Exemples de Logiciels de Mécanique
  Moléculaire
• 1- CHARMM
• 2- AMBER
• 3- NAMD
• 4- GROMACS

64

• 1- CHARMM
• (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics )
• NIH/NHLBI/LBC
• Computational Biophysics Section
• Bernard R. Brooks, Ph.D., Chief

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• Inclut des codes de calculs de GAMESS
• minimisation de lénergie, optimisation des
  structures ou cristaux
• paramétré (champs de force) pour la simulation
  des protéines, acides nucléiques et lipides
• ajouts de contraintes et restrictions (atomes
  fixés, coordonnées internes, mouvements
  restreints de liaison )
• chemin dénergie minimal pour les changement
  détats optimisation des transitions, calculs
  des énergies libres pour les conformations des
  molécules

66

• Simulations de bicouches de lipides

67


Solvatation de molécule dans leau
(PBC) Cube polyèdre

68

• Calcul du pKa de la protéine

69

• Free energy perturbation methods mutation du
  résidu (Y33F)

70

• 2- AMBER
• (Assisted Model Building with Energy Refinement)
• - Un jeu de champs de force (utilisés également
  dans CHARMM et NAMD)
• spécifique aux bio-molécules
• - Un ensemble de programmes de simulation
  moléculaire
• (environ 60 programmes)

71

• AMBER
• - Structures avec contraintes RX, RMN,
• - Dynamique moléculaire, solvatation,
  perturbations
• - Minimisation de lénergie
• - Simulations dans le vide ou dans différents
  solvants

72

• Loop Dynamics of the HIV-1 Integrase Core Domain

73

• Détermination de lénergie libre pour passer de
  la Valine à lAlanine

74

• 3 - NAMD
• Theoretical and Computational
• Biophysics Group
• NIH Resource for Macromolecular
• Modeling and Bioinformatics
• Un programme de DM
• prévu pour les simulations
• de gros systèmes
• bio-moléculaires
• (300.000 atomes sur 1000 processeurs)

75

• - Construction des molécules à partir des
  fichiers X-PLOR, CHARMM, AMBER, et GROMACS
• - Equilibres thermiques, équilibres de pression
• - calculs dénergie libre
• - Interface visuelle avec VMD
• - Interactive Molecular Dynamics Simulation
• - Steered Molecular Dynamics Simulation

76

• Passage dune molécule de ribitol dans le canal
  dune aquaporine (E coli Glycerol Facilitateur)
• Ribitol
• GlpF

77

• Passage dun ion Na dans le canal de la
  gramacidine

78

• Simulations MD de la liaison protéine-ligand pour
  le complexe avidine-biotine

79

• Condition dextraction de rétinal (en violet) via
  les hélices E et F de la bactériorhodopsine (bR).
• groupement Lys216 (en bleu)

80
4 - GROMACS (GROningen MAchine for Chemical
Simulations)
105 à 107 atomes Résolution des équations de
Newton Molécules biochimiques, mais également
polymères Prise en compte des interactions entre
groupements fonctionnels
81

• Principaux calculs
• - Minimisation de lÉnergie
• - Affinement des paramètres RMN
• - Dynamique moléculaire
• - Dynamique moléculaire des états hors
  équilibre
• - Visualisation des trajectoires

82
- Fs peptide hélice type poly-alanine avec
trois structures argénine insérées
83
La leucine est composée de 2 hélices parallèles
partageant des régions dinteractions. Elucider
le mécanisme de fermeture et déterminer les
forces prédominantes dans les associations et la
formation des hélices.
84

• IV - Moyens de calculs
• HP 735 Cluster SGI Origin 2000
• 12 processeurs (1993) 128 processeurs
  (1997)

85

• Utilisé pour les simulations avec NAMD

PSC LeMieux Alpha server SC 3000 processeurs
(2002)
86

• Projet  Blue Gene 
• 1 million de processeurs (IBM)

87

• Au LPEC 80 processeurs en parallèle

88

• V - Conclusions
• - Visualisation de la dynamique
• - Compréhension de leffet de la température
• - Effet de leau
• - Mécanismes clef-serrure