Prsentation PowerPoint

1
Nouveautés thérapeutiques dans les maladies
inflammatoires chroniques de lintestin (MICI)
Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD
(Nancy) Congrès National de la SNFMI 16 juin 2006
2
53ème
Congrès National de la Société Nationale
Française de la Médecine Interne
Nancy, 14 - 17 juin 2006

• Nouveautés thérapeutiques des MICI
• Dr L. Peyrin-Biroulet, M.A. Bigard (Nancy)
• OBJECTIFS PEDAGOGIQUES
• Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?
• Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de
  Crohn
• Quel est le rapport bénéfice/risques pour les
  anti-TNF dans les MICI ?

3

• Nouveautés thérapeutiques des MICI
• OBJECTIFS PEDAGOGIQUES
• Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?
• Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de
  Crohn
• Quel est le rapport bénéfice/risques pour les
  anti-TNF dans les MICI ?

4
Linfliximab (Rémicade) et la révolution des
biothérapies
lt 1999
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate
5
Linfliximab (Rémicade) et la révolution des
biothérapies
lt 1999
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et
fistulisée réfractaire traitement dinduction
(S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande
1999
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et
fistulisée réfractaire traitement dinduction
(S0, 2 et 6) puis traitement dentretien
(perfusions toutes les 8 semaines)
2003
2006
Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à
sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février
2006)
6
Linfliximab (Rémicade) et la révolution des
biothérapies
lt 1999
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et
fistulisée réfractaire traitement dinduction
(S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande
1999
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et
fistulisée réfractaire traitement dinduction
(S0, 2 et 6) puis traitement dentretien
(perfusions toutes les 8 semaines)
2003
2006
Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à
sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février
2006)
Autres anti-TNF adalimumab, certolizumab (Natali
zumab, visilizumab)
?
7

• Anti-TNF
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
• Autres biothérapies
• Natalizumab
• Visilizumab

RCH
Crohn
8

• Anti-TNF
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab

RCH
Crohn
9
3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn
VL
VH
PEG
CH1
Ck
PEG
Fc IgG1
Certolizumab (CDP870) Fab
Rémicade Isotype IgG1 75 humain
Humira Isotype IgG1 100 humain
Cimzia Isotype IgG4 95 humain
10
Caractéristiques des anti-TNF
Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans
linflammation et limmunité innée Antibody
dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and
complement dependent cytotoxicity (CDC)
11
Anti-TNF et maladie de Crohn11 larges essais
randomisés contrôlés !
12
Nouveautés dans la maladie de CrohnAdalimumab
et certolizumab
13
Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ?

• Mise en rémission de la maladie (induction)
• Maintien de la rémission
• Sevrage en corticoïdes
• Cicatrisation muqueuse endoscopique
• Amélioration de la qualité de vie
• Réduction du recours à la chirurgie et du taux
  dhospitalisations
• Rapport bénéfices gt risques

14
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie
de Crohn ?

• Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif 4 ou 12 semaines
• Randomisation 1111 (3 doses pour lanti-TNF)
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

• Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs
  contre placebo
• Objectif6 ou 12 mois
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
Targan, CLASSIC I, Schreiber
15
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie
de Crohn ?

• Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs
  contre placebo
• Objectif6 ou 12 mois
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

• Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif 4 ou 12 semaines
• Randomisation 1111 (3 doses pour lanti-TNF)
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
Targan, CLASSIC I, Schreiber
16
Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF
Placebo
100
90
80
70
60
48
Patients en Rémission ()
50
36
40
25
25
30
24
23
22
21
18
20
12
10 mg/ kg
5 mg/ kg
20 mg/ kg
80/ 40 mg
160/ 80 mg
40/ 20 mg
100 mg
200 mg
400 mg
8
4
10
0
N25
N73
N27
N74
N28
N74
N72
N70
N28
N72
N72
N74
Infliximab
Certolizumab
Adalimumab
Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I)
Targan et al. N Engl J Med 1997
Schreiber et al. Gastroenterology 2005
17
Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF
Placebo
100
90
80
70
60
48
Patients en Rémission ()
50
18-35
36
40
25
25
30
24
23
22
21
18
20
12
10 mg/ kg
5 mg/ kg
20 mg/ kg
80/ 40 mg
160/ 80 mg
40/ 20 mg
100 mg
200 mg
400 mg
8
4
10
0
N25
N73
N27
N74
N28
N74
N72
N70
N28
N72
N72
N74
Infliximab
Certolizumab
Adalimumab
Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I)
Targan et al. N Engl J Med 1997
Schreiber et al. Gastroenterology 2005
18
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie
de Crohn ?

• Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif 4 ou 12 semaines
• Randomisation 1111 (3 doses pour lanti-TNF)
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

• Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs
  contre placebo
• Objectif6 ou 12 mois
• Réponse (? 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI lt 150)

Targan, CLASSIC I, Schreiber
ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
19
Maintien de la rémission à 1 mois avec les
anti-TNF
Precise 2 (certolizumab)
ACCENT I (infliximab)
64,1
80
80
58,5
47,9
60
60
39,0
30,7
22,8
40
40
20
20
0
0
Rémission à S30
Tx rémission global à S30
Réponse à S2
Réponse à S6
Rémission à S26
Tx rémission global à S26
CHARM (adalimumab)
Tx rémission global Tx rémission chez les
répondeurs x Tx réponse initial
Résultats pour 40 mg tous les 15 j
80
58,0
60
40,0
40
23,2
20
0
Rémission à S26
Réponse à S4
Tx rémission global à S26
Anti-TNF
Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ, Colombel JF. UEGW
2006 (soumis)
20

• Anti-TNF
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab

RCH
Crohn
21
Infliximab et RCH ACT 1 / ACT2
22
Malades inclus dans les essais ACT 1 et 2

• 364 malades dans chaque étude (ACT1 et ACT2)
• Malades avec RCH active
• Mayo score de 6 à 12 points
• Sous-score endoscopique 2
• Malgré un traitement par, ou un échec à, ou une
  intolérance à
• ACT1 Corticoïdes ou azathioprine/6-MP
• ACT2 Corticoïdes ou azathioprine/6-MP, ou
  aminosalicylés

Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005
23
Essai ACT 1 Schéma de lessai
Randomisation des malades (n364) (RCH modérée à
sévère)
Placebo (n121)
10 mg/kg Infliximab (n122)
5 mg/kg Infliximab (n121)
Visites



Sem. 0
Sem. 2
Sem. 6
Critère principal (Réponse clinique à S8)
Sem. 8



Sem. 14
Sem. 22



Critères secondaires majeurs
Sem. 30
Sem. 38



Sem. 46
Evaluation finale
Perfusions
Sem. 54
24
Rémission Clinique à S8, S30 et S54
ACT 1
100
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n121)
80
Infliximab 10 mg/kg (n122)
60
39
Patients en rémission
32
35
34
clinique
40
20
0
Week 8
Week 30
Week 54
Rémission Clinique
P lt 0.001 P 0.002 P lt 0.001 vs placebo
25
Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54
ACT 1
50
Placebo
45
Infliximab
40
P 0.022
35
30
21
25
Patients
20
15
8,9
10
5
0
Semaine 54
(Sujets sous corticoïdes à lentrée dans létude,
n222)
26
Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S54
ACT 1
100
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n121)
80
Infliximab 10 mg/kg (n122)
62
59
60
50
49
47
Patients
46
40
20
0
S 8
S 30
S 54
P lt 0.001 vs placebo
27
Amélioration de la qualité de vie
ACT 1
Evolution du score IBDQ jusquà la semaine 54
P lt 0.001
50
45
Placebo
40
36
Combined Infliximab
35
27
30
Modification médiane vs valeur à linclusion
23
25
20
16
15
10
5
0
0
0
S 8
S 30
S 54
28
Réduction du nombre dhospitalisations
ACT 1 2
29
Rapport bénéfices/risques des anti-TNF dans les
MICI
En dehors du risque infectieux (3-4
dinfections sévères) et du risque de tuberculose
qui est à présent bien  maîtrisé , le risque de
lymphomes doit faire lobjet dune attention
particulière
6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des
jeunes patients avec une maladie de Crohn
(âge12-31 ans) tous recevaient également un
traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine
Pronostic effroyable 5/6 décès 120 cas reportés
dans la littérature mais aucun cas chez les
sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH
Centocor on file.
30
Autres biothérapies Natalizumab Visilizumab
31
Natalizumab (TysabriTM) anticorps monoclonal
humanisé dirigé contre les intégrines ?4
(molécule dadhésion)
32
ENACT-1 et -2 Schémas des essais
MC en poussée (CDAI 220, 450)
41 Natalizumab 300 mg Placebo
Répondeurs avec MC modérément active (70 pt ?
CDAI lt220, 150) Ou en rémission (lt150)
Semaine
0R
4
8
2
6
10
-1
11 Natalizumab 300 mg Placebo
ENACT-1
Phase de traitement (3 mois)
W10
Mois
ENACT-2
Phase de traitement (12 mois)
Sandborn WJ et al. NEJM 2005
33
ENACT-2 Maintien de la rémission clinique
100
p0.217
plt0.05
plt0.001
80
60
44
Malades avec maintien de la rémission ()
39
40
26
15
20
Natalizumab 300mg (n130)
Critère secondaire
Placebo (n120)
0
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
? Début ENACT-2
Temps (mois)
Sandborn WJ et al. NEJM 2005
34
Le natalizumab en traitement dattaque de la
maladie de Crohn en cas de PCR élevée essai
ENCORE

• 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI 220 -
  450) avec PCR gt 2,87 mg/l
• Randomisation natalizumab 300 mg à S0, S4, S8
  versus placebo

• Efficacité Taux de réponse (baisse du CDAI dau
  moins 70 points)

80


60

56

60
51
48
44
40
37
33
40
Natalizumab
Placebo
20
0
S4
S8
S12
S8 et S12
p lt 0,001
Targan SR et al. DDW 2006
35
Réévaluation du risque de LEMP induit par le
natalizumab

• Natalizumab (Nat) 3 cas sur 3 523 cas de
  leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP),
  dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont
  conduit à larrêt du développement de la
  molécule
• But
• recherche systématique de nouveaux cas de LEMP
  chez tous les patients traités à ce jour ( de 7
  000)
• examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus
  JC
• validation par un comité dexperts
• 3 826 patients examinés, 396 PL
• Aucun nouveau cas identifié
• ? Conclusion En labsence de nouveau cas
  identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1
  000 (1/1 000 000 dans la population générale)

Sandborn W J. DDW 2006
36
Le visilizumab en traitement dattaque de la
maladie de Crohn essai de phase 1

• Le visilizumab (Vis) Ac anti-CD3 a démontré une
  efficacité et une tolérance acceptables dans la
  poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2)
• But
• tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et
  J2) dans la maladie de Crohn (MC)
• 14 MC luminales sévères (médiane CDAI 400),
  dont 13 avaient déjà reçu de linfliximab
• avec PCR élevée et signes dactivité endoscopique

• Efficacité

• Tolérance acceptable
• Syndrome de relargage cytokinique  cytokine
  releasing syndrome  de J1 à J3
• pas dinfection sévère

jours
Hommes D et al. DDW 2006
37
CONCLUSION anti-TNF et MICI
Linfliximab (Rémicade) est efficace pour la
mise et le maintien en rémission des formes
modérées à sévères réfractaires et/ou
corticodépendantes de maladie de Crohn et de RCH
(Cf AMM)
38
Quel est le meilleur anti-TNF dans la maladie
de Crohn ?
Efficacité proche pour la mise en rémission et
son maintien Mode dadministration (i.v. versus
ss-cut.), immunogénicité, coût, tolérance à
prendre en compte Seul linfliximab (Rémicade)
a une AMM dans les MICI
Infliximab (Rémicade)
Adalimumab (Humira)
Certolizumab (Cimzia)
39
CONCLUSION pistes thérapeutiques dans les MICI

• Natalizumab efficacité prouvée, innocuité à
  démontrer
• Visilizumab tolérance à long terme (lymphomes à
  EBV ?) et efficacité à confirmer dans des essais
  de phase III
• Probiotiques utiles dans la  pochite 
  réfractaire (et dans la récidive post-opératoire
  ?)
• Charbon adsorbant sphérique par voie orale et
  maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante
  essai contrôlé randomisé prometteur
• Le curcuma pourrait être une solution davenir
  dans le traitement dentretien de la RCH