Prsentation PowerPoint

1
Vendredi le 18 avril 2008
PAUVRES NEURONES!!!
Toxicomanie/Santé mentale Aspect biologique
Par Jean-Marc Pépin, md
2
- Neurophysiologie de la dépendance
- Mécanismes cérébraux des troubles de

• Lanxiété
• Lhumeur
• La psychose

- Action et indication des différentes classes de
médicaments en santé mental et dépendance

• Benzodiazépines
• Antidépresseurs
• Stablilisateurs de lhumeur
• Stimulants du SNC

• Antipsychotiques
• Traitement de lalcoolisme
• Traitement du sevrage/anxiété Clonidine/B-Bloquant

- Notion de pharmacocynétique

• Comprendre le cheminement dune substance ds
  lorganisme
• Comprendre les intéraction médicamenteuses

3
PAUVRES NEURONES!

• Neurophysiologie du cerveau dépendant
• Aspects neurobiologiques des pathologies mentales
• Troubles de lanxiété
• Troubles de lhumeur
• Troubles psychotiques
• Interactions toxicomanie/santé mentale
• Pharmacothérapie de la toxicomanie
• Actuelle
• À venir

4
(No Transcript)
5
HUMAIN
DROGUES
JOUEUR PATHOLOGIQUE
Cocaïnomane Injection aux 30 min. 3 à 5
jours Sans s'alimenter Hallucinations Épuisement
Parier sans interruption X hres Irrationnelle Pert
e Faillite Déchéance sociale
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
28
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
Voie mésolimbique
OUI
OUI
La voie dopaminergique mésolimbique est impliquée
dans la psychopharmacologie de la récompense, que
ce soit pour des "sommets" naturels ou les
"voyages" induits par les drogues.
13
SYSTÈME LIMBIQUE
OPÉRATIONS VÉGÉTATIVES
RÉACTIONS COMPORTEMENTS
Régulation hydrique - soif Faim
satiété Température Frissons T.A. réaction
cardiaque Respiration Fonctions intestinales Reins
Colère - rage Peur - angoisse Plaisir
douleur Sexualité Orgasme
dépolarisation corticale
RÔLE DANS TOUTE PERTURBATION PHYSIQUE OU MENTALE
14
Médecine et addictions. Peut-on intervenir de
façon précoce et efficace? Michel Reynaud, Daniel
Bailly, Jean-Luc Venisse, Ed. Masson, 2005, p. 95
15
Tiré de Science Vie, no 217, décembre 2001
16
Anatomie du système limbique
Circuit de la récompense MESO LIMBIQUE
Structure syst. limbique -Noyau
Accumbens -Amygdale - Hippocampe
DA
ATV Aire tegmentaire ventrale
Réflexes conditionnés Renforcement
Mémoire Apprentissage
émotions
Manque/besoin
Affection/relation
17
Anatomie du système limbique
Circuit de la récompense MESO CORTICALE
DA
ATV
Cortex pré frontal
Conséquences cognitives de lémotion
Comportement adaptation
Recherche compulsive
18
Interactions des circuits meso cortical et meso
limbiques
Cortex pré frontal Valeur de la perception des
émotions/récompense Réponse comportementale ?
compulsion
Thalamus Analyse perceptions Axe stress
GLU
DA
DA
GLU
Amydale Analyse émotion Reproduire/Éviter
N. Acc. Plaisir/sensation Réflexe
DA
GLU
ATV
GABA
Hippocampe Mémoire émotion Souvenir expérience
GLU Glutamate GABA Gamma amino butyrique
acide DA Dopamine
18
Adapté de Médecine addictions, Masson, 2005
19
Circuit de la récompense - Fonctions
Syst. Meso Cortico Limbique ? Survie de lespèce

• Récompense
• Plaisir
• Approche

• Punition
• Douleur
• Évitement

Adapté de traite daddictologie, Raynaud, M.
Flammarion, Médecine-Science, 2006
20
Circuit de la récompense - Fonctions
ENFANCE
expériences précoces plaisir/douleur corporelle/ém
otionelle
QUALITÉ MATERNAGE LIEN ATTACHEMENT
VS

• BON
• Approche

• MAUVAIS
• Évitement

Adapté de traite daddictologie, Raynaud, M.
Flammarion, Médecine-Science, 2006
21
Circuit de la récompense - Fonctions
ADULTE
stress événements émotions
système limbique
sensibilité comportementale individualisée
22
Circuit de la récompense - Dynamique
EUPHORIE SÉDATION
PLAISIR ?DOULEUR
AGITATION ANXIÉTÉ
VIGILANCE
DA
CHOLECYSTOKININE DYNORPHINE
ENKEPHALINES
-

EFFETS ANTIDEPRESSEURS
Déséquilibre du système Renforcement
INDUIT
INNÉ
23
Circuit de la récompense - Dynamique

• KO gène enképhaline

• ? sensibilité à la douleur
• Anxiété
• Irritabilité
• Dépression

24
?

• DROGUES

• HABITUDES

Médecine et addictions, M. Raynaud, D. Bailly,
J-L Venisse, p. 99
25
Circuit de la récompense
Prise chronique psychotopes
Activation forcée, répétée du système DA
Activation système de compensation
Adaptation morphologique et moléculaire des
neurones du circuit de la récompense (plasticité
neuronale)
Modification récepteurs (nbre/fonction)
Adaptation synaptique de la récompense
(vulnérabilité génétique)
Adapté de Médecine et Addictions, 2005
26
Plasticité neuronale

• Variation seuil DA
• ? DA
• ? ? DA
• Retour niveau base
• ? DA
• Activité DA

• Niveau récompense
• Anticipation - Attente plaisir
• Lors de la récompense
• Après récompense
• Si absence récompense, sous seuil
  habituel Mal-être/anxiété/irritable
• Millisecondes
• X minutes

VS
récompenses naturelles Drogues
Adapté de Médecine et Addiction, 2005
27
Adaptation neuronale Les coupables

• Adaptation neuronale progressive

• Consommation répétée

Tolérance (accoutumance) ?? plaisir
Escalade de consommation
Dépendance ? sevrage ? Désir ? et souffrance
Calmer par prise drogue
28
Adaptation neuronale Les coupables
CREB, la voie de laccoutumance
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
29
Adaptation neuronale Les coupables
CREB, la voie de laccoutumance
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
30
Adaptation neuronale Les coupables
CREB, la voie de laccoutumance
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
31
Adaptation neuronale Les coupables
CREB, la voie de laccoutumance
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
Dynorphine ? dirigé ATV ? ? DA
31
32
CREB, la voie de laccoutumance
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
Dynorphine ? dirigé ATV ? ? DA
Désactivation circuit récompense
32
33
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
Dynorphine ? dirigé ATV ? ? DA
Désactivation circuit récompense
? récompense
34
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
Dynorphine ? dirigé ATV ? ? DA
Désactivation circuit récompense
? récompense
tolérance
35
N. Acc ? DA ? Protéine CREB
CREB ADN du noyau cellulaire du neurone au N.
acc.
Activation gènes spécifiques ? Fabrique dynorphine
Dynorphine ? dirigé ATV ? ? DA
Désactivation circuit récompense
? récompense
tolérance
détresse
35
36
Désactivation circuit récompense
? récompense
tolérance
détresse
répétition (rechute)
Adapté de La Science, no 318, avril 2004 Les
drogues et le cerveau, NESTLER, E., MALENKA, R.
37
Tiré de Pour la science, Édition française de
Scientific American, avril 2004, p. 45.
38
Adaptation neuronale
Prise de drogues
Active CREB ? accoutumance
Si abstinence
? CREB en quelques jours
38
39
Adaptation neuronale
Prise de drogues
Active CREB ? accoutumance
ALORS POURQUOI LA RECHUTE?
Si abstinence
? CREB en quelques jours
39
40
Adaptation neuronale Les coupables
Delta Fos-B voie de la sensibilisation

• Protéine stable, longue durée
• Mécanisme contraire au CREB

Delta Fos-B ADN Noyau cellulaire
Inhibe système Dynorphine
Fabrique protéine (CDK5)
DOUBLE ACTION

• ? Sensibilisation circuit récompense
• ? Sensibilisation neurones N. Acc
• ? Sensibilisation aux objets/lieux

41
Tiré de Pour la science, Édition française de
Scientific American, avril 2004, p. 45.
42
Tiré de Science Vie, no 217, décembre 2001
43
Tiré de Pour la science, Édition française de
Scientific American, avril 2004, p. 45.
44
Delta Fos-B Voie de la sensibilisation

• Protéine stable retrouvé X mois après arrêt
  drogues
• Souris toxico ? Delta Fos-B du N. Acc. et cortex
• Souris mutantes ? ? D.Fos-B ? ? ? sensibilité
  drogues
• Souris mutantes abstinence ? ? ? vulnérabilité
  forcée rechute

45
Delta Fos-B

• ? sensibilité long terme du circuit de la
  récompense
• ? sensibilité a des récompenses répétées autre
  que des drogues
• Rôle dans le développement ? compulsion à divers
  stimulus de la récompense

46
Delta Fos-B
Modifications morphologiques des neurones

• ? formation nouveaux bourgeons dendritiques
• ? connexions inter neuronale
• Si abstinence ?? Delta Fos-B
• Amplification de la signalisation neuronale
  persiste cependant x mois/année
• Entretien de la sensibilisation comportementale
  aux drogues ou comportements récompense

47
Tiré de Science Vie, no 217, décembre 2001
48
Adaptation neuronale Les coupables
GLUTAMATES
Neuro médiateur principal
Zone récompense ATV, N. Acc
Cortex pré-frontal Hippocampe Amygdale
GLU
DA
49
GLUTAMATES

• Neurotransmetteur excitateur principal
• ? DA ? ? récompense ? ? GLU ? ? Désir
• Impliqué dans la sensibilisation long terme
• Excitotoxicité ? Hippocampe
• Cortex cérébral

50
Tiré de Pour la science, Édition française de
Scientific American, avril 2004, p. 46.
51
Circuit cérébral normal
Situation Besoin/émotion
Contrôle cortical ? Résolution du conflit
Jugement
Récompense ? Valeur du besoin (saillance)
Motivation ? Réponse au besoin
Émotion
Mémoire ? Analyse les associations apprises
Mémoire
Comportement adapté
Tiré de Médecine et Addictions, 2005
52
Circuit cérébral ADDICTE

• Cortex
• ? jugement
• résolution
• contrôle

Addiction
Récompense ? Survalorisation du besoin
Motivation ? Réponse au besoin amplifié
Renforcement Valeur produit/comportement
Sensibilisation Obsession
Mémoire ? Envahissement
Tiré de Médecine et Addictions, 2005
53
CORTEX FRONTAL
HYPO FRONTALITÉ

• Déficits attentionnels
• Dysfonctions exécutives de la réponse
• Conduites impulsives
• Décisions pratiques irrationnelles
• ?
• ? adaptation sociale

• Prise en compte des conséquences de laction
• Inhibition des comportements inadaptés
• Élaboration de nouveaux comportements avec
  lenvironnement interne et externe
• Contrôle de la réponse

54
stress et addiction
55
STRESS VS ADDICTIONS
Phase alerte
STRESS
S.N. AUTONOME
NORADRÉNALINE
ADRÉNALINE
CASCADE NEURO-HORMONALES
56
STRESS VS ADDICTIONS
STRESS
Phase résistance
-
HYPOTHALAMUS
AMYDALE HYPPOCAMPE
-
(corticotrophine releasing factor) CRF
-
Hypophyse ACTH (Adreno corticotropine hormone)
-
SURRÉNALES CORTISOL
57
Résistance adaptation adéquate au stress

• Maîtrise de la situation stressante
• Nouvel équilibre

58
STRESS VS ADDICTIONS

• Ressources adaptation du sujet
• diminution attention
• diminution vigilance
• diminution intégrer stimuli
• désorientation
• hébétude
• Anxiété majeure
• Agitation
• Hyperactivité improductive

• Réaction au stress
• Réactions émotionnelles immédiates
• Réactions au stress aigües

59
STRESS VS ADDICTIONS

• Troubles anxiophobiques
• Humeur dépressive
• Reviviscence événement
• Rêves/cauchemars

ÉPUISEMENT

• Réactions au stress subaigües

60
STRESS VS ADDICTIONS
Addiction forme dadaptation au stress

• Auto-contrôle de lagressivité
• Réduction des états de tension
• Contrôle des états de stress
• ?
• Moindre mal
• diminution risques de passage à lacte

• Fonctions bénéfiques

Médecine et addictions, M. Reynaud, D. Bailly,
J.L. Venisse p. 75, 2005
61
STRESS VS ADDICTIONS
Réaction Adaptation
Résistance
Autoplastique ? Émotions/Cognitions
Alloplastique ? Facteurs externes ? Psychotropes C
omportements addictifs
62
62
ADDICTION
Facteur vulnérabilisant au stress
63
Mécanismes dépendance
USAGE CHRONIQUE
USAGE AIGÜ
Jours ? années
Minutes ? heures
ABSTINENCE LONG TERME
ABSTINENCE COURT TERME
Heures ? jours
Jours ? années
64
64
Anxiété Mécanisme Stress et Cortisol
STRESS
Sécrétion Cortisol
Hyper cortisolémie
Catabolisme N.T. (DA, NE, 5HT)
Catabolisme gt synthèse déficit quantitatif
Développement et/ou exacerbation de symptômes
Anisman Zacharcho, 1992.
65
66
66
67
67
MODIFICATIONS BIOLOGIQUES

• ? activation des amygdales limbiques (associée
  à l'intrusion et aux cauchemars)
• ? volume des hyppocampes (cognitions) (mémoire
  implicite, activée encodage est influencé par
  les cathécolamines)
• ? discrimination des stimulis

68
SYNDROMES DE DÉFICIT EN NORADRÉNALINE

• Déficit d'attention
• Problème de concentration
• Déficience de la mémoire immédiate (working
  memory)
• Processing lent de l'information
• Dépression
• Retard psychomoteur
• Fatigue

69
SYNDROMES DE DÉFICIT EN SÉROTONINE

• Affect dépressif
• Anxiété
• Panique
• Phobie
• Obsessions et compulsions
• Food craving, boulimie

70
70
dépression et addiction
71
SYMPTÔMES NEUROTRANSMETTEURS
SÉROTONINE
NORÉPINÉPHRINE
TensionIrritabilité
Anxiété
ApathieBaisse d'intérêt
Humeurcognition
AppétitSexe
Baissed'énergie
Diminution du plaisir
DOPAMINE
72
BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)

• Stimule neurogénèse
• Active la croissance des neurones DA et 5HT
• Facteur de protection neuronale

73
73
Tiré de Science Vie, no 217, décembre 2001
74
Psychopharmacologie essentielle, STHAL, S.
2000, P. 189.
75
BDNF

• Stress ? ESPT
• BZD
• Ecstasy ? diminue neurone 5HT

76
76
BDNF

• Exercices physiques
• Activités intellectuelles
• Interaction sociale
• Antidépresseur
• Acide caféique
• Stimuler récepteur opioïde
• Électrochocs

77
77
(No Transcript)
78
DÉPRESSIFS Vulnérables sur 2 fronts

• Stressés
• Abus substances (parfois) pour améliorer humeur

• Sédentaires
• Isolés socialement

? Neurogénèse
79
psychoses et addiction
80
Psychose Causes

• Hétérogène
• Modification fonctionnement cérébral
• Anomalie du développement neurologique

81
Psychose facteurs de risques
Génétique

• Antécédents familiaux de maladie mentale
• Jumeau monozygote risque gt 50 chez lautre
  jumeau

Mais  psychose sans histoires familiale 
82
Psychose facteurs de risques
Trauma

• Lors de la grossesse ou de laccouchement
• Infection
• malnutrition

83
Psychose facteurs de risques
Sexe

• ? strogène ? psychose
• Postpartum
• Périménopause
• SPM

84
Psychose facteurs de risques
Milieu

• Environnement
• stressant
• ?
• Psychose

85
Psychose stress - vulnérabilité
Stress psychosociaux
Facteurs de risque
Vulnérabilité
Psychose
Stress
Neuroleptique
Drogues illicites
Kopala, L., Whitehom, D. Md Actualité médicale,
10 juin 1998
86
Psychopharmacologie essentielle., Stephen M.
Stahl, Ed. Médecine-Science Flammarion., 2002, p.
124.
87
Psychopharmacologie essentielle., Stephen M.
Stahl, Ed. Médecine-Science Flammarion., 2002, p.
125.
88
Psychopharmacologie essentielle., Stephen M.
Stahl, Ed. Médecine-Science Flammarion., 2002, p.
126.
89
PSYCHOSES et ADDICTIONS
Addictions ?? GLUTAMATE ? Surexcitation neurones

• DA
• 5-HT
• NA

• Panique
• Psychose
• Convulsions
• Manies

90
Pharmacothérapie / Addiction

• ? DA
• ? 5-HT
• ? NA

• Antidépresseurs

Psychothérapie Exercices Antidépresseurs
(5HT,NA) Neuroleptiques atypiques Environnement
stimulant
? BDNF
Stabilisation de lhumeur
? Glutamate
91
Pharmacothérapie
FUTUR

• Récepteurs DA3 au N. Acc.
• si bloqués ? ? Rechutes ? alcool, nicotine,
  cocaïne
• ? Consommation
• CB1 ? module léquilibre DA/GLU
• si bloqués ? ? DA et GLU
• Rimonabant ? ? gt 50 Alcool et nicotine

92
Pharmacothérapie
FUTUR

• Vaccins ? Ac anti cocaïne / nicotine mais taux
  ac. faible, variable individuellement
• Génétique ? vise le  profil  de chaque individu
• Alcoolique 96 après 6 mois
• Gène récepteurs opiacés ? Bons
  résultats
• Naltrexone (ALLELE G) - lt 50

93
Lecture suggérée
94
Benzodiazépines

• AVANTAGES
• Troubles anxiété
• Sevrage alcool
• Anticonvulsivant
• Hypnotique
• Trouble sommeil
• Antispasmodique

• DÉSAVANTAGES
• Dépendance
• Favorise rechute alcool
• ? impulsivité
• Sédation, confusion
• ? BDNF
• Détresse respiratoire

95
Benzodiazépines (BZD)
96
Sédatifs

• Antihistaminiques
• - Hydroxyzine/ Atarax Benadryl
• Anticholinergique
• - Gravol

97
Antidépresseurs

• IMAO Inhibiteur Mono Amide Oxydase
• ATC Tricycliques
• ISRS Inhibiteur Sélectif Recapture Sérotonine
• IRSN Inh. Recepteur NA 5TH et DA
• MND Modulateur Transmission NA DA

98
IMAO / ATC

• IMAO Phénelzide (Nardil)
• ATC Amitriptyline (Elavil)
• Doxépine (Sinéquan)
• Imipramine (Tofranil)
• Trazodone (Dézyrel)

99
IMAO / ATC

• Anciens antidépresseurs
• Peu sélectifs sur récepteurs
• Effets variables sur 5HT, NA
• Effets secondaires nombreux
• Potentiellement toxiques
• Surveiller si risque suicidaire

100
101
101
ISRS
IRS
Pour élaborer les ISRS, les chercheurs ont
éliminé quatre des cinq propriétés
pharmacologiques des anti-dépresseurs
tricycliques. On a retenu que la propriété
dinhibition du recaptage de la sérotonine, une
inhibition qui se fait de façon sélective de là,
lappellation  inhibiteur sélectif du recaptage
de la sérotonine  ou ISRS.
102
103
103
(No Transcript)
104
IRSN
IRS
IRD
IRN
Un double inhibiteur du recaptage combine les
modes daction dun inhibiteur du recaptage de la
sérotonine (IRS) et dun inhibiteur du recaptage
de la noradrénaline (IRN). Lorsquun tel agent
est administré à des doses très élevées, on
observe même une légère inhibition du recaptage
de la dopamine (IRD). Cet agent est la
venlafaxine.
105
IRSN Venlaflaxine (Effexor XR)

• Indication Dépression, tr. anxiété
• Bien toléré chez trouble anxieux
• Dysfonctions sexuelles
• Dosage 150 300 mg

106
IRD
IRND
IRN
Représentation de linhibiteur du recaptage de la
noradrénaline et de la dopamine appelé
 bupropion . Le bupropion est donc à la fois un
inhibiteur du recaptage de la noradrénaline (IRN)
et un inhibiteur du recaptage de la dopamine
(IRD).
107
IRDN Bupropion (Welbutrin) (Zyban) 100
300 mg

• AVANTAGES
• ? Énergie
• ? Concentration
• Évite ? Pds
• ? Dysfonction sexuelle
• ? Nicotine

• INCONVÉNIENTS
• Convulsions
• ? Anorexie / boulimie / TOC
• Prudence chez lanxieux

108
IRDN - Bupropion

• Potentialise autres antidépresseurs
• Effexor XR Welbutrin améliore le
  fonctionnement social et humeur

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation médicale
FMOQ, p. 65
109
FTNS Mitarzapine (Remeron)

• AVANTAGES
• Aide sommeil
• Pas de dysfonction sexuelle
• Efficace ? 30 mg

• DÉSAVANTAGES
• ? Pds
• Sédation
• Fébrilité gt 45 mg

110
Pharmacothérapie

• Débuter avec des dosages faibles.
• Utiliser souvent des dosages plus forts.
• Attendre souvent plus longtemps.

111
Les anticonvulsivants

• Gabapentine (Neurontin)
• Topiramate (Topamax)
• Valproate (Epival, Depakene)
• Prégabalin (Lyrica)
• Lamotrigine (Lamictal)

112
Les anticonvulsivants
- Indicateurs -

• Trouble de lhumeur cycles rapides (MAB)
• Épilepsie
• Adjuvant aux antipsychotiques dans la
  schizophrénie
• Trouble du comportement, agressivité

113
Les anticonvulsivants
(Neurontin)
GABAPENTIN

• Action GABA
• Ajout aux antidépresseurs ou ASG
• tr. panique, Sx anxiété
• Ph. soc. comorbide
• Abus substances (dépresseurs) (MAB)
• Douleur neuropathique
• Fibromyalgie

• Dosage
• 200-300 BID
• ? de 200/3 jours
• D. Thérapeutique 1200 3000 mg/jour
• Bien toléré
• Vertige, somnolence
• Oedème péphérique

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
114
Les anticonvulsivants
(Topamax)
TOPIRAMATE

• MAB cycles rapides, ultra rapides
• Ajout aux stabilisateurs de lhumeur et ASG
• ? Gain de poids, boulimie
• Abus, dépendance alcool
• Migraines
• TOC résistant au ISRS
• ESPT ? Mémoire trauma ? réactivité
  émotionnelle

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
115
Les anticonvulsivants
(Topamax)
TOPIRAMATE

• Changements cognitifs
• Sédation
• N/V, glaucome
• Interaction avec C.O. ? de 50 (inducteur p-450)

• Dosage
• 25-50 mg/1er jour
• ? 25 à 50 mg/4-7 jours
• Dose ther. 100-300 mg/ jour

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
116
Les anticonvulsivants
(Epival, Depakene)
VALPROATE

• Manie aiguë
• MAB mixte, cycles rapides
• Comorbidité toxico
• Ajout Lithium, ASB
• 1/3 controle en monothérapie
• Migraines
• Dépression du MAB peu efficace

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
117
Les anticonvulsivants
(Epival, Depakene)
VALPROATE

• Interactions
• ? Pds
• ? Plaquettes
• Léthargie, sédation
• Ataxie
• N, V, D
• Pancréatite
• Hépatotoxique

• Dosage
• Manie 1200 1500 mg/jour

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
118
Les anticonvulsivants
(Lamictal)
LAMOTRIGINE

• Manie aiguë
• Dépression MAB Type II cycles rapides
  Efficace en traitement et prévention
• Dépression unipolaire Ajout antidépresseur
  Améliore 2/3 pts
• Ajout au ASG et Li
• Efficace si anxiété panique ESPT
• ? impulsivité T.P. limite

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
119
Les anticonvulsivants
(Lamictal)
LAMOTRIGINE

• Positifs
• Bien toléré
• Personnes âgées ok
• ? cognition
• Peu de sédation

• Négatifs
• RASHS bénins
• 2 8 semaines
• Rx début lent

• Dosage
• 25 mg/ 2 sem. 200 mg le matin

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
120
Les anticonvulsivants
(Lyrica)
PREGABALIN

• Analogue GABA Neurontin - ? libération de (NA,
  GLU, P)
• Douleur neuropathique, fibromyalgie
• Tr. anxiété (Anx. général./ Panique/ Phobie
  sociale)
• Trouble du sommeil
• 300 600 mg/ jour
• Action rapide
• Peu effet sec. somnolence, vertiges, ? Pds,
  oedème
• Pas interaction

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
121
Les anticonvulsivants
(Lyrica)
PREGABALIN

• Dosage
• Début 75 BID
• ? 150 BID après 7 jours
• ? 300 BID après 7 jours si besoin
• Si sédation dose unique HS

Formation continue FMOQ Octo. 2006 Leblanc,
J. Les anticonvulsivants Leur place en
psychiatrie
122
Les psychostimulants

• Dexamphétamine (Dexedrine)
• Methylphénidate (Ritalin, Ritalin SR, Concerta)
• Atomoxétine (Stratéra)

123
Les psychostimulants
Cortex préfrontal Dorso latéral
Fonctions exécutives
La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
124
Les psychostimulants
Atteinte des fonctions exécutives

• TDAH
• Dépression
• Bipolaire
• Psychose
• Dépendances

N.T. dans la F.E.

• NA
• DA
• HA
• Acth

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
125
Les psychostimulants
N.T. dans la F.E.

• NA
• Étouffe le bruit
• ? fonc. exécutives
• Maîtrise impulsivité

• DA
• ? Attention
• Concentration
• Vigilance
• Comportement durant tâche
• Capacité cognitive durant la tâche
• ? hyperactivité

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
126
Les psychostimulants
N.A.
D.A
Cortex préfrontal
Cingulum
Ach.
HA
Attention Sélective
Attention soutenue Résolution problème

• Peu attention détails
• Oublis
• Perds objets
• Inattention
• Nécoute pas
• Distrait

• DIFFICULTÉS
• Tâches monotones
• Terminer tâches
• Prioriser et organiser

Adapté de Stahl - 2006
127
Les psychostimulants
128
Rx avec effet sur la F.E.

• Bupropion
• Venlafaxine
• Antipsychotiques atypiques
• Psychostimulants
• Atomoxétine

• Fatigue
• Concentration
• ? F. exécutive

• ? NA DA

? HA
Sédation diurne

• Modafinil

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
129
Les psychostimulants
- Indications cliniques -

• ? DA, NA, (Dexedrine NA)
• Tr. concentration
• Anergie
• Athénie

• Dosage
• Ritalin 10 40 mg/ jour DA gt NA
• Dexedrine 5 20 mg/ jour NA ? DA

• Potentialise effet ISRS, Venlafaxine
• Effets secondaires ? anxiété, irritabilité,
  insomnie

130
Les psychostimulants
(Stratera)
ATOMOXETINE

• Pas étude dans DM
• ? DA faible, NA marquée
• Moins abus / Ritalin car ? DA plus
  sélectivement au cortex préfrontal
• Potentialise les AD
• Sédation si dosage trop élevé
• Peu anxiogène

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
131
Les psychostimulants
(Alertec)
MODAFINIL

• ? DA, HA
• Pas étude en DM
• Indication
• TDAH, narcolepsie
• ? énergie, concentration
• ? sédation diurne

La Psychiatrie, oct. 2006 Formation continue
FMOQ Filteau, M.J., md
132
(No Transcript)
133
(No Transcript)
134
(No Transcript)
135
Les antipsychotiques
Mécanisme action
Actifs sur

• Hallucinations
• Délire
• Trouble de la pensée

• Bloque récepteurs DA ganglion base/ syst.
  limbique
• Bloque récepteurs 5HT2, ?1, ? 2

Quelle que soit la cause
136
Les antipsychotiques
Atypique

• Antagonise D1, D3, D4
• 5HT2
• ?1, ?2
• Ratio 5HT2 / D2
• Dissociation rapide au D2
• Neuroprotection
• Stimule synaptogénèse (In Vitro)

Form. médical AMOM Janv. 2008 Demers, M.F.
137
Les antipsychotiques
Action aux récepteurs
138
(No Transcript)
139
140
140
Les antipsychotiques
(Quetiapine)
SEROQUEL

• Prise BID
• Début 100 mg/jour
• Dose cible 450 mg/ ID
• Dose thérapeutique 300 800 mg/ ID

• AVANTAGES
• Hostilité/ agressivité
• Insomnie
• Peu effet secondaire (E.P)
• (anticholinergique)

• DÉSAVANTAGES
• Sédatif
• Prise BID
• Facilement délogeable du récepteur D2

141
Les antipsychotiques
(Olanzapine)
ZYPREXA

• Prise 1 X par jour
• Dose base 5 mg
• Dose cible 10 mg
• Dose thérapeutique 2,5 30 mg/ jour

• DÉSAVANTAGES
• ? Pds
• Sédatif
• ? Dose si ? nicotine
• Anticholinergique

• AVANTAGES
• Symptôme anxio/dépressif
• Bien toléré

142
EFFETS ANTICHOLINERGIQUES

• Vision brouillée
• Constipation
• Rétention urinaire
• Tachycardie
• ? Déficits cognitifs
• ? Risque délirium

143
Les antipsychotiques
Effets extrapyramidaux - indésirables
(?Ach.)

• Ralentissement psycho-moteur
• Difficulté attention concentration
• Raideurs
• Impatience motrice
• Tremblements
• Crampes
• Mouvements anormaux visage

(Sx négatifs)
(anxiété)
Form. médical AMOM Janv. 2008 Demers, M.F.
144
Alcool
(Revia)
NALTREXONE

• Antagoniste récepteurs mu des opiacé et de
  beta-endorphine
• ? euphorie de lalcool bloquent la libération
  dopiacés endogène DA

• EFFICACITÉ
• Modéré (50 patients)
• ? Consommation alcool
• ? Craving
• Abstinence faible

• Thérapie cognitive comportementale
• ? Efficacité

• Détresse importante
• Craving élevé
• Histoire familiale
• MEILLEURE RÉPONSE

Rouillard, P. La psychiatrie, FMOQ 2006
145
NALTREXONE

• Meta-analyse (3205 patients dépendants)
• ? rechute 38
• ? QT/ jour (5 consommations)
• ? GGT et AST

NALTREXONE
Indications

• Dépendance alcool
• Absence atteinte hépatique
• Sans opiacés depuis gt 7 jours
• Soutien social

Rouillard, P. La psychiatrie, FMOQ 2006
146
NALTREXONE
Rx

• 50 mg/ co 1co/ jour X 3 mois
• 100 mg/ jour si obsession domine
• Au besoin après 3 mois
• Labo AST-ALT début ch mois
• Effets sec. (15) dysphorie, sédation,
  nausées, insomnie

147
Alcool
(Topamax)
TOPIRAMATE

• Modulateur canal ionique sensible au sodium
• ? effet inhibiteur GABA- ?
• ? effet excitant glutamate

• Étude sur 12 semaines 25-300 mg/jr
• ? craving
• ? QT/ jr de 3 consommations
• ? Jr/ abus de 28
• ? GGT

• Dosage
• 25/50 mg/jr ? 7jrs 100-300 mg/jr

Rouillard, P. La psychiatrie, FMOQ 2006
148
TOPIRAMATE
(Topamax)

• Ajout aux stabilisateur de lhumeur ou ASG

• Indication
• ? Pds, boulimie
• Migraine
• MAB cycles rapides
• Abus/dépendance alcool
• TOC résistant ISRS

Effets secondaires

• Sédation
• N/V
• Glaucome aiguë
• Acidose
• Calcul rein
• ? contraceptif oraux (P-450)

149
Alcool
(Campral)
ACAMPROSATE

• Analogue synthétique du GABA
• Co de 333 mg

• Action ? glutamate ? hyperexitabilité
  neuronale
• But Aider maintien abstinence
• Efficacité NUL

Conseil consultatif sur les médicaments févr.
2008
150
Sevrage / Anxiété
Betabloquants

• Lipophiles (Propanolol)
• Indications
• - Phobie sociale
• - Agressivité, impulsif
• - Violence
• - Hyperactivité SNA
• - Sevrages

• Effets secondaires
• - ? TA hypotension
• - ? Rythme cardiaque
• Dosage 40 mg/ 3 à 4 X jour
• ESPT ? mémorisation de lévénement

151
CLONIDINE

• Agoniste récepteurs ?2 - NA ? NA

• DÉSAVANTAGES
• ? T.A.
• Sédation
• Monitoring T.A.
• Sécheresse bouche
• Rebond de la T.A.

• AVANTAGES
• ? hyperactivité SNA
• Aide sevrage

152

• Psychotropes et interactions médicamenteuses

153
153
INTERACTIONS
santé mentale
médicaments
154
TOXICOMANIE VS MALADIE MENTALE
Très forte
Troubles humeur Troubles anxieux
Toxicomanie
Significative
155
Santé mentale / toxicomanie

• Schizophrénie 50
• Bipolaire 60
• Troubles anxieux 40
• Dépression 30
• Troubles de 60-80
• personnalité

156
Co-morbidité santé mentale
80
Patient psychiatrique Tabac
50
Alcoolique 1 Dx psychiatrique
30
Fumeur Alcoolique
50
Usage cannabis 1 Dx psychiatrique
80
Cocaïnomane 1 Dx psychiatrique
157
INTERACTIONS
santé mentale
toxicomanie

• Psychotropes influencent les mêmes
  neurotransmetteurs en lien avec les maladies
  psychiatriques.
• Intoxications aigües/chroniques et sevrages
  induisant des troubles psychiatriques ou
  stimulant des troubles de santé mentale qui
  risquent de persister malgré labstinence.

Rouillard, P. Médecin psychiatre Formation
avril 2005
158
INTERACTIONS
toxicomanie
pharmacologie
159
Interactions pharmacologiques

• Modification des EFFETS
• Prise antérieure ou simultanée

• Médicament
• Nourriture
• Produits naturels
• Drogues

produit A produit B
160
EFFETS

• Résultat de linteraction

• Augmente ou diminue A
• Augmente ou diminue B
• Augmente A B
• Diminue A B

A B
161
POLYMÉDICATION

• Tendance des pays industrialisés
• Courantes (médiane)
• Utile ? indispensable
• Abusive ? nuisible

162
2 millions HOSPITALISATIONS / année

• Interactions pharmacologiques
• vs
• EFFETS indésirables

100 000 décès
10 000 Canada
163
Polyconsommation surtout psychotropes
RAMQ 2004

• 10,6
• 61,4

• Une Rx antidépresseur
• Un autre psychotrope
• Benzodiazépines 55,2
• Antipsychotiques 15,7
• Stimulants SNC 2,4
• Lithium 2,4

Conseil du Médicament 2007
164
Facteurs en cause dans la polypharmacologie

• Disponibilité de nouveaux médicaments
• Accessibilité des services
• Traitement individualisé
• Surspécialisation (médicale et paramédicale)
• Vieillissement de la population
• Désinstitutionnalisation de la clientèle
• Augmentation maladie mentale
• Toxicomanie

165
Diagnostics psychiatriques associés à la
polypharmacologie

• Schizophrénie et troubles psychotiques
• Troubles de lhumeur
• Troubles anxieux
• Troubles cognitifs
• Déficience intellectuelle

166
Polypharmacologievscomportements

• Tendance à sous-traiter un problème jugé moins
  important par rapport à un problème prédominant
• reflux gastrique vs dépression
• migraine vs schizophrénie
• Compliance qui diminue
• Non observance X2

• Médical
• Patient
• Passé de 3 à 4 médicaments

167

• Créer, modifier, diminuer les effets agréables
• Interactions intentionnelles

toxicomanie
Interactions accidentelles ? ARRÊT
Augmente toxicité ? RISQUE SANTÉ
168
Polypharmacologie toxico
169
169
Interactions pharmacologiques
Notions de pharmacologie
170

Effets dun produit MULTIFACTORIELS
Variabilité Individuelle
171
172
172
Conséquences Interactions
Concentration du produit Sang / tissus /
cerveau Fluctuante
augmentation exponentielle des effets indésirables
173
Interaction pharmacologiques et toxico

• Cheminement du produit dans le corps
• Action du produit sur le corps

Pharmacocinétique
Pharmacodynamique
174
Pharmacocinétique

• ? ou ? du produit
• au site action

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Excrétion

175
Interaction pharmacologiques et toxico
176
176
HYDRO
LIPO
177
Biotransformation

• Hydrosoluble
• ?
• Filtre reins
• ?
• Éliminé
• reins
• intestins

Liposoluble ? Traverse barrière (paroi
intestin) ? Foie ? Biotransformation Enzymes
CYP450 ? Liposoluble?hydrosoluble
PRODUIT (intrus)
178
178
Les cytochromes P450

• Superfamille denzymes
• Distribution foie, intestin, poumons, cerveau,
  peau
• Chacun est catalyseur dun groupe de produit
  quon appelle substrats CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4...
• Produit de la transformation métabolite

179
Biotransformation

• Substrat ? Affinité pour un ou plusieurs sites
• Administration de 2 substrats dun même CYP450
  entraînera une compétition pour ce dernier.
• Le substrat qui se fixera sur le site sera celui
  qui aura laffinité la plus élevée.
• Lautre substrat devra attendre son tour.

180
Biotransformation
Affinité CYP450 ? Transformation ? Effet ? Toxicit
é
181
181
Lactualité médicale, 14 fév.2007
H3CO
MÉTHADONE
Génotype lent Méthadone
N-CH3
Dextrométhorphane
CYP3A4/5
CYP2D6
HO
H3CO
NH
N-CH3
Dexthorphane
3-Méthoxymorphinane
182
182
Biotransformation
Inducteur ?synthèse ?activité ENZYME ENZYME
CYP 450
Inhibiteur ?synthèse ? activité
ENZYME ENZYME
183
Inducteur ? ? ? effet du SUBSTRAT A
Activité catalytique CYP450
SUBSTRAT A
Inhibiteur ? ? ? effet du SUBSTRAT A
184
Inducteur
? Effet A
CYP450 ENZYME
Substrat A Substrat B (affinité forte)
? Effet de A
Inhibiteur
? Effet de A
185
Principaux substrats dintérêt pour le traitement
de la douleur
186
186
Cas clinique douleurs osseuses

• Une patiente se présente avec une
• incapacité de mouvement du bras droit.
• Lors de lexamen radiologique, on note une
  fracture de la clavicule. La patiente est traitée
  immédiatement avec de la codéine 30mg q6h,
  traitement qui soulage très bien sa douleur.
• Des examens additionnels sont cependant prescrits
  à la patiente que lon garde sous observation.
  Des analyses radiologiques indiquent clairement
  la présence dune métastase osseuse au niveau de
  la clavicule et dune tumeur primaire au niveau
  pulmonaire.

187
Cas clinique SUITE

• Un syndrome de dépression sinstalle chez la
  patiente et un traitement avec de la fluoxétine
  (Prozac) 20mg die est initié.
• La patiente répond très bien et son état général
  saméliore bien quelle ressente des douleurs de
  plus en plus intenses.
• Sa dose de codéine est augmentée à 60mg q6h puis
  au 4 h.

188
Principaux substrats dintérêt pour le traitement
de la douleur
189
189
Douleurs osseuses
Changer antidépresseurs Celexa (2C19)
Changer analgésique Morphine (3A4)
190
Inducteurs importants
ALCOOL
BARBITURIQUE
FUMÉE CIGARETTE
MILLEPERTUIS
191
Pharmacodynamique (action du produit)
Interactions
Additive Potentialisation

• Synergie
• Antagonisme
• Interaction mixte

192
E A B
Synergie additive

• Ativan Dalmane
• Codéine Tylenol

193
E gt A B
Synergie potentialisation

• Alcool Ativan

194
E A - B
Antagonisme

• Méthadone Revia (compétitif)
• Cocaïne Alcool (non compétitif)

195
Tolérance

• ? Effet même dose ? ? Dose
• Inverse ? ? Effet même dose ? POT

196
Interactions mixtes

• Plusieurs interactions simultanément
• Speedball (héroïne cocaïne)
• Sommation effet euphorisant
• Antagonisme effet stimulant COCAÏNE

197
Gravité des interactions pharmacologiques
198
198
Interactions pharmacologiqueset toxicomanie
S
INTERACTIONS
Polypharmacie Tr. psychotiques Tr. humeur Tr.
anxieux Tr. cognitifs Tr. intellectuels
C
I
199
PSYCHOTROPES
dépresseurs
stimulants

• Alcool
• Benzodiazépines
• Barbituriques
• Autres GHB, antihistaminiques
• Opiacés
• Solvants

perturbateurs

• Majeurs cocaïne, amphétamines
• Mineurs nicotine, caféïne

• Cannabis
• Hallucinogènes
• PCP
• Kétamine

200
Principales interactions pharmacologiques des
dépresseurs du SNC

• ÉTHANOL (ALCOOL)
• BENZODIAZÉPINES (BARBITURIQUES)
• GAMMA-HYDROXYBUTYRIQUE (GHB)
• OPIACÉS
• SUBSTANCES VOLATILES SOLVANTS, NITRICE

Effets variables selon les individus - MINEUR
MODÉRÉ MAJEUR -
201
et interactions pharmacologiques
ÉTHANOL
202
202
ÉTHANOL et interactions pharmacologiques
203
203
ÉTHANOL et interactions pharmacologiques
204
204
et principales interactions
pharmacologiques
BENZODIAZÉPINES
205
205
Benzodiazépines et principales interactions
pharmacologiques
206
206
(gamma-hydroxybutyrate)
GHB
207
OPIACÉS
208
208
MÉTHADONE
209
209
SUBSTANCES VOLATILES
210
210
(rush - poppers)
SUBSTANCES VOLATILES
211
AMPHÉTAMINES
212
212
AMPHÉTAMINES
213
213
AMPHÉTAMINES
214
214
COCAÏNE
215
COCAÏNE
216
216
COCAÏNE
217
217
CAFÉÏNE
218
218
CANNABIS
219
219
CANNABIS
220
220
(ecstasy)
MDMA
221
221
(ecstasy)
MDMA
222
Perturbateurs dissociatifs
PCP - Ketamine
223
(diethylamide de lacide lysergique)
LSD
224
224
LSD
225
225

• Les risques dinteractions adverses sérieuses
  sont très présents en toxicomanie
• Une meilleure identification et compréhension des
  interactions pharmacologiques

AMÉLIORATION DES SOINS
MAINTIEN DE L'ABSTINENCE
Dr Pépin/présentations PP/pauvres neurones aitq
avril2008/ij