Nombre de sujets ncessaires en recherche clinique

1
Nombre de sujets nécessairesen recherche clinique

• FRT C6

2
Types détudes

• Problème destimation
• Nombre de sujets pour une précision de
  lestimation
• Problème de comparaison
• Nombre de sujets pour une puissance suffisante
  pour montrer une différente attendue
• Problème de prédiction
• Nombre de sujets pour mettre en évidence un
  niveau de risque attendu

3
Problème destimation

• Etude dun échantillon représentatif de n sujets
  pour extrapoler les résultats observés à la
  population entière dont est issu léchantillon

4
Problème destimation

• Etude dun échantillon représentatif de n sujets
  pour extrapoler les résultats observés à la
  population entière dont est issu léchantillon
• Estimation sur léchantillon de la mesure
• Évènement en terme de fréquence pobservé avec son
  écart-type ?pq/n (1)
• Mesure dune variable quantitative sous forme de
  moyenne avec son écart-type sem (?s²/n) (2)

5
Problème destimation

• Etude dun échantillon représentatif de n sujets
  pour extrapoler les résultats observés à la
  population entière dont est issu léchantillon
• Estimation sur léchantillon de la mesure
• Évènement en terme de fréquence pobservé avec son
  écart-type ?pq/n (1)
• Mesure dune variable quantitative sous forme de
  moyenne avec son écart-type sem (?s²/n) (2)
• On montre que la mesure dans la population a 95
  de chances de se situer dans lintervalle
• (1) po ? ?? ?poqo/n
• (2) m ? ?? s/?n ?? 1,96 pour ??5

6
Précision dune estimation

• Soit i la précision
• ? i correspond à lintervalle autour de
  lestimation ponctuelle ? ?? ?pq/n ou ? ?? s?n
• Pour une fréquence
• i ?? ?pq/n, en montant tout au carré i² ??² p
  q /n
• n ??²p q / i²
• Pour une moyenne
• i ?? s/?n, en montant tout au carré i² ??²s²
  /n
• n ??²s² / i²

7
Exemples

• Observatoire de malades traités pour hépatite C
  estimer le dadéquation à lAMM
• Hypothèse 80 , précision 5 au risque ? 5
• ? n (1,96² x 0,80 x 0,20)/ 0,05² 246
• Hypothèse 60 , précision 3 au risque ? 5
• n (1,96² x 0,60 x 0,40)/ 0,03² 1025
• . Estimer le nombre de CD4 des malades sous
  HAART. une petite étude préliminaire a montré une
  variance de 4900 (s 70)
• - précision de la moyenne à ? 20 au risque ? 5
• n (1,96² x 4900)/ 20² 48
• - précision de la moyenne à ? 15 au risque ? 2
• n (2,326² x 4900)/ 15² 118

8
Problème de comparaison (1) de moyennes

• Rappel sur le principe des tests

9
Problème de comparaison (1) de moyennes

• Rappel sur le principe des tests
• Formuler les hypothèses H0 µ1 µ2 H1 µ1
  ? µ2 formulation bilatérale

10
Problème de comparaison (1) de moyennes

• Rappel sur le principe des tests
• Formuler les hypothèses H0 µ1 µ2 H1 µ1
  ? µ2 formulation bilatérale
• Calculer la probabilité des observations sous H0,
  connaissant la loi de distribution de la
  différence m1-m2

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Problème de comparaison (1) de moyennes

• Rappel sur le principe des tests
• Formuler les hypothèses H0 µ1 µ2 H1 µ1
  ? µ2 formulation bilatérale
• Calculer la probabilité des observations sous H0,
  connaissant la loi de distribution de la
  différence m1-m2
• Choisir la règle de décision on rejette ou non
  H0 avec un certain risque derreur, càd pour une
  valeur seuil L telle que l?l gt L

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Problème de comparaison (1) de moyennes

• Rappel sur le principe des tests
• Formuler les hypothèses H0 µ1 µ2 H1 µ1
  ? µ2 formulation bilatérale
• Calculer la probabilité des observations sous H0,
  connaissant la loi de distribution de la
  différence m1-m2
• Choisir la règle de décision on rejette ou non
  H0 avec un certain risque derreur, càd pour une
  valeur seuil L telle que l?l gt L
• Les 2 risques derreur
• De 1ère espèce ? P(rejet H0 si H0 vraie)
  P(l?l gt seuil L si H0 vraie)
• De 2ème espèce ? P(non rejet H0 si H1 vraie)
  P(l?l lt seuil L si H1 vraie). 1- ? puissance
  dun test P(rejet H0 si H1 vraie)

13
Comparaison (1) de moyennes

• On ne peut pas calculer exactement ? car on ne
  connaît pas la valeur exacte de ? µ1- µ2
• H1 est une hypothèse composite il faut
  spécifier une hypothèse particulière. Il y a une
  valeur de ? pour chaque valeur de µ1- µ2
• Réalité Conclusion du test
• valeur de ? rejet de H0 non rejet de H0
• H0 est vraie ? 0 ? 1- ?
• H1 est vraie ?H1 1 - ? ?
• ?H1 1 - ? ?

14
Comparaison de 2 moyennes

• Distribution de la différence observée m1-m2
  selon que H0 est vraie ou H1 est vraie en
  supposant même ?²

15
Comparaison de 2 moyennes

• Sous H0, µ1- µ2 suit une loi Normale de moyenne 0
  et on rejettera H0 si m1-m2 gt L
• P(m1-m2)gtlLl/H0 ? L-0 ??
• ? L ????1/n11/n2 ??²1/n11/n2
• Sous H1 on attend une différence µ1- µ2 ?,
  différence minimale que lon souhaite montrer on
  ne rejettera pas H0 si m1-m2 lt L,
• P(m1-m2)ltL/H1 ? L - ? -?2? si
  ? lt50
• ? L ?-?2???1/n11/n2 ??²1/n11/n2
• Si on fait correspondre L et L on obtient
• ????1/n11/n2 ?- ?2???1/n11/n2

16
Comparaison de 2 moyennes

• n1n2 ?²(???2?)² et si n1n2 alors n1n2/
  n1n2 n/2
• n1n2 ?²
• ? n 2 ?²(???2?)²
• ?²
• Si on inclut dans chaque échantillon un nombre
  nltn, on peut calculer a posteriori la puissance
  quavait létude de montrer la différence
  attendue ?
• ?2? n ?² - 1,96 doù on tire ? en lisant
  dans la table
• 2 ?² la valeur de 2 ? puis la
  puissance 1- ?

17
Ex ?2? 1,0 ? 2? 0,32, ? 0,16, doù une
puissance de 0,84
18
Problème de comparaison (2) de pourcentages

• Les hypothèses sécrivent H0 P1P2 H1
  P1?P2
• On observe p1 et p2. On ne peut pas faire
  lhypothèse dégalité des variances, P1Q1/n étant
  forcément différent de P2Q2/n si H1 est vraie ?
  changement de variable p ? y Arcsinus?p
  (Arcsinus est la fonction inverse de la fonction
  sinus ?p sin(y))
• Cette transformation angulaire permet
• Y suit une distribution proche de la Normale
• Var(Y) tant vers une constante 1/4n dès que n gt
  20
• Dans la formule de comparaison de moyennes, on
  remplace
• ?² par ¼
• ? par (Arcsinus?p1 - Arcsinus?p2)

19
Comparaison de 2 pourcentages

• Pour un test bilatéral
• n (???2?)²
• 2(Arcsinus?p1 - Arcsinus?p2)²
• et ?2? ?2n(Arcsinus?p1 - Arcsinus?p2) 1,96

20
Table dArcsinus
21
Cas des effectifs inégaux

• Essai thérapeutique 2 fois plus de malades dans
  le groupe nouveau Ttt que dans le groupe placebo
• Étude épidémiologique 2 témoins pour un cas
• ? en partant de 1/n1 1/n2 2/n en cas
  deffectifs égaux
• Pour n2/n1 2 on obtient n1 n/2 (11/2) et
  n2 n/2(12)
• Et de façon plus générale, pour n2/n1 ?
• n1 n/2 (11/ ?) et n2 n/2(1 ?)
• On calcule dabord n, effectifs égaux, puis n1 et
  n2 en fonction de ?
• n1 n2 est toujours supérieur à 2n

22
Problème de prédiction

• M M-
• E a b R1 risque de maladie chez E
• E- c d R0 risque de maladie chez E-
• P 1-P
• Pour quantifier lassociation entre exposition et
  maladie
• Risque relatif RR R1 / R0
• Odds ratio OR R1 / (1 - R1) estimé par ad/bc
• R0 / (1 - R0)
• En labsence dassociation RR et OR 1
• En cas dassociation positive RR et OR gt 1
• Principe calculer le nombre de sujets
  nécessaires E et E- pour montrer un OR choisi,
  avec une puissance définie, connaissant la
  fréquence de la maladie (R0) chez les E-

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Exemples numériques

• Evaluation du risque de cancer du foie sur
  cirrhose chez les sujets atteints
  dhémochromatose
• Hypothèse le risque de cancer du foie chez les
  cirrhotiques non hémochromatosiques est de 5
• Combien de malades pour montrer un risque 3 fois
  plus grand avec une puissance de 80
• Résolution
• E- cirrhoses sans hémochromatose
• E cirrhoses sur hémochromatose
• R0 0,05, OR attendu 3
• On lit dans des tables il faut inclure 168
  malades par groupe
• Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables,
  il faut majorer dun dépendant du problème. Ici
  10 , il faut donc 185 sujets/groupe

24
Exemples numériques

• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et
  S2
• Soit par la durée de sommeil l?1 - ?2l 1 heure
  en supposant les variances égales de valeur
  1,5²quel nombre de sujets pour montrer ?1 ? ?2
  avec ? 5 , ? 10 et n1 n2
• Soit par le de sujets ayant une durée de
  sommeil dau moins 6 heures. Avec S1 on sait que
  ce taux est de 30 , on désire quil soit dau
  moins 50 avec ? 5 , ? 10 et n1 n2

25
Exemples numériques

• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et
  S2
• Soit par la durée de sommeil l?1 - ?2l 1 heure
  en supposant les variances égales de valeur
  1,5²quel nombre de sujets pour montrer ?1 ? ?2
  avec ? 5 , ? 10 et n1 n2
• Résolution
• Test bilatéral de comparaison de moyennes
• n (2 x 1,5²)/1² x (1,96 1,282)² 47,3 soit n
  48 sujets/groupe
• Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables,
  il faut majorer dun dépendant du problème. Ici
  10 , il faut donc 53 sujets/groupe

26
Exemples numériques

• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et
  S2
• Soit par le de sujets ayant une durée de
  sommeil dau moins 6 heures. Avec S1 on sait que
  ce taux est de 30 , on désire quil soit dau
  moins 50 avec ? 5 , ? 10 et n1 n2
• Résolution
• Test unilatéral de comparaison de pourcentages
• n (1,645 1,282)²/2x(0,785 0,580)² 101,9
  donc 102 sujets /groupe
• En majorant de 10 pour les sujets non
  évaluables
• il faut 113 sujets par groupe
• Même problème, critère de jugement différent, il
  faut 2 fois plus de malades pour montrer une
  différence de 20 que d1 heure

27
Exemples numériques

• En fait, le nombre de malades recrutés est plus
  faible que prévu et seuls sont analysables
  n1n230
• On observe m1 5,8 (s 1,6) p1 0,30
• m2 6,5 (s 1,7) p2 0,53
• le test ? 1,64, non rejet H0 le test ?²
  3,36, non rejet H0
• Quelle était la puissance pour montrer les
  différences attendues sous les mêmes hypothèses ?
• 1. ?2? n ?² - 1,96 ? ?2? 0,622 ? 2? ?
  0,51 ? ? ? 0,255
• 2 ?² et la puissance 1- ? 0,745
• 2. ?2? ?2n(Arcsinus?p1 - Arcsinus?p2) 1,645
  0,175
• ? 2? ? 0,86 ? ? ? 0,43 et la puissance 1- ?
  0,57

28
Ce quil ne faut pas faire

• Un essai thérapeutique est mis en place sur 3
  centres. Le nombre de sujets prévu est de 98 par
  groupe pour montrer une différence de 20 (60 vs
  40) en test bilatéral, avec ? 5 et ? 20
• Un des 3 centres inclut la moitié soit 50 malades
  par groupe et observe 58 vs 40 de bons
  résultats.
• Il décide danalyser et de publier lui-même ses
  propres résultats ??² 3,24, p 0,072, NS
• Lensemble des résultats sur les 3 centres montre
  des taux de réponses de 57 vs 41 ??² 5,23, p lt
  0,03