Antibiothrapie chez le veau

1
Antibiothérapie chez le veau

• P.L. Toutain Physiologie
• Ecole vétérinaire de Toulouse

Update Mai 2009
2
Antibiothérapie chez le veau

• Antibiothérapie pulmonaire
• Antibiothérapie du tube digestif
• Autres antibiothérapies
• Septicémie, omphalite, arthrite

3
Pathologies infectieuses chez le veau

• Diarrhées 18
• Respiratoires 4
• Omphalites 2.6
• Arthrites 0.9
• Septicémie

4
Les maladies respiratoires des bovins
Pour plus d informations générales et pratiques,
consulter le site Internet des GDS de
Rhône-Alpesau service des éleveurs
Les troubles respiratoires représentent environ
15 du revenu des exploitations dengraissement
5
Les maladies respiratoires des bovins

• Importance économique
• 30 des bovins reçoivent un traitement
  antibiotique avant l'age de 3 mois
• Séquelles irréversibles en terme de croissance

6
Coût dune maladie respiratoire(veau)

• Vaccin 3 euros
• Traitement des affections respiratoires 12
  euros/veau

7
I Antibiothérapie des maladies respiratoires
des bovins
8
Les maladies respiratoires des bovins

• (Bovine respiratory disease complex, shipping
  fever / enzootic pneumonia)
• Maladies multifactorelles
• Infection virale
• Environnement / transport
• Statut immunitaire

Infection bactérienne
9
Agents pharmacologiques utilisés dans le
traitement des BPIE

• Antibiotiques
• Anti-inflammatoires
• AINS
• Corticoïdes
• Bronchodilatateurs
• Clenbuterol (pas dAMM)
• Immunostimulants

10
Agents étiologiques des Broncho-pneumonies
Mycoplasmes 86 Mannheimia hemolytica
52 Pasteurella multocida 26
Actinomyces pyogenes 12
11
Agents étiologiques des Broncho-pneumonies

• M. haemolytica sérotype A1 (anciennement dénommée
  Pasteurella) est lagent pathogène le plus
  fréquemment isolé lors de cas mortels de
  bronchopneumonie infectieuse bovine

12
Les bovins sains sont porteurs de Pasteurellacées
ce qui interdit une prophylaxie sanitaire
13
Ecouvillonnage vs. LBA

• Ecouvillonnage Lavage
  broncho- alvéolaire
• sain malade sain malade
• (n60) (n59) (n60) (n59)
• Mannhemia haemolytica 32 15 12 14
• Pasteurella multocida 47 69 43 68
• Mycoplasma bovis 43 46 52 61
• Mycoplasma bovirhinis 35 32 33 32
• Actinobacillus (Haemophilus) somnus 7 12 5 12
• Streptomyces spp 3 -- 23 12

14
La pathologie se déclenche souvent dans des
conditions favorisant lexpansion de la flore
résidente(infection secondaire à des viroses,
mycoplasmes etc.)
15
Nécessité de lantibiothérapie pour les
pathologies infectieuses pulmonaires

• Situation différente de lhumaine
• Incontournable chez les bovins
• Risques dinfections délocalisée (arthrite)

16
Les antibiotiques utilisés en pathologie
respiratoire (1)

• Ceftiofur (Excenel, Pfizer)
• Cefquinome (Cobactan, Intervet)
• Tilmicosine (Micotil, Elanco)
• Oxytétracycline (Terra LA, Pfizer)
• Gamithromycine (Zactran , Merial)
• Cefquinome (Cobactan, Schering-Plough)

17
Les antibiotiques utilisés en pathologie
respiratoire (2)

• Danofloxacine (Advocine, A180)
• Marbofloxacine (Marbocyl )
• Enrofloxacine (Baytril Bayer )
• Difloxacine (Dicural )
• Florfenicol (Nuflor Schering-Plough)
• Tulathromycine (Draxxin , Pfizer)

18
Importance des formes galéniques

• Formes L.A. préférées pour éviter les
  manipulations
• Tulathromycine
• Florfenicol
• Tilmicosine
• Rem Terra L.A. peu efficace?
• Voie IV
• Voie locale du poumon

19
Efficacité et niveau de résistance aux différent
antibiotiquesConsultation du réseau de
surveillance RESAPATH pour une antibiothérapie
probabiliste (empirique)
20

• Les vieilles molécules sont usées (résistance)
  comme pour les tétracyclines ou lampicilline
• Bonne sensibilité aux antibiotiques les plus
  récents
• En médecine humaine, certains plaident pour
  lusage des antibiotiques les plus récents car
  ils seraient moins à risque en matière
  dantibiorésistance

21
(No Transcript)
22
CMI pour Pasteurella spp
?g/mL 0.008 - 0.03 3.1- 6.45 0.06 - 64 0.002 -
0.25 0.5

• Principes actifs
• Baquiloprime/sulphadimidine
• Tilmicosine
• Tetracycline
• Ceftiofur
• Tulathromycine

23
CMI (µg/mL) des principaux antibiotiques
vis-à-vis des pasteurelles

• Antibiotiques M.haemolytica P.multocida
• Tilmicosine 3.12 6.25
• Ceftiofur 0.0016 0.004
• Flumequine 1.0 0.85
• Marbofloxacine 0.023 0.015
• Enrofloxacine 0.03 lt0.004
• Oxytetracycline gt16 gt16
• Spiramycine gt16 gt16
• Tylosine gt16 gt16
• TMP/sulfa 0.5/10 0.015
• Ampicilline 8 0.03
• Tulathromycine 2.0 0.5

24
Physiopathologie des infections
respiratoiresLocalisation des germes et
biophases

• Les pasteurellacées sont des germes
  extracellulaires
• Mucus bronchique
• Alvéoles pulmonaires/paroi
• Macrophages

25
germe
Mucus bronchique
Polynucléaire neutrophile
Lésion pulmonaire
Milieu interstitiel
Drainage lymphatique
Bactériémie possible Localisations ectopiques
(ex. articulations)
26
Concentrations pulmonaires totales en
antibiotiques

• Publicités (et même articles dans des revues
  scientifiques) pour faire appel aux
  concentrations dans le parenchyme pulmonaire en
  antibiotique pour expliquer lefficacité des
  antibiotiques (notamment des macrolides)
• Les pathogènes pulmonaires des bovins sont tous
  extracellulaires et les concentrations totale
  pulmonaires nont pas de signification
  thérapeutiques car elles reflètent une
  accumulation de lantibiotique dans les
  organelles intracellulaires (notamment le
  phagolysosome)

27
Pour en savoir plus sur lopinion dun panel
dexperts sur les concentrations totales
tissulaires en antibiotique(cliquer sur  begin
manual download 
28
Concentrations des antibiotiques dans le mucus
bronchique et les parenchymes pulmonaires ( sang)

• Mucus Poumons Mucus Poumons
• Amikacine 40
• Amoxicilline 6.0 70 25
• Ampicilline 3.0 40 25
• Cefazoline 3.0 50 250
• Cefoperazone 0.5
• Ceftiofur 30
• Ciprofloxacine 82 gt100
• Danofloxacine 97 300-500
• Doxycycline 13 100-300
• Erythromycine 43
• Gentamicine 20 100
• Josamycine 24
• Lincomycine 500
• Oxytetracycline 27 50
• Pénicilline G 25
• Spectinomycine 30
• Spiramycine gt100 gt100
• Streptomycine 23

29
Rapport des concentrations intracellulaires vs.
extracellulaires des antibiotiques dans les
macrophages alvéolaires

• Benzylpenicilline 0.07 0.09
• Cefazoline 0.08 0.01
• Cefalexine 0.31 0.04
• Gentamicine 0.56 0.11
• Tetracycline 0.77 0.03
• Chloramphenicol 1.98 0.13
• Rifampicine 1.94 0.20
• Lincomycine 1.08 0.16
• Erythromycine base 15.60 2.74
• Erythromycine propionate 30.75 4.50
• Clindamycine 45.0 5.02

30
Physiopathologie des infections pulmonaires
31
Infection pulmonaire et déclenchement d'un
syndrome inflammatoire

• M. haemolytica et ses deux principales toxines,
  le lipopolysaccharide (LPS) et la leucotoxine
  (LktA), induisent le recrutement, lactivation et
  la nécrose des polynucléaires neutrophiles
  fortement impliqués dans la pathogénie des
  broncho-pneumonies bovines à Mannheimia (BPM).

32
Infection pulmonaire et déclenchement d'un
syndrome inflammatoire
Gram négatif
LPS
Macrophages
Fièvre, anorexie, somnolence
TNF, iL1
obstruction bronchoalvéolaire
inflammation
troubles fonctionnels lésions pulmonaires
association AB/AINS
33
Répercussion fonctionnelle des BPI

• Particularités anatomiques
• faible surface d'échange gazeux par rapport aux
  besoins en O2
• faible nombre de capillaires par unité de surface
  alvéolaire
• très forte compartimentalisation du poumon
• relative étroitesse des voies respiratoires
  extrathoraciques

34
Les particularités physiologiques de la
respiration

• Le coût énergétique de la respiration est grand à
  cause de la faible compliance pulmonaire
• infection ? libération de leucotriènes ?
  bronchostriction ? difficultés respiratoires
• Ne pas manipuler des animaux à BPI

!
35
La compartimentalisation pulmonaire gène la
diffusion des antibiotiqques

• Présence de structures conjonctives interlobaires
  et interlobulaires
• Poumons peu compliants
• Absence de ventilation collatérale entre les
  différents lobules (? du chien et du cheval)
• puissant mécanisme vasoconstricteur hypoxique
  pour réguler l'équilibre ventilation/perfusion

36
Accès d'un antibiotique au site d'infection
(poumons)
Lobule
débit sanguin normal
Hypoxie alvéolaire (pas de ventilation
collatérale)
vasoconstriction hypoxique (débit sanguin réduit
dans la zone hypoventilée
zones correctement oxygénées
débit sanguin normal
zone obstruée
37
La compartimentalisation pulmonaire

• Application pour l'antibiothérapie
• Difficulté ou impossibilité d'accès aux zones
  infectées
• circulation sanguine très restreinte (voie
  générale)
• espace aérien obstrué (intérêt limité des voies
  locales nébullisateurs)

38
Nécessité dune intervention précoce

• recommandée pour éviter les zones danoxie,
  datélectasie, de dépôt fibrineux etc. c.a.d de
  toutes les facteurs sopposant à la diffusion des
  antibiotiques à leur biophase

39
Administration des antibiotiques dans les
pathologies infectieuses chez le veau

• Voie générale
• IV, IM, SC
• Voie locale
• Intratrachéale
• Orale

40
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie intraveineuse (1)
• Biodisponibilité 100 (sauf pour les
  prodrogues)
• Intérêt
• Pour les antibiotiques concentration-dépendants
• pic plasmatique important
• pic tissulaire important si la distributiones
  rapide
• Effet de premier passage pulmonaire (équivalent à
  une administration locale si IV dans la jugulaire)

41
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie intraveineuse (2)
• Inconvénients
• Pour les antibiotiques temps-dépendant (non
  maintien des concentrations plasmatiques)
• Absence de formulation galénique
• Risque d'effets secondaires aigus (intérêt de la
  perfusion)

42
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie intramusculaire (1)
• Influence du site d'administration sur la
  localisation du dépôt
• Intramusculaire
• gluteus medius (mi-chemin du trochanter et de
  l'ilium)
• Intermusculaire
• encolure
• cuisse

43
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie intramusculaire (2) - Biodisponibilité
• Influence du site d'administration
• encolure et épaules gt masse glutéale et cuisse
• Influence de la formulation galénique
• absorption rapide
• absorption prolongée (forme dite à longue action)

44
Biodisponibilité de lamoxycilline trihydrate 20
IM vs SC
Concentration (µg / ml)
10
1
Fanon SC
Triceps IM
encolure IM
croupe IM
0.1
0.01
Time (minutes)
Rutgers et al., 1980, 3 125
45
Amoxicilline influence du sel
µg / ml
10
amoxicilline sodique (7 mg / kg)
8
amoxicilline suspension aqueuse (14 mg / kg)
6
4
amoxicilline suspension aqueuse (7 mg / kg)
2
0.5
Temps (h)
12
3
6
46
Cinétique de l'oxytetracycline (20 mg/kg)
formulation standard ( ) vs LA (O)
6
Oxytetracycline (µg / ml)
4
2
0
120
0
96
24
72
48
Temps (heures)
47
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale
Voie Intramusculaire - Tolérance locale
48
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie intramusculaire - La tolérance locale
• Pertes économiques importantes
• Problème éthique
• Fonction de l'antibiotique
• bien toléré pénicilline
• mal tolérés macrolides, tétracyclines,
  TMP-sulfa
• Fonction de la formulation
• problèmes des formulations à longue action
• Fonction du site d'administration

49
Influence d'une hyperthermie endotoxinique
AMPICILLINE trihydrate 1 g in toto, voie IM
16
AMOXICILLINE trihydrate 1 g in toto, voie IM
Veau témoin
12
Veau avec fièvre
8
1.0
0.6
4
2
0.2
8
12
0
8
4
12
4
2
Temps (h)
Temps (h)
50
La voie sous-cutanée
51
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie sous-cutanée (1) - Sites d'administration

Creux de l'épaule
Intercostal
Fanon (rôle thermorégulateur)
52
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie sous-cutanée (2)
• Mécanisme d'absorption
• voie sanguine (plus faible que pour IM)
• voie lymphatique (pour les substances à PM gt 10
  000)
• Biodisponibilité
• généralement plus faible que par voie IM
• absorption plus lente que par la voie IM

53
Les modalités d'administration des antibiotiques
par voie générale

• Voie sous-cutanée (3)
• Avantages
• bien adaptée aux antibiotiques temps-dépendants
• tolérance locale visible
• moins de lésions musculaires (variable)
• possibilité d'injecter de plus grands volumes
• Inconvénients
• mal adaptée aux antibiotiques concentration-dépend
  ants

54
Biodisponibilité de loxytetracycline IM vs SC
10
Concentration (µg / ml)
SC encolure
1
IM encolure
IM épaule
IM croupe
0.1
96
72
48
24
0
0
Time (hours)
55
La voie intratrachéale
56
La distribution des antibiotiques chez les bovins
57
Répartition des secteurs hydriques
VEAU
VACHE
100
nouveau-né
1 semaine
85
sain
diarrhée
75
74
70
EAU INTRACELLULAIRE
50
60
25
EAU INTERSTITIELLE
7
PLASMA
0
58
Distribution des antibiotiques
Protéines plasmatiques
- Taux ( 47 vs 80 g . l -1 ) - Affinité diminuée
(origine ftale)
Volume des secteurs hydriques
Différents de l'adulte
Volume de distribution des antibiotiques
59
Effet de lâge sur la fixationdu chloramphenicol
aux proteines plasmatiques
lié
Adulte
50
40
30
7 semaines
20
1 jour
10
12 semaines
0
80
40
50
10
20
30
60
90
70
Concentration (µg/ml)
60
Elimination des antibiotiques chez les bovins
61
Elimination des antibiotiques
FOIE
Glucuronoconjugaison limitée -
chloramphénicol ( t1/2 11 h vs 3-4 h )
- TMP ( t 1/2 13 - 17 h vs 4 - 6 h
) Maturation fonctionnelle à la naissance
REIN
62
Fonctions rénales chez le veau et la vache

• Paramètres Veau Vache
• Débit urinaire maximal (mL/min/kg) 0.26 0.22
• Clairance urinaire (mL/min/kg)
• Urée 1.2 0.9
• Inuline 2.2 1.9
• Ac.para-aminohippurique 10 10

63
Cinetique du chloramphenicol effet de lâge
µg/ml
200
200
µg/ml
100
100
10-12 semaines
Adulte
10
10
1
1
Temps (h)
0.5
0.5
4
8
12
16
4
8
12
16
20
24
0
0
64
Danofloxacine effet de l'âge sur la clairance

• non ruminant ruminant
• Clairance (mL/kg/min) 3.3 10
• T1/2 vie (h) 14 4.3
• ? pour une même dose, exposition 3 fois
  supérieure chez le jeune veau

Sarasola et al 2000
65
Cinetique IV de l'OTC Influence de l'age
50
µg / ml
10
1
Adulte Veau
0.1
TEMPS (h)
0
5
10
20
30
66
Influence de l'age sur la pharmacocinétique de
l' amoxicilline
AMOXICILLINE 7 mg / kg, voie IM
µg / ml
4
Veaux
3


Veaux 45 kg



2


55 kg

1
Vache
62 kg
8
2
4
1
3
6
Temps (h)
67
Biodisponibilité locale des antibiotiques
68
Passage des antibiotiques dans le parenchyme
pulmonaire

• Alvéoles
• Capillaires (2km, pores d'un diamètre de 5 nm)
• Pneumocytes - jonctions serrées
• Inflammation et rupture de barrière
• Mucus
• Ionisation

69
Accès des antibiotiques au mucus bronchique
PAROI CAPILLAIRE
- Passage sans restriction - Alvéole
(jonctions serrées) - Voies respiratoires (pores )
POUMONS
70
Influence de l'inflammation sur le passage des
antibiotiques
- Influence de l'inflammation -
atelectasie / anoxie - pus -
interaction avec les antibiotiques - Influence
des thérapeutiques - Bromhexine -
Anti-inflammatoires AINS
Corticoïdes
71
Antibiothérapie chez le veau Données cliniques
72
AdditifsinterditsProphylaxie non
recommandéeMétaphylaxie option à
considérercuratif première intention seconde
intention
73
Métaphylaxie

• Critère de déclenchement
• température rectale (39.5-40C),
• baisse de lappétit
• critique atteint (ex 10)
• Différent de la prophylaxie (présence du seul
  facteur de risque)

74
Métaphylaxie arguments pour

• Diminue la durée des traitements
• Diminue lusage des antibiotiques
• Rentable (protection du poumon)
• Moins de risque dantibiorésistance ?
• Taille de lInoculum plus faible
• Animal immunocompétent
• Meilleure observance par voie orale (veaux
  préruminants)

75
Essais cliniques et BPE

• Très nombreux essais
• Souvent mal conduits
• Publications dans des congrès
• Toujours positifs
• Difficile de montrer la supériorité des nouveaux
  antibiotique sur de simples critères cliniques
  (effet pollyana) et nécessité de prendre en
  compte des critères bactériologiques

76
Métaphylaxie et pathologie infectieuse

• Méta-analyse portant sur 107 essais etintitulée
• Meta-analysis of field trials of antimicrobial
  mass medication for prophylaxis of bovine
  respiratory disease in feedlot cattle (peut-être
  téléghargée libbrement en cliquant sur
  Can.Vet.J., 1992, 33 786
• Seuls 10 essais ont pu t être considérés
• La métaphylaxie est efficace
• intérêt lors de l'allotement
• uniquement de la voie injectable

77
Essais récents de métaphylaxie

• Essais sur des feedlots US
• Consulter la revue Veterinary Therapeutics
• Voir larticle Métaphylaxie et antibioprévention
  lors de maladies respiratoires des jeunes bovins
  élevés en lots par Assié et al dans le nouveau
  Praticien Vétérinaire de Février 2009

78

• 1.Evaluation of Three Antimicrobial Regimens Used
  as Metaphylaxis in Stocker Calves at High Risk of
  Developing Bovine Respiratory DiseaseIssue Date
  Veterinary Therapeutics (Vol 8, No 2)6/30/2007,
  
• 2.Evaluation of On-Arrival versus Prompted
  Metaphylaxis Regimens Using Ceftiofur Crystalline
  Free Acid for Feedlot Heifers at Risk of
  Developing Bovine Respiratory DiseaseIssue Date
  Veterinary Therapeutics (Vol 9, No 1)3/18/2008,
  3.Comparative Efficacy of Tilmicosin versus
  Tulathromycin as a Metaphylactic Antimicrobial in
  Feedlot Calves at Moderate Risk for Respiratory
  DiseaseIssue Date Veterinary Therapeutics (Vol
  9, No 4)12/16/2008, 6.An Evaluation of the
  Metaphylactic Effect of Ceftiofur Crystalline
  Free Acid in Feedlot CalvesIssue Date
  Veterinary Therapeutics(Vol 7, No 3)9/30/2006,
  

79

• 7.A Comparison of Florfenicol and Tulathromycin
  for the Treatment of Undifferentiated Fever in
  Feedlot CalvesIssue Date Veterinary
  Therapeutics (Vol 9, No 2) 6/19/2008,
  Articles and Archives 8.Evaluation of the
  Efficacy of Tulathromycin as a Metaphylactic
  Antimicrobial in Feedlot CalvesIssue Date
  Veterinary Therapeutics(Vol 8, No 3)9/30/2007,
  Articles and Archives 9.Comparison of
  Florfenicol and Tulathromycin for the Treatment
  of Undifferentiated Fever in Alberta Feedlot
  CalvesIssue Date Veterinary Therapeutics (Vol
  9, No 4)12/16/2008, Articles and Archives
  10.Therapeutic Efficacy of Tulathromycin, a Novel
  Triamilide Antimicrobial, against Bovine
  Respiratory Disease in Feeder CalvesIssue Date
  Veterinary Therapeutics (Vol 6, No 2)6/30/2005,
  Articles and Archives 11.Clinical
  Effectiveness of Tulathromycin, a Novel
  Triamilide Antimicrobial, for the Control of
  Respiratory Disease in Cattle at High Risk for
  Developing Bovine Respiratory DiseaseIssue Date
  Veterinary Therapeutics (Vol 6, No 2)6/30/2005,
  Articles and Archives 12.Efficacy of
  Tulathromycin Compared with Tilmicosin and
  Florfenicol for the Control of Respiratory
  Disease in Cattle at High Risk of Developing
  Bovine Respiratory DiseaseIssue Date Veterinary
  Therapeutics(Vol 6, No 2)6/30/2005, Articles
  and Archives

80
Traitements curatifs

• Première intention
• Antibiothérapie empirique (probabiliste)
• Pas de règle validées quant au choix de la
  molécule dantibiotique
• Doit être la plus précoce possible (surtout avec
  une quinolone)
• Seconde intention
• Échecs fréquents

81
Les thérapeutiques adjuvantes dans les BPI

• Les anti-inflammatoires
• Objectif
• blocage d'un mécanisme naturel de défense de
  l'organisme, l'antibiotique se chargeant des
  germes
• on évite la formation de zones d'hypoxie, de
  lésions, etc.
• Essais cliniques
• Dexaméthasone (risques de rechutes)
• AINS (amélioration si traitement précoce)
• Rem certains macrolides sont anti-inflammatoires

82
Action dun AINS sur le poumons de bovins soumis
à une infection expérimentales
linjection de carprofène (1,4 mg/kg IV)
immédiatement après lapparition des premiers
signes cliniques de BPM permet daméliorer létat
clinique des veaux et de réduire létendue des
lésions pulmonaires.
Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424
83
Action dun AINS sur le poumons de bovins soumis
à une infection expérimentales

• Le but de l étude était de déterminer leffet
  dune administration thérapeutique du carprofène
  (Rimadyl bovins), un AINS), sur lévolution des
  paramètres cliniques et nécropsiques dans un
  modèle de BPM aiguë expérimentalement induite
  chez des veaux.
• Les veaux ont été inoculés par M. haemolytica et
  ses toxines à T0, et traités (n6) ou non (n6)
  au caprofène (1,4 mg/kg IV) à T1.
• Les paramètres cliniques et biochimiques ont été
  évalués une (T1), trois (T3) et sept (T7)
  heures après inoculation.
• A T1, létablissement de la pathologie a été
  confirmée de manière significative par
  laggravation du score clinique et laugmentation
  de la fréquence respiratoire chez lensemble des
  veaux.
• Ladministration de carprofène a empêché une
  diminution de la saturation du sang en oxygène à
  T3, une dégradation du score clinique et une
  augmentation de la lactatémie à T7. Pour ces
  trois paramètres, les différences observées
  étaient significatives.
• A lautopsie, létendue des lésions pulmonaires
  était diminuée de manière significative dans le
  groupe traité au carprofène.
• Ces résultats montrent que linjection de
  carprofène après lapparition des premiers signes
  cliniques de BPM permet daméliorer létat
  clinique des veaux et de réduire létendue des
  lésions pulmonaires.

Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424
84
Antibiothérapie avec ou sans corticoïde

• Groupes
• Dexaméthasone sans Dexaméthasone
• Nombre d'animaux 1113 1071
• Réponse positive 913 (82.0) 916 (85.5)
• Mortalité 77 (6.9) 61 (5.7)
• Rechute 265 (23.8) 193 (18.0)

85
Les thérapeutiques adjuvantes

• Antihistaminiques
• Interféron
• Vitamine C et levamisole
• Bronchodilatateur

86
Influence des thérapeutiques adjuvantes sur
l'antibiothérapie
- Expectorants
Bromhexine (spiramycine, sulfadiazine ...)
- Corticoïdes
Réduction de l'inflammation Problème de
l'association AB / Corticoïdes
87
II Infections intestinales chez le veau
88
Physiopathologie des infections digestives

• les germes
• leur localisation

Pour plus dinformation, voir Épidémiologie des
diarrhées néonatales bovines. Prévalence des
agents de diarrhée chez le jeune veau. Fournier
R., Naciri M. Point Vétérinaire 2007 27358-63
89
Les agents pathogènes responsables de diarrhées

• Virus
• Rotavirus Coronavirus
• Bactéries
• E. Coli spp
• ETEC (entérotoxinogènes)
• adhésines (F5 ex K99) et toxines thermostables
  (STa)
• NTEC (nécrotoxinogènes) (colibacilles
  septicémiques)
• Salmonella spp
• Campylobacter (non significatif)
• Clostridium perfringens type C
• Protozoaires
• Cryptosporidies (Cryptosporidium parvum)
• Coccidies (Emeiria spp)
• Giardia (G. duodenalis)

90
Les virus

• Rotavirus Coronavirus
• Causent des altérations morphologiques et
  fonctionnels des entérocytes
• Provoquent une prolifération de la flore
  résidente et un syndrome de malabsorption
  digestive
• Antibiotiques non efficaces

91
Cryptosporidiose

• Cryptosporidum parvum est un pathogène
  (protozoaire) primaire et majeur des entérites du
  nouveau-né
• Prévalence 50 à 100
• Sont zoonotiques (maladie sévères chez lhomme)
• non mortelle sauf si déhydratation
• Traitement curatif et préventif
• Halofuginone, Halocur Intervet (rapport EMEA)
• très resistant aux désinfectants

92
Les pathogènes bactériens
93
Intestin grêle
Partie distale (plaque de Peyer, cellule M)
Partie proximale
E.coli
Glycocalyx
Salmonelles
pili
internalisation du germe
Espaces interstitiels
Drainage lymphatique
Bactériémie possible Localisations ectopiques
Macrophage
94
Localisation anatomique et cellulaire des germes
pathogènes

• Partie proximale
• E. coli
• glycocalyx épais
• germes extracellulaires
• diarrhée liée à la production de toxines
• Partie distale
• ex salmonelles (Campylobacter, Shigella)
• glycocalyx mince
• entéroinvasion
• cellules M des plaques de Peyer

95
Les Colibacilles
96
Terminologie pour E Coli

• ETEC (entérotoxinogènes)
• EPEC (entéropathogènes)
• Attachants effaçants
• EIEC (entero-invasive )
• EHEC (entérohémorragique)
• VTEC ou STEC(vérotoxinogène)
• NTEC (nécrotoxinogène)

97
Diarhhée du veau

• ETEC
• EPEC
• EHEC

98
Les mécanismes de pathogénicité des E. Coli

• Les adhésines
• Propriètés antigéniques dadhésion
• Ex adhésine F 5 (ex K99) des ETEC
• Les toxines
• A tropisme intestinal
• Ex toxine peptidiques thermostable STa des ETEC
• Toxines invasives (toxine cytotoxique
  nécrosante)

99
Virulence classification of E.coli
(ETEC)
EHEC Enterohemorrhagic EPEC Enteropathogenic ETE
C Enterotoxigenic
100
Les adhésines Attachement dun EPEC
101
Bactéries responsables de diarhées

• Pathotypes
• Production d'une toxine en l'absence de
  colonisation
• Colonisation de l'épithélium sans atteinte
  structurale et production d'une entérotoxine
• Colonisation avec atteinte structurale de
  l'épithélium
• Effet local par effacement des microvillosités et
  relachement des jonctions serrées
• Effet à distance par sécrétion d'une toxine
  altérant la cellule épithéliale et/ou induisant
  une inflammation tissulaire
• Combinaison des 2 effets
• Invasion de l'épithélium

Agents pathogènes Staphylococcus
aureus Clostridium Perfringens ETEC (E.coli
entérotoxinogène) EPEC (E.coli
entéropathogène) EEEC (E.coli
entéro-agrégatif) EHEC (E.coli
entérohemorragique) EIEC (E.coli enteroinvasif,
shigella, slamonella, campylobacter)
102
Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées
chez le veau
production dune toxine (STa) qui provoque une
stimulation sécrétoire diarrhée aqueuse
Adhésion aux microvillosités
ETEC
ETEC
Entéroxines cytotoxiques
ETEC

• ETEC (Entero Toxigenic E.coli)
• responsable des diarrhées sécrétoires chez le
  veau nouveau-né et pendant les 3 premières
  semaines de vie,
• "diarrhées des voyageurs" chez lhomme

103
Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées
chez le veau
Effacement des microvillosités Désorganisation du
squelette cellulaire
Adhésion aux microvillosités
EPEC
EPEC
EPEC
Syndrome de Malabsorption
EPEC (EnteroPathogenic E.coli) Adhésion par
adhésines fimbriaires, attachement-effacement des
microvillosités des entérocytes Pas de toxine
104
Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées
chez le veau
Adhésion aux microvillosités
Destruction cellulaire Dysenterie, diarrhée
hémorragique
ETEC
Toxines Shiga-like (cytotoxines)
EHEC
EHEC

• EHEC (EnteroHemorrhage E.coli)
• Entérocolites hémorragiques, syndromes
  hémolytiques-urémiques (O157H7)
• Adhésion par fimbriae, attachement-effacement des
  microvillosités des entérocytes
• Toxines Shiga-like (STEC) (vérotoxines)

105
Entéro-invasion par les salmonelles
106
Bactériémie et septicémie

• Translocation de bactéries du tube digestif au
  sang (bactériémie) puis au tissu cible
• Principale risque de mortalité
• Nécessitera une antibiothérapie systémique

107
Bactériémie et septicémie

• Les bactériémie sont fréquente chez le veau qui a
  été privé de colostrum à la naissance (ex
  entérite virale à la naissance qui empêche
  labsorption des immunoglobulines)
• Risque accrus de bactériémie en cas de
  prolifération secondaire excessive de la flore
  résidente du grêle (syndrome inflammatoire,
  malabsorption)
• Risque majeur de bactériémie en cas dinfection
  par des agents entéro-invasifs (Salmonella spp
  NTEC)

108
Les bactériémies septicémiesEléments
épidémiologiques

• 30 des diarrhées sévères saccompagnent de
  bactériémie
• Populations à risque
• veaux nayant pas ingérés ou absorbés le
  colostrum
• Veaux âgés de moins de 5 jours
• Diarrhée sévère

109
Physiopathologie des diarrhées
110
les mécanismes de la diarrhéesécrétoire ou de
malabsorption

• Diarrhée sécrétoire
• Veaux typiquement de moins dune semaine
• Production de toxines (STa) par les ETEC qui
  activent la guanylate cyclase et stimulent la
  sécrétion de Na et de Cl-
• Déshydratation rapide et nécessité de
  réhydratation
• Diarrhée osmotique de malabsorption

111
les mécanismes de la diarrhéesécrétoire ou de
malabsorption

• Diarrhée sécrétoire
• Diarrhée osmotique de malabsorption
• Veaux âgés de 2-3 semaines
• Coronavirus, rotavirus, cryptospordium
• Destruction de la partie haute du TD et
  prolifération secondaire de la flore résidente

112
Diarrhée de malabsorption

• Multiplication des germes résidant dans lIG
  quelle que soit létiologie primitive
• x 100 à 104
• Déclenchement dune Inflammation syndrome de
  malabsorption des glucides (lactose) et des
  lipides
• Altération des entérocytes (réduction des enzymes
  de la bordure en brosse dont la lactase)
• Arrivée du lactose non digéré dans le côlon qui
  sera fermenté par la flore colique (diarrhée
  osmotique)
• Bactériémie possible due à linflammation
• les antibiotiques doivent diminuer la taille de
  la population bactérienne

113
Entérite éléments de physiopathologie

• Diarrhée sécrétoire
• Veaux typiquement de moins dune semaine
• Production de toxine par la bactérie (E Coli K99)
• Diarrhée osmotique de malabsorption
• Veaux âgés de 2-3 sem
• Coronavirus, rotavirus, cryptospordium
• Destruction de la partie haute du TD

114
Traitements des diarrhées
Réhydratation Antibiothérapie Autres
115
Antibiothérapie ou réhydratation lors des
diarrhées néonatales du veau?
116
Usage des antibiotiques dans le traitement des
diarrhées les questions préalables

• Antibiotiques
• oui ou non?
• Préventif vs curatif ?
• Voie dadministration
• Systémique ou locale?

117
Traitement des diarrhées nécessité des
antibiotiques ?
Nombre de veaux
Durée de la diarrhée (jours)
Mortalité ()
Contrôle
21
19
4.6

2.3
Solution orale d'électrolytes
20
5
3.1
1.1


Solution orale d'électrolytes amoxicilline
20
0
2.3
1.5
Amoxicilline
21
5
3.1

1.9
Bywater Am J Vet Res 1977 38 1983
118
Réhydratation orale

• Première ligne de traitement des diarrhées car la
  mort est généralement due à la déshydratation
• Correction de lacidose
• éviter les bicarbonates qui interfèrent avec la
  coagulation du lait au profit de solution
  contenant de lacétate, du diacétate et du

119
Thérapeutiques hydriques

• Remplacer leau et les électrolytes perdus
• Diarrhée sécrétoire toutes les solutions orales
  sont bonnes
• Diarrhée osmotiques uniquement des solutions
  isotoniques

120
Thérapeutiques hydriques

• Intervention précoce ( perte lt5 PV)
• Voie orale
• Garder lalimentation lactée

121
Thérapeutiques hydriques
Voir le site de linstitut Babcock de
lUniversité du Wisconsin
122
Thérapeutiques hydriques

• Déshydratation sévère ( perte 7 PV)
• Voie orale avec tubage gastrique
• Solution riche en énergie et en électrolytes
• Déshydratation très sévère (perte gt9)
• Perfusion IV de 1 à 4L par jour

123
Diarrhée et perte de potassium

• Le chyme intestinal est riche en potassium et des
  diarrhées sévères peuvent saccompagner de pertes
  potassiques importantes

124
Pour plus dinformations

• Entérites néonatales chez le veau les troubles
  hydro-électrolytiques et acido-basiques.
  Foucras G., Navetat H., Schelcher F.
• analyse biochimique, veau, déshydratation,
  thérapeutique, acidose métabolique, alcalose
• Le Nouveau Praticien Vétérinaire - Elevages et
  santé 2007 452-58
• La réhydratation orale du veau en diarrhée
  avec ou sans lait ?
• Nappert G., Naylor J.M., Spennick H.
• réhydratation orale, acétate, propionate, veau,
  lait
• Le Nouveau Praticien Vétérinaire - Elevages et
  santé 2007 449-51

125
Antibiothérapie des entérites néonatales du veau
126
Les antibiotiques utilisables dans le traitement
des entérites du veau

• Nombreuses substances
• Anciennes
• Peu dinnovation contrairement au respiratoire

127
Principes actifs seuls ou en association ayant
une AMM en France pour des indications
 entérites néonatales deu veau (1)

• Acide oxolinique
• Amoxicilline trihydrate
• Ampicilline
• Ampicilline/Sulfadimethoxine
• Apramycine
• Chlortétracycline/sulfaméthoxypyrridazine
• Colistine (sulfate)

128
Principes actifs sells ou en association ayant
une AMM en France pour des indications
 entérites néonatales deu veau (2)

• Colistine/sulguanidine
• Dihydrostreptomycine
• Doxycycline
• Enrofloxacine
• Érythromycine
• Érythromycine/colistine
• Fluméquine
• Framycétine sulfate (néomycine B)

129
Principes actifs ayant une AMM en France pour des
indications  entérites néonatales  (3)

• Gentamicine
• Lincomycine/spectinomycine
• Marbofloxacine
• Néomycine
• Oxytétracycline
• TMP/sulfadiazine
• Spiramycine/TMP

130
Principes actifs ayant une AMM en France pour des
indications  entérites néonatales  (4)

• Sulfadiazine/TMP
• Sulfadiméthoxine
• Sulfadimidine/néomycine
• Sulfadimidine/sulfaméthoxypyridazine
• TMP/sulfaméthoxypyridazine
• Tylosine Tylan ( Elanco)

131
Antibiothérapie des diarrhées

• Métaphylaxie
• pas de valeur préventive sauf pour la néomycine
• Thérapeutique
• diarrhée sévère bons résultats avec les
  quinolones et ceftiofur
• diarrhées banales inutilité de l'antibiothérapie

132
Antibiothérapie par voie orale les risques
dintolérance locale

• Intolérance se manifestant par le déclenchement
  de diarrhées iatrogènes
• Néomycine tétracyclines ampicilline
• Syndrome de malabsorption
• Les concentrations élevées locales en
  antibiotique peuvent avoir des effets négatifs
  sur la physiologie des entérocytes
• Les antibiotiques sont des inhibiteurs de
  synthèse protéique et le renouvellement des
  entérocytes (avec leurs enzymes) et rapide

133
Antibiotiques pour lesquels lefficacité a été
prouvée

• Apramycine
• Amoxicilline
• Enrofloxacine
• Marbofloxacine
• TMP/sulfa (par voie générale)

134
Antibiotiques pour lesquels lefficacité est
incertaine ou non prouvée par des essais
cliniques contrôlés

• Néomycine
• Gentamicine
• DHS
• Colistine
• Spiramycine
• Tétracycline
• Ac Oxolinique
• TMP/sulfa (voie orale)

135
Exemple de résultats cliniques pour des
Antibiotiques pour lesquels lefficacité a été
prouvéeApramycine

• Essai contre placebo
• N347 veaux
• Dose testées 20 ou 40 mg/kg pdt 5 jours
• Taux de mortalité
• 6 (20mg/kg) ou 9 (20mg/kg) contre 30 pour les
  témoins

136
Exemple de résultats cliniques pour des
Antibiotiques pour lesquels lefficacité a été
prouvéeAmoxicilline

• Essai contre placebo
• Modèle expérimental (ETEC)
• Dose testée 10 mg/kg/12h pdt 4 jours
• Taux de mortalité
• 5 contre 30 pour les témoins

137
Antibiothérapie des diarrhées Traitement par
voie générale

• Indication si foyers secondaires
• articulations, système nerveux
• Accès au tube digestif
• bile
• excrétion par les entérocytes (P-glycoprotéines)
• Ceftiofur
• quinolones
• Doxycycline

138
Apport des examens complémentaires à
lantibiothérapie des entérites
139
Apport limité des examens complémentaires à
lantibiothérapie orale

• Prélèvements fécaux
• Difficulté de retrouver lagent pathogène
• non spécificité des E. Coli retrouvés dans les
  selles nécessité disoler et didentifier les
  pathogènes des populations de E. coli commensaux
• Prélèvements post-mortem
• Non représentatifs de la situation in vivo
• Rapide prolifération
• Souvent des sujets ayant déjà reçu des
  antibiotiques

140
Apport limité des examens complémentaires à
lantibiothérapie orale

• Interprétations des résultats (CMI,
  antibiogramme) difficiles
• Les valeurs critiques proposées sont issues de la
  médecine humaine et lorsque les concentrations
  plasmatiques de lantibiotique sont indicatives
  de celles de la biophase
• Concentrations en antibiotique dans le tube
  digestif pouvant être beaucoup plus élevées que
  sans la plasma y compris après une administration
  par voie générale (sécrétion active des
  quinolones dans lIG)

141
Aspects pharmacocinétiques
142
La voie orale

• Souvent obligatoire pour atteindre localement des
  concentrations efficaces (gentamicine, colistine)

143
La gouttière sophagienne (pli rumino-réticulaire)

• Shunt vers l'abomasum
• Réflexe
• délai 8 sec
• durée 1 à 3 mn
• Point de départ bucco-pharyngé
• Influence
• buvée (tétée)
• age
• thérapeutique adjuvante (anticholinergique)

144
Vidange abomasale
- Eau 50 en 45 mn - Coagulation de la caséine
(3-4 mn) et vidange du lactosérum (85 en
6h) - Coagulum et antibiotique à forte
affinité pour les protéines ( 50 en 10h)
- Tétracycline
145
Vitesse d'élimination de l'abomasum
repas hydrique
( )
100

repas lacté
( )
75
50
lipides et caséine
25
phase liquide et lactose
eau
Temps (h)
0
0
3
12
6
9
15
18
21
24
146
Affinités des antibiotiques pour le lait
- Fixation aux protéines -
OTC - Fixation à la fraction lipidique
(accès lent au duodénum)
147
Absorption des antibiotiques dans l'intestin

• - Peu absorbés aminoglycosides
• 
  polypeptides
• - Influence d'une entérite
  ex. gentamicine
• - Influence du lait

148
Absorption digestive et véhicule
µg / ml
AVEC LAIT
SANS LAIT
6
4
AMPICILLINE AMOXYCILLINE
2
1
0
1
2
4
6
8
1
2
4
6
8
Temps (h)
149
Est ce qu'il faut continuer à offrir du lait à un
veau qui à la diarrhée?
Voir le site de linstitut Babcock de
lUniversité du Wisconsin
150
Absorption digestive et véhicule
OXYTETRACYCLINE
µg/ml
1.5
1
eau
0.5
lait
0
Temps (h)
4
1
6
2
24
151
Absorption digestive

• Latrophie des villosités peut modifier la
  biodisponibilité systémique

152
Voie générale

• Quinolones
• sécrétion active de l intestin grêle

153
(No Transcript)