Prsentation PowerPoint

1
Syndrome dalcoolisation ftale Effets
neuroprotecteurs de lactivation des récepteurs
PPAR R. Bordet, S. Joriot, T. Danel EA1046-Départe
ment de Pharmacologie Université de Lille 2
Projet soutenu par lInserm dans le cadre de
lATC alcool
2
Rationnel
3

• Conséquences
• ftus lésions cérébrales
• enfance retard / apprentissage
• adulte vulnérabilité à laddiction

Enfant/Adulte
Foetus
Exposition pré-natale à lalcool
4
Syndrome dalcoolisation ftale Troubles
neuro-comportementaux à long terme
Retard mental Déficit de lattention et
hyperactivité Difficulté à lexécution de
tâches motrices fines Une altération des
capacités dapprentissage et de mémorisation
Troubles du caractère impulsivité,
agressivité Psychoses Addiction Sous-tendus
par - lésions neuro-anatomiques - anomalies
de la plasticité cérabrale - altérations des
voies de neurotransmission
5
Syndrome dalcoolisation ftale et vulnérabilité
régionale
3 régions sensibles aux effets tératogènes de
lalcool cortex cérébral
Hippocampe cervelet
6

• Conséquences
• ftus lésions cérébrales
• enfance retard / apprentissage
• adulte vulnérabilité à laddiction

Enfant/Adulte
Foetus
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Mécanismes de la mort neuronale Au cours de
lexposition pré-natale à lalcool

• toxicité directe
• stress oxydant
• inflammation
• apoptose

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Récepteurs PPAR structure
H2N
COOH

• liaison du ligand
• liaison de lHSP90
• dimérisation
• AF-2

• activation de la
• transcription (AF-1)
• spécificité cell. et tiss.
• liaison des co-facteurs

Zone charnière
liaison à lADN doigts à zinc
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Peroxisome Proliferator-activated receptors

• PPAR?
• métabolisme AG
• apolipoprotéines
• métabolisme glucose
• inflammation
• oxydation

• PPAR?
• sensibilité insuline
• adipocyte
• inflammation
• croissance cell.

• PPAR?/?
• prolif FML
• angiogénèse
• apoptose
• inflammation

10
PPAR

• Activateurs synthétiques
• fibrates (PPAR?)
• thiazolidinediones (PPAR?)

11
Neuronal death
12
Activation PPAR? et ischémie cérébrale
Deplanque et al, J Neurosci 2003
13

• Cerebral diseases with neuronal death
• cerebral ischemia
• neurodegenerative diseases
• Alzheimers disease
• Parkinsons disease

Toward PPAR as a new pharmacological target for
neuroprotection
Bordet et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005
(in press)
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Objectifs et Résultats
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Objectif Etudier si lactivation de PPAR?
induit une neuroprotection Dans un modèle
dexposition pré-natale à lalcool
Alcool 11 Fénofibrate 50 ou 200 mg/kg
J5
gestation
lactation

• histomorphométrie
• comportement

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Absence de modification de lexpression du
recepteur PPAR? par une exposition pré-natale à
lalcool
alcool
hippocampe
Cortex frontal
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Poids corporel
Effets délétères de lactivation PPAR? sur la
survie et le poids corporel des rats
nouveaux-nés, potentialisé par lexposition
pré-natale à lalcool
Activation gliale sous leffet de lactivateur
PPAR?
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Absence deffet neurprotecteur voire effets
délétères de lactivation PPAR? sur la densité
neuronale
Absence deffet du fénofibrate sur laltéraion de
la densité synaptique induite par lexposition
pré-natale à lalcool
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Effet bénéfique sur le stress oxydant
Glutathion peroxidase
Superoxide dismutase
20
Conclusion et Perspectives
21
Conclusion
Rapport bénéfice/risque pas en faveur dun
intérêt de lactivation PPAR? dans lexposition
pré-natale à lalcool
Perspectives Poursuite de nouvelles
investigations pharmacologiques ? Satines/voie
Akt (Hard et al, J Lab Clin Med, 2005)
22
Perspectives
Alcool
Enfant/ Adulte
Foetus
Agents neuroprotecteurs
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ATC alcool un impact structurant
Structuration dune activité de recherche sur
lalcool en région Nord-Pas-de-Calais Arcir
Recherche pré-clinique et clinique

• électrophysiologie
• rythmes biologiques
• lésions cérébrales
• vulnérabilité à la dépendance
• pharmacologie (protection/plasticité)
• comportement
• protéomique
• imagerie

• pharmacologues
• psychiatre-addictologues
• neuropédiatres
• scientifique

Structuration interrégionale JE-GRAP, M. Daoust,
Université de Picardie