Sin ttulo de diapositiva

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INMUNOSUPRESION EN TRASPLANTE RENAL
Servicio de Farmacia Hospital Son Dureta
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SISTEMA INMUNOLOGICO Sistema organizado para la
defensa (microorg). Moléculas y
células Antígenos (inmunogénicos) Epitopos Hapteno
s Anticuerpos o Inmunoglobulinas
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Células SISTEMA INMUNOLOGICO C.polinucleares o
granulocitos neutrófilos eosinófilos células
fagocíticas basófilos C.mononucleares monocitos
macrófagos linfocitos linfocitos B
(Ig) linfocitos T células linfoides natural
killer (NK)
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SISTEMA INMUNOLOGICO Respuesta innata
(natural) C.Fagocíticas C.liberadoras mediadores
inflamación C.natural killer Componentes
moleculares respuesta inmune Respuesta
adquirida Linfocitos B, T
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LINFOCITO B T Ac si
no Receptor Ig propios Tipo inmunidad
humoral celular Ag reconocen
circulantes superficies celulares
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(No Transcript)
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Células T

• C(Cluster)
• D (Diferentation)
• CD4 células helper (CHM Clase II)
• CD8 citotóxicas (CHM Clase I)
• Supresoras suprimen la respuesta inmune

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PROCESO Ag extraño1º macrófagos (piel, vias
respiratorias, digestivo) - fagocitan -
procesan - presentación antigénica Producción
sust.proteicas linfoquinas (interferones e
interleukinas)
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PROCESO CMH (HLA human leucocyte
antigens) Genes codifican proteinas membrana
celular. 3 tipos - Clase I 3 loci HLA-A,
HLA-B, HLA-C - Clase II c.inmunocompetentes,
endotelio vascular,
epidérmicas, esperma HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR -
Clase III lisis celular
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Mecanismo rechazo

• Células T CD4 ? C.P.A (APC)
• 1. RECONOCIMIENTO Ag
• alorreconocimiento directo
• alorreconocimiento indirecto
• 2. COESTIMULO
• 3. CITOQUINAS IL2
• proliferación celular
• expansión clonal
• producción citoquinas
• -Activación células B y producción Ig, células
  citotóxicas CD8, monocitos y macrófagos
• DESTRUCCIÓN INJERTO

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rechazo
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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NFAT Factor nuclear de la célula T activada
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Fármacos inmunosupresores

• Inmunosupresores
• Anticalcineurínicos
• Corticoides
• Antiproliferativos
• Sirolimus

• Antilinfocitarios
• Policlonales
• Monoclonales

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ANTICALCINEURINICOS CICLOSPORINA, TACROLIMUS

• Calcineurina fosfatasa serina-treonina Ca d
• 1980 CyA
• nefrotóxico, hipertesión, dislipemia
• monitorizar niveles, absorción
• 1990 Tacrolimus
• Más potente, hígado, rescate
• nefrotoxicidad, DM, neurotoxicidad

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(No Transcript)
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ANTIPROLIFERATIVOS AZATIOPRINA, MICOFENOLATO

• Previenen la expansión clonal de células T y B
  activadas
• 1960 AZATIOPRINA
• Tioguanina dmercaptopurina, análogo purina
• Mielosupresión
• 1990 Micofenolato Mofetil (MFM)
• Más específico y potente
• Malestar gi, diarrea, aumento CMV

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(No Transcript)
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CORTICOIDES

• No son específicos
• Inhiben producción citoquinas células T y
  macrófagos
• Hipertensión, hiperlipidemia, intolerancia
  glucosa (enfermedad cardiovascular)

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(No Transcript)
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SIROLIMUS (RAPAMICINA)

• Inhibe la respuesta de las células T y B a las
  citokinas
• EECC prevención rechazo agudo renal
• Eficacia vs placebo, vs AZA (régimen CCyA)
• Más infecciones (herpes, neumonía)
• Toxicidad no neurotóxico, no diabetógeno
• Procesos malignos, hiperlipemia, trombocitopenia
• Debe administrarse junto a CyA y C (valorar a
  largo plazo)

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(No Transcript)
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• Diferente mecanismo acción
• Se potencian
• Importante toxicidad
• Administración de por vida
• ...se utilizen conjuntamente
• TERAPIA COMBINACIÓN
• - Triple
• - Cuádruple
• TERAPIA SECUENCIAL

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Fármacos inmunosupresores

• Convencionales
• Anticalcineurínicos
• Ciclosporina
• Tacrolimus (FK506)
• Corticoides
• Antiproliferativos
• Azatioprina
• Micofenolato Mofetil
• Sirolimus

• Antilinfocitarios
• Policlonales
• ATG/ALG
• Monoclonales
• OKT3
• Daclizumab
• Basiliximab

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ANTILINFOCITARIOS POLICLONALES

• Globulina antilinfocítica (ALG o GAL)
• Globulina antitimocítica (ATG o GAT)
• Inmunización animal con timocitos humanos
• Contienen Ac contra gran variedad de Ag de
  superficie de células T
• Indicación prevención y tratamiento rechazo
  renal (TMO). Anemia aplásica.
• Inespecíficos, variabilida interlote
• Neoplasias, infecciones (CMV), trombocitopenias
• Difícil posología, gran volumen, mala tolerancia
• Monotorización diaria eritrocitos, plaquetas y
  leucocitos

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ANTILINFOCITARIOS POLICLONALES

• GAL no hay ninguna comercializada España
• GAT hay 4 especialidades

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ANTILINFOCITARIOS MONOCLONALES

• OKT3 (muromonab-CD3)
• AntiCD25
• Basiliximab
• Daclizumab

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CD3
CD25
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OKT3 (muromonab-CD3)

• Ac monoclonal murino anti CD3
• Eficaz tratamiento rechazo (también utilizado
  profilaxis)
• Importante toxicidad grave
• - Administración fiebre,mialgia,escalofríos,cefal
  ea,,
• - Edema pulmonar, encefalopatía, meningitis
  aséptica, convulsiones,
• - Infecciones oportunistas y linfomas
  (policlonales)

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ANTILINFOCITARIOS MONOCLONALES

• OKT3 (muromonab-CD3)
• AntiCD25
• Basiliximab
• Daclizumab

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Indicación profilaxis rechazo agudo Más
específicos Bastante menos tóxicos No aumento
infección
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Ensayos vs placebo (con IS habitual) - eficacia
con otros regímenes, Tacrolimus y MFM? - evitará
inhibidores calcineurina?
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(No Transcript)
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TRASPLANTE ORGANOS 1954 1º trasplante
renal 1960s pruebas histocompatibilidad inmun
osupresores 1970 globulina antilinfocítica 19
83 ciclosporina
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TRASPLANTE RENAL Terapia elección enfermedad
renal terminal Pérdida injerto 5 (2ºaño) Vida
media injerto 7,2 años Lista espera, tiempo
isquemia fría Histocompatibilidad HLA (2
haplotipos) HIV, HB, HC, CMV Problemas
inmunosupresión - toxicidad IS infecciones y
neoplasias - toxicidad F nefrotoxicidad,
HTA,leucopenia
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INMUNOSUPRESION TRASPLANTE RENAL

• INDUCCIÓN
• MANTENIMIENTO
• TRATAMIENTO RECHAZO

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INDUCCIÓN

• Estrategias
• Altas dosis inmunosupresores convencionales
• Antilinfocitos T inmunosupresores dosis bajas
• NO ESTA ESTABLECIDO
• Combinación de fármacos
• Anticalcineurínicoscortantiproliferativos
• con o sin antilinfocitos T
• Pacientes de riesgo

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INDUCCIÓN

• CyA
• aumenta incidencia de rechazo y falta
  funcionamiento 1ª
• Riesgo aumenta
• - dosis gt12-14mg/Kg/día
• - isquemia fría gt24h
• Vasoconstricción. Dosis lt10mg/Kg/día

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A valorar en EECCs

• - funcionalidad primaria del injerto y
  requerimientos de diálisis después del trasplante
• - rechazo agudo
• - incidencia, tipo y severidad de infecciones
  asociadas
• - supervivencia a largo plazo del injerto y
  función
• - morbi-mortalidad (tiempo hospitalización)
• - coste
• - incidencia y tipo malignidad a largo plazo

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Debate

• Ciclosporina o antilinfocitarios?
• Antilinfocíticos
• Atgam (caballo) o Timoglobulina (conejo)?
• OKT3? Anti CD-25?

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Ciclosporina o antilinfocitarios?

• Terapia cuádruple secuencial
• Antilinfocitarios (?CyA)corticoidesAZA
• - menor retraso función renal y rechazo agudo
• - mayor incidencias infecciones y linfomas
  (especialmente si rescate OKT3)
• - nefrotoxicidad CyA gt12mg/Kg/día
• - no diferencias en supervivencia injerto largo
  plazo

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Atgam (caballo) o Timoglobulina (conejo)?
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OKT3 en inducción?
No está indicado Se ha utilizado Vs
policlonales hay pocos datos Vs CyA menos
rechazos, más infecciones, más coste Terapia
secuencial mayor supervivencia del injerto con
beneficio máximo en pacientes alto riesgo
(hipersensibilizados). Tenía sentido en su
momento Discusión desfasada con Anti CD-25
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Anti CD25 Basiliximab y Daclizumab?
Indicados en profilaxis. NO en tratamiento -
Menor incidencia rechazo agudo, rechazo
resistente corticoides, que requieran
antilinfocitarios, disminución dosis
corticoides - Escasa toxicidad - No hay estudios
comparativos directos - Es pronto para saber qué
aporta a triple terapia
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RECOMENDACIONES INDUCCION

• NO HAY CONSENSO
• 1. CyA (8-10mg/Kg) MFM (1g/12h) PRED(var)
• 2. Secuencial
• Timoglob (?CyA) AZA/MFM PRED
• Pacientes riesgo niños, alto riesgo
  inmunológico,
• tiempos isquemia prolongados, hipersensibilizados
• Pendiente Anti CD25

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MANTENIMIENTO

• Los mismos fármacos. Factores a tener en cuenta
• - Periodo riesgo máximo
• - Cantidad total inmunosupresión
• - Historia inmunológica
• No está establecido
• Retirada inmunosupresión no recomendada rechazo
  tardío o crónico.

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MANTENIMIENTO

• Corticoides. La retirada se debe balancear con el
  riesgo a pérdida de injerto. c/48h?
• AZA leucopenia (monitorizar )
• si alopurinol (hiperuricemia y gota) MFM
• MFM diarrea, gastritis
• CyA fármaco referencia. Nefrotoxicidad y coste
• Interacciones
• Tacrolimus DM, neurológicos, metabólicos

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Ventajas Neoral vs Sandimmun

• - No depende sales biliares para absorción.
• Menos vulnerable a la acción alimentos
  (espialmente grasos).
• - Doble biodisponibilidad
• - Menor inter e intravariabilidad
• - Cmax 80 más alta y estable 12h
• - Dosis requiridas 10-20 menores, pero
  conversión exacta es difícil

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RECOMENDACIONES MANTENIMIENTO

• CyA (8-10mg/Kg) MFM (1g bid) PRED
• 6-12 meses
• CyA (3-5mg/Kg/d) MFM (1g bid) PRED (5-10mg/d)
• Si rechazo con
• AZA pasar a MFM
• CyA pasar a Tacrolimus
• Corticoides /48h si HTA, hiperglucemia,
  hiperlipidemia
• Monitorización plasmática CyA 50-150ng/mL p
  (150-300 s)

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TRATAMIENTO RECHAZO

• Incidencia 10-35
• Clínica
• deterioro función renal
• fiebre, malestar general, hipertensión,
  taquicardia, mialgia, aumento tamaño injerto
• Diagnóstico biopsia renal

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TRATAMIENTO RECHAZO

• SI ESTA ESTABLECIDO
• 1. PULSOS CORTICOIDES
• 2. SUEROS ANTILINFOCITARIOS
• 3. OKT3

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TRATAMIENTO RECHAZO

• 1. PULSOS CORTICOIDES
• metilprednisolona 3-5mg/kg IV x 3-5 días (?oral)
• Control 60-70 vol orina ?, Crs ?
• Asociar antiH2, antifúngicos orales y vaginales
• Si en 5-7 días no mejora el volumen orina y Crs
  se considera resistente

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TRATAMIENTO RECHAZO

• 2. SUEROS ANTILINFOCITARIOS
• Rechazo revierte 75-100
• Timo mejor resultados que Atgam
• CyA, AZA, MFM (1/2 dosis)
• Fiebre, escalofríos, reacciones anafilácticas.
• Generalmente no crean Ac

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TRATAMIENTO RECHAZO

• 3. OKT3
• 5mg/Kg/día x 10-14 días
• 70-90 rechazos córtico y ALS resistentes
• Rechazos rebote 50
• y un 75 revierte con
  corticoides
• De elección rechazo vascular
• Infección, enfermedad linfoproliferativa asociada
  virus Epstein Barr, reacción 1ª dosis, edema
  pulmonar y síndrome urémico.

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RECHAZO RECURRENTE

• 15-20
• Dosis repetidas OKT3
• - 50-60 Ac humanos antirratón (HAMA)
• Repetir OKT3 títulos bajos
• lt90 días del trasplante.
• Si gt90 días o títulos altos probabilidad éxito
  lt25

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RECOMENDACIONES
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-Se han pedido los 2 Protocolos con IS no del
EECC Pacientes de riesgo - Se ha utilizado
daclizumab, nunca en su indicación aprobada
2 casos para inmunosupresión secundaria (2
dosis) 1 caso para tratamiento (2 dosis,
7 días) - son inocuos - la bibliografía la
estoy escribiendo - estamos haciendo el
protocolo con el laboratorio
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Protocolos HSD 1994

• Linfoglobulina (GAL)
• CyA
• Prednisolona
• - GAL 1ªelección
• - GAT si hipersensibilidad a GAL
• - OKT3 si a GAL y GAT y en rechazo

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Protocolos HSD 1996

• Timoglobulina o Atgam
• MFM
• Prednisona
• CyA (Si diuresis 12h postTR)
• pacientes de riesgo

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Protocolos HSD 1999

• Inh.calcineurina Tacrolimus o CyA
• MFM
• Prednisona
• Alto riesgo inmunológico
• Anti CD25
• Añosos
• Secuencial Anti CD25
• - Inhibidor calcineurina /Crplt3mg/dl

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Trasplantes renales HUSD (ad)
España 1999 2023 TR
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Donación-trasplante HUSD 1999
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Intercambio renal

• Riñones extraídos 46
• Riñones implantados HUSD 33
• Riñones implantados recibidos 1
• Riñones desechados 4
• Riñones enviados 9
• Barcelona 7
• Madrid 2