Diabetes y expectativa de vida

1
Diabetes y expectativa de vida
2
Diabetes y expectativa de vida

• Los adultos con diabetes tienen una mortalidad
  anual del 5
• Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los
  no diabéticos
• Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor

3
La diabetes mellitus

• Es responsable de
• 15 de los IAM
• 48 de las amputaciones no traumáticas de m.
  Inferiores
• 15 de los pacientes en hemodiálisis
• Primera causa de ceguera no traumática
• SADAC, 1998

4
Clasificación

• Diabetes tipo 1
• A. Inmunomediada
• B. Idiopática
• Diabetes tipo 2
• Otros tipos específicos
• Defectos genéticos de la función de la célula
  beta
• Defectos genéticos de la acción de la insulina
• Enfermedades del páncreas exocrino
• Endocrinopatías
• Inducida por tóxicos o agentes químicos
• Infecciones
• Formas no comunes de diabetes inmunomediada
• Otros síndromes genéticos asociados
  ocasionalmente con DM
• Diabetes mellitus gestacional

5
DIABETES MELLITUSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA
ADA (MODIFICADOS)
GLUCEMIA GLUCEMIA
P. DE SOBRECARGA
EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)
(mg/dl)
(mg/dl) (mg/dl) NORMAL
?110
?140
(6,1 mmol/l) DISGLUCEMIAS ?110 y
?140
y (GAA y TAG) ?125
?200 DIABETES
?126 ?200
?200
(7 mmol/l)
síntomas GAAglucemia alterada en
ayunas TGAtolerancia de la glucosa alterada No
recomendado para uso clínico de rutina Diabetes
Care 1997201183-1197 y 200023(suppl 1)S4-S19
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
6
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM Y NO-DM CON Y
SIN INFARTO PREVIO.Haffner SM y col., N Engl J
Med 1998339229-234.
NO DM
DIABÉTICOS
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
7
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR EFECTO
DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
Helsinki H
4 S
CARE
LIPID
RR -34
RR -55
RR -25
RR -19
Ptes./seg.
Fármaco
Muerte por E.C. o IAM no fatal Helsinki Heart
LIPID Evento coronario mayor 4S Muerte
por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia CARE
Helsinki H Diabetes Care 199215820.
4S Diabetes Care 199720614. CARE N
Engl J Med 19963351001. LIPID N
Engl J Med 199833913
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
8
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL
CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL
1501 pts.
3577
492
1148
Estudio HOT. Lancet 19983511755-1762
UKPDS. Br Med J 1998 317703-713/ 713-720
SYST-EUR. N Engl J Med 1999340677-84 HOPE.
Lancet 2000355253-59
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
9
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2 CON
EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA
(3867 pts.) trat. intensivo vs. trat.
convencional.
Reducción de riesgo p Para
cualquier complicación diabética - 12
0.029 Para muerte relacionada con diabetes
- 10 0.34 Para infarto de miocardio
- 16
0.052 Para stroke (ACV isquémico)
11 0.52 Para enfermedad
microvascular - 25
0.0099 (1704 pts. obesos) tr. intens. con
metformina vs. tr. convenc. Para cualquier
complicación diabética - 32
0.002 Para muerte relacionada con diabetes -
42 0.017 Para muerte de cualquier
causa - 36 0.011
(UKPDS 33) Lancet. 1998352837-853. (UKPDS 34)
Lancet. 1998352854-865.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
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10
DIABETES Y IAMREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO
PLAZO CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA
? N620 c/DM ? Trat trat.convencional vs.
infusión de insulina-glucosa por ?24 hs. seguida
de insulina subcutánea multidosis subcutánea por
?3 meses.
Grupo Grupo RR p

infusión control
302 pts.
314 pts. Mortalidad 1 año (91-365 d) 57
(18,6) 82 (26,1) 29 0.027 Mortalidad
3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33) 138 (44)
28 0.011 DIGAMI Study. JACC 19952657. -
Circulation 1999992626.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
11
TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS
? Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL. ?
Aumenta la resistencia a la insulina. ? Peor
control de la glucemia. ? En DMID produce mayor
albuminuria y retinopatía ? Mayor riesgo de
neuropatía y nefropatía. ? La suspensión tiene
mayores efectos benéficos que cualquier
otra intervención no farmacológica. Lancet
19923391128. J Int Med
1990227101. Diabetes Care 199518785.
JAMA 1991265614. Diabetes Care
199013434. J Int Med
1990228121. Diabetes Care 199619625.
BMJ 19933061313. Circulation
199082229. Diabetes Care
1997201266.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
12
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA
ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

• ?Control lipídico
• Meta primaria Colesterol-LDL
  lt 100 mg/d
• Metas secundarias Colesterol-HDL gt 45
  mg/dl.
• 
  Triglicéridos lt 200 mg/dl.
• Fármacos de elección inicial
• Reducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas.
• Elevar el Col-HDL 1. ? Peso, ejercicios, dejar
  de fumar.
• (? 45 mg/dl) 2. Ac.nicotínico
  (contraindic. relat.).
• Reducir TG 1. Control de la glucemia.
• (? 200 mg/dl) 2. Fibratos.
• 3. Estatinas a
  dosis? cuando Col-LDL?.
• Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia estatinas
  a dosis?.
• combinada 2. C/ de la glucemia
  estatinas fibratos
• 3. C/ de la
  glucemia resinas fibratos.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
13
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA
ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

• ? Control de la glucemia
• Meta de glucemia en ayunas 80 a 120 mg/dl.
• HbA1c lt 7 .
• Glucemia postprandial 126 a 160 mg/dl.
• Algorritmo de tratamiento
• Diabetes tipo 2 obeso
• Primer pasodietaejercicio.
• Segundo paso metformina o
  rosiglitazona.
• Tercer paso terapia combinada. Se
  agrega
• sulfonilureas o repaglinida o
  acarbosa.
• Diabetes tipo 2 normopeso
• Primer pasodietaejercicio.
• Segundo paso sulfonilureas o
  repaglinida.
• Tercer paso terapia combinada. Se
  agrega
• metformina o rosiglitazona o
  acarbosa.
• Fracaso del tratamiento oral
  INSULINOTERAPIA.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
14
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA
ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

• ?Control de la presión arterial
• Meta de TA ? 130/85 mm Hg.
• Fármacos de elección unicial
• Diuréticos - ?-bloqueantes? (DM tipo II).
• IECA (DM tipo I y II con proteinuria).
• Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con
  proteinuria).
• No hay consenso sobre orden de prioridades.
• ?Control del tabaquismo Meta Supresión
  completa.
• ?Actividad física Meta mínima 30 minutos de
• actividad moderada 3/4 veces/semanal.
• ?Control de peso Meta IMC lt27.
• ?Antiagregantes Aspirina 75 a 325 mg/dia.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
SAC 2000
15
DECODE y glucemia de la 2 hora
de muertes que se evitarían
28.8
Tratando a todos los sujetos con Glucemia gt200
200 mg/dl
Glucemia 2 h PC
16
UKPDS cambios en tratamiento
40
Criterio de cambio Glucemia gt270 mg/dl o síntomas
10
6 años
UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297
17
Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a
HGO

• Combinada
• Dosis inicial 0.1 UI/Kg de NPH precena o al
  acostarse
• Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar
• Modificaciones según monitoreo capilar
  predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta
  llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140
• Cuándo pasar a 2 dosis? podría ser al llegar a
  40 UI nocturnas (no está claro).

18
Insulinoterapia

• Insulinoterapia exclusiva
• Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

19
Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos
medicamentosos
Déficit betasecretor
Hiperglucemia
Insulinorresistencia
Aumento de la producción hepática de glucosa
Absorción de azúcares
20
Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos
medicamentosos
Déficit betasecretor
Metformina
Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida
Hiperglucemia
Insulinorresistencia
Aumento de la producción hepática de glucosa
Absorción de azúcares
Tiazolidinodionas (Rosiglitazona, Pioglitazona)
Acarbosa
21
Secretagogos

• Sulfonilureas
• Primera Generación Clorpropamida
• Segunda Generación Glibenclamida, Glimepirida
• Mecanismo de acción cierre de canales de K
• Reacciones adversas
• Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones)
• Hepatotoxicidad
• Hemotoxicidad
• Toxicidades particulares Clorpropamida
• Interacciones

22
Secretagogos sulfonilureas
23
Metformina

• Acción farmacológica reducción de la producción
  hepática de glucosa
• Otras acciones descenso de peso al inicio del
  tratamiento
• Efectos adversos
• Digestivos (los más frecuentes)
• Anemia megaloblástica
• Acidosis láctica
• Contraindicaciones EPOC, ICC, renales,
  alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas

24
Metformina

• Acciones sobre la producción de glucosa
• Principalmente inhibición de la GNG hepática
• Inhibición de la glucogenolisis (?)
• Stumvoll et al. N Engl J Med, 333550-554
  (1995)
• Acciones sobre el metabolismo periférico de la
  glucosa
• Incremento de la captación muscular de glucosa
  (?)
• Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa
  (?)
• Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21585
  (2000)

25
Metformina

• Mecanismo de acción
• A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación
  mitocondrial de glutamatomalato en 13 y 30
  tras 24 y 60 horas de exposición
• No afecta la oxidación de succinato
• Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial
  (inhibición de cadena respiratoria)
• Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de
  lactato de modo tiempo-concentración dependiente
• Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical
  Journal, 348607, 2000

26
Metformina

• Modulación enzimática dependiente de la membrana
  (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63
  (2002),1259
• El efecto sobre la cadena respiratoria podría no
  ser directo sobre mitocondria

27
Metformina

• Farmacocinética
• Dimetilbiguanida
• Biodisponibilidad oral absoluta 40-60
• Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas
  de la ingesta
• Absorción por proceso saturable (?)
• Sin ligadura proteica significativa sin
  metabolitos o conjugados
• La ausencia de clearance hepático la distingue de
  la fenformina
• Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs.
  Correlaciona con el clearance de creatinina
• Eliminable por hemodiálisis
• Reducción de niveles séricos por goma guar e
  inhibidores de alfa glucosidasas incrementados
  por cimetidina
• Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30 359,
  1996

28
Tiazolidinodionas

• Glitazonas troglitazona, rosiglitazona,
  pioglitazona
• Agonistas PPAR gamma
• Reducen insulinorresistencia
• Reacciones adversas
• Gastrointestinales
• Edemas
• Ganancia de peso
• Elevación de LDL
• HEPATOTOXICIDAD

29
Repaglinida

• Rápida absorción oral
• Biodisponibilidad oral cercana al 60
• Metabolización hepática (98). Metabolitos
  inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de
  M12 y M5)
• Vida media 0.7 h (0.5-1.4)
• Sin interacciones con digoxina, warfarina,
  cimetidina ni teofilina

30
Biología del adipocito
FFATNF alfa IL-6 Resistina
PPAR gamma
NFkB /Otros
Leptina Adiponectina
31
Rosiglitazona y pioglitazona

• Efectos adversos
• Hipoglucemia
• Incremento de peso
• Edema
• Cefalea
• Anemia
• Hipercolesterolemia
• Hepatotoxicidad
• Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria,
  alt. visuales
• Podrían precipitar ICC

32
Rosiglitazona y Pioglitazona

• Rosiglitazona
• Bd 99
• Lig prot. 99.8
• Tmáx 1h
• Vida media 3-4 hs
• CYP2C8
• Dosis 4 mg inicial, hasta 8 mg

• Pioglitazona
• Bd gt80
• Lig Prot. 99
• Tmáx 2 h
• Vida media 7 hs Metabolito activo 24 hs
• CYP3A4 y CYP2C9
• Dosis 15-30 mg (hasta 45 mg)

33
Agonistas duales PPAR alfa-gamma

• Actividad metabólica
• Reducción Máx Glucemia() Reducción máx TG ()
• Ragaglitazar 61 61
• Reglitazar 39 42
• Isaglitazona 57 52
• KRP 297 60 58
• Farglitazar 38 46
• Tesaglitazar 60 74

Wulff, EM, et al, 2002
34
Insulinorresistencia
FFA IL6 TNF alfa Ceramidas
Fosforilación En serina/treonina
Alteración de Utilización de Glucosa Mediada por
insulina
Disfunción Mitocondrial
Aumento de Malonil CoA
Inhibe
FFA
35
Drogas que modifican la producción hepática de
glucosa

• Biguanidas
• Antagonistas sobre receptores a glucagon
• Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática
• Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa
• Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

36
Metabolismo hepático de la glucosa
Glucógeno sintetasa
Glucógeno Glucosa-1-P Glucosa-6-P Fructosa-6
-P Fructosa-1,6-diP PEP
Glucógeno fosforilasa
UDP-glucosa
Glucosa-6-fosfatasa
Glucosa
Alanina Lactato
Glucoquinasa
Fructosa 1,6 bifosfatasa
PDH
fosfofructoquinasa
Piruvato Piruvato
AcetilCoA Oxalacetato
Oxalacetato
NEFA
Piruvato quinasa
Piruvato carboxilasa
Krebs
PEPCK
37
Canales de potasio ATP sensibles
SUR
Kir
38
Cierre y apertura de canales de potasio a nivel
cardiovascular
Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de
Adenosina
Adenosina ()
ISQUEMIA
H è Apertura
EDHF
CANAL DE POTASIO
Cierre
ATP
SULFONILUREAS
Glucosa
Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000
39
Metabolismo y excreciónde Repaglinida

• Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½
  aproximadamente 1 h)
• Metabolizado en hígado por el citocromo P450
  3A4
• No acumulación en tejidos
• Excretado primariamente (90) via biliar

Bauer et al., 1997 Diabetologia 40 (suppl.1)
40
Metabolismo y excreciónde Nateglinida

• Absorbido y eliminado rapidamente
• No acumulación en tejidos
• Un 15-20 se elimina por vía renal como droga
  inmodificada

Goodman Gilman The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 2001
41
Hipoglucemias
Wolffenbuttel, B.H.R., 1999
42
Glucagon Like Peptides

• Tras una carga oral de glucosa, la secreción
  insulínica es mayor que tras una inyección i.v.
  de glucosa que determine el mismo valor de
  glucemia.
• Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un
  papel importante en este efecto
• GIP (células K del duodeno)
• GLP-1 (células L ileales yeyuno y colon-)
• Meier et al, European Journal of Pharmacology,
  2002

43
Glucagon Like Peptides

• En Páncreas, proceso postranslacional
• Proglucacon ? Glucagon MPGF
• En células L, proceso postranslacional
• Proglucagon ? glicentina
• GLP-1
• GLP-2

44
GLP-1

• El efecto insulinotrópico es dependiente de la
  glucemia de modo más manifiesto que con
  secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997
  Holst, 2000
• Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon
  Orskov et al, 1988 Kawai et al, 1989 Nauk et
  al, 1993
• Ejercería efectos beneficiosos sobre la
  regeneración de células beta, así como en la
  diferenciación de células pancreáticas ductales a
  células secretorias Xu et al.,1999 Hui et
  al.,2001

45
Acciones del GLP-1
Páncreas endocrino Secreción de insulina
() Secreción de glucagon (-) Secreción de
somatostatina () Neogénesis de células beta
() Biosíntesis de proinsulina () Polipéptido
pancreático (-)
SNC Ingesta alimentaria (-) Saciedad () Ingesta
de agua (-) Temperatura (-) Secreción de TSH
() Secreción de LHRH ()
Hígado Síntesis de glucógeno ()
Páncreas Exocrino Output enzimático (-)
Estómago Vaciamiento gástrico (-) Secreción ácida
(-)
GLP - 1
Músculo esquelético Síntesis de glucógeno ()
Intestino Motilidad del intestino delgado
(-) Contractilidad de esfínteres ()
Adiposo Síntesis de glucógeno () Lipogénesis ()
46
Acciones del GLP-1
Mecanismo interactúa con receptores propios, de
la familia de receptores acoplados a proteína G.
Como resultado, muchas de las acciones parecen
depender de acumulación de AMPc y elevación del
Ca intracelular Incrementa la expresión de
genes vinculados a la síntesis de insulina, así
como de genes que hacen reactiva a la célula beta
a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de
las acciones gastrointestinales parecen depender
de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de
la secreción ácida se pierde en vagotomizados)
47
Metabolización del GLP-1
Vida media extremadamente corta 1.5
minutos Enzima responsable de la metabolización
dipeptidil-peptidasa IV GLP-2 es inactivado por
DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del
GLP-2 intacto 1-33 7 min de su metabolito
3-33 27 min)
48
Dipeptidil Peptidasa IV

• Conocida también como proteína de superficie
  linfocitaria CD26
• Actividad de peptidasa posprolina o posalanina
• Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110
  kDa
• También existe como forma circulante, 100 kDa
• Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal,
  tracto biliar e hígado, placenta, útero,
  próstata, piel, endotelio y linfocitos

49
Dipeptidil Peptidasa IV Sustratos putativos

• Xaa-Pro
• Endomorfina 2
• Enterostatina
• Bradikinina
• Sustancia P
• NPY
• PYY
• Aprotinina
• RANTES
• GCP-2
• MCP-1, 2 y 3
• IGF-I
• Procolipasa
• IL-2 e IL-1b
• Prolactina
• HCG
• Etcétera

• Xaa-Ala
• GIP
• GHRH
• GLP-1
• GLP-2
• Etcétera

50
La administración de GLP-1 o sus análogos
51
Empleo de inhibidores de DPP IV
Ventajas Posible administración
oral Elevación indirecta del péptido
nativo Desventajas Inhibición no
selectiva Pobre efecto en el estado
inter- digestivo Efectos a largo plazo
??
52
NN2211 Administración en humanos

• Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12
  semanas

DOSIS (mg) 0.045 0.225
0.45 Metf Peso (Var) -0.05
(4.4) -1.9(3.3) -1.2(2.8) -0.6(2.2) HbA1c(Var
) -1.3(0.9) -0.9(1.2) -0.2(1.1) -0.1(0.7) Gl
uc.Ay (mg/dl) -36.1(40.6) -35.4(48.7)
-10.0(43.6) -4.0(29.2) N 26 28 30
29
53
Exendin-4
Es un análogo del GLP-1 (53 de homología
estructural) Resistente a la degradación por DPP
IV Aislada de Heloderma suspectum venum Se
produce de manera sintética (AC2993) Incremento
de la insulinosensibilidad vía PI-3K
(?) Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002