Sin ttulo de diapositiva

1
GIST Modelo tumoral de terapias de diana
molecular y de integración multidisciplinar
Antonio López Pousa Son Dureta, 2 de febrero de
2007
2
Concepto de terapia de diana molecular y GIST
en busca de la diana perfecta
3
Diana perfecta?
Defecto constitutivo Especifico Unico
Lugar de unión del ligando (SCF)
Fuera de la célula
Receptor c-Kit
Membrana celular
Dominio quinasa con lugar de unión del ATP
Dentro de la célula
Dominio catalítico tirosinquinasa
4
Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

• Tumor del tracto digestivo? Células fusiformes
  o epiteliodes? Expresion de KIT en 95 de los
  casos

5
Gastric stromal tumors. Reappraisal of
histogenesis. Mazur MT, Clark HB Am J Surg
Pathol. 19837507-519.
6
Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

• Tipo de sarcoma infrecuente
• 1 de los tumores gastrointestinales (GI)
• Neoplasia mesenquimal más frecuente del tracto GI
• Incidencia 0.6-1.5/100.000 h/año
• Relación hombre mujer 11
• Máxima incidencia 4ª a 6ª década

60
30
10
La definición de GIST ha evolucionando hacia una
entidad clínica e histopatológica distinta
7
(No Transcript)
8
KIT (CD117)

• Gluco-proteina trans-membrana
• Receptor de Tirosin kinasa
• 21 exons
• Codificada por el gen c-kit (4q11q12)

9
Expresión de KIT

• Embriogenesis
• Expresión precoz en células germinales,
  hematopoyeticas, y melanocitos
• Adulto
• Progenitores Hematopoyeticos
• Mastocitos
• Células Intersticiales de Cajal

10
(No Transcript)
11
Receptores de Tirosina Kinasa transducción de
señales
12
Receptores de Tirosina Kinasa
Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato
desde el ATP a residuos de tirosina de los
polipéptidos
13
Receptores de Tirosina Kinasa

• Fosforilación ATP ADP
• PK,s
• Serina/treonina Kinasas Oncogenes supresores
• Tirosina Kinasas Oncogenes activadores

Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato
desde el ATP a residuos de tirosina de los
polipéptidos
14
Expresión de receptores de TK en células
tumorales
15
Inhibidores de TK
16
Inhibidores de TK
17
Estructura del Receptor c-Kit (CD117)
Lugar de unión del ligando (SCF)
Fuera de la célula
Receptor c-Kit
Membrana celular
STI
Dominio quinasa con lugar de unión del ATP
Dentro de la célula
Dominio catalítico tirosinquinasa
18
Estructura y función del receptor KIT
Tirosinkinasa
19
Mutaciones del Gen c-kit en los GIST
20
Imatinib Historia
Imatinib
Proteína inhibida

• Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del
• Bcr-Abl
• PDGF-R
• c-Kit
• Usado por primera vez en la LMC cromosoma
  Filadelfiapositivo (Ph)
• Diana Bcr-Abl

Inhibición de la transducción de señales
Núcleo
Vías intracelulares
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Mecanismo de acción propuesto para Imatinib
Pre-imatinib
Imatinib
Receptor c-Kit
Membrana celular
Bloquea la unión del ATP
ATP se une a la parte quinasa del receptor
Inhibición de las Vías de Transducción de Señales
Vías de Transducción de Señales Activadas
Núcleo
22
Angiogénesis tumoral
23
El Receptor de VEGF VEGFR
24
PDGF Factor de crecimiento derivado de Plaquetas
PDGF A
PDGF B
PDGFRa
PDGFRß
Pericito
Célula tumoral

• Proliferación Diferenciación
• Reclutamiento Migración
• Estabilización de los nuevos vasos

Proliferación
25
Acción de los pericitos sobre la angiogénesis
Pietras and Hanahan. JCO. 2005
26
First exemple of a solid tumor successfully
treated with an oncogene inhibitor

• June 27th 2000

• October 4th 2000

N Engl J Med 20013441052-6
27
Summary Data From Selected Trials of Imatinib
Mesylate in Patients with GISTs
28
Heterogeneidad biológica del GIST diferentes
expresiones de los exones 9 vs 11 vs wild-type
29
Heterogeneidad biológica del GIST

• El pronostico individual depende del índice
  mitótico y tamaño, pero.
• Diferentes estudios sugieren que la historia
  natural del GIST depende del genotipo
• GIST de delgado más agresivo que gástrico
• Mutación del exon 11 mayor agresividad
• Mutaciones Wild-type y PDGFRA parecen menos
  agresivos

30
Genotipo y respuesta a Imatinib
RC RP por RECIST
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Predicción de respuesta a Imatinib

• Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT
  son sensibles a Imatinib, incluyendo
• Exon 9
• Exon 11
• Exon 13
• Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis)
• D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST
• Resistente a Imatinib
• No descritas respuestas en estos tumores.

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Respuesta y PFS al tratamiento con Imatinib en
GIST Correlación con el estado mutacional
33
Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST
34
Imatinib supervivencia global vs genotipo (Fase
II USA-Finlandia)
Blanke et al Procc. ASCO 2006
35
Imatinib supervivencia global vs genotipo (Fase
III EORTC)
36
(No Transcript)
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(No Transcript)
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Diseño de ensayo para comprobar el mecanismo de
acción de Imatinib en GIST
39
Gracias por la atención
40
Diana molecular
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Pon el título que quieras
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Pon el título que quieras
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Mutaciones más frecuentes en GIST