Title: MODULO II SECCION 3
1MODULO II SECCION 3 Desarrollo, Evaluación
y Aplicación de las Correlaciones In Vitro - In
Vivo
2INDICE
- PAGINA
- 1. Titulo 3- 1
- 2.Definiciones 3- 3
- Correlaciones de nivel A, B, C, múltiple de nivel
C, y D - 3. Consideraciones Generales 3- 16
- In vitro e In vivo
- 4. Desarrollo de IVIVC 3- 22
- Datos in vitro e in vivo
- Métodos
- 4. Validación de la Predicibilidad de IVIVC 3-
34 - predicibilidad interna vs. externa
- Criterios
- 6. Aplicaciones de IVIVC 3- 63
- Especificaciones de disolución
- Exenciones o dispensas biofarmacéuticas
- 7. Casos 3- 99
- 8. Conclusiones 3- 113
- 9. Referencias 3- 116
31. DEFINICIONES
4Correlación de Nivel A
- Es la relación de punto por punto entre la
disolución de el fármaco in vitro y la velocidad
de absorción in vivo. - Normalmente es linear pero pueden existir
relaciones no lineares que son aceptables para la
FDA.
5Correlación de Nivel A
6Correlación de Nivel B
- El promedio de el tiempo de disolución in vitro
es comparado con el promedio de el tiempo de
residencia o con el promedio de el tiempo de
disolución in vivo. - Utiliza el principio estadÃstico de análisis de
momento. - No es una correlación de punto por punto
- Diferentes perfiles pueden producir parámetros
con los mismos valores
7Correlación de Nivel B
8Correlación de Nivel C
- Establece una relación de un solo punto entre un
parámetro de disolución (e.g. porciento disuelto
en 4 h) y un parámetro farmacocinético(e.g. AUC y
Cmax). - Es útil en el desarrollo y selección de nuevas
formulaciones pero no es útil para propósitos
regulatorios.
9Correlación de Nivel C
500
400
300
max
(ng/ml)
C
200
Fármaco Disuelto a 6 horas
100
Fármaco Disuelto a 9 horas
0
0
20
40
60
80
100
Disuelto
10Correlación Múltiple de Nivel C
- Una correlación múltiple de nivel C relaciona
uno o varios parámetros farmacocinéticos con la
cantidad de fármaco que se ha disuelto a
diferentes tiempos en el perfil de disolución.
11Correlación Múltiple de Nivel C
12Utilidad de la Correlación de Nivel C
- Para guiar el desarrollo de la formulación que se
va usar en los estudios clÃnicos - Desde el punto de vista regulatorio, esta
correlación permite al fabricante variar la
proporción de esferas de liberación lenta y
rápida que son necesarias para obtener un perfil
de disolución in vitro que va a producir los
niveles plasmáticos deseados.
13Ejemplo Correlación de Nivel C
- Datos obtenidos en un estudio de 36 personas
- Se evaluaron ocho productos formulados con
diferentes proporciones de esferas (beads) de
liberación lenta y rápida. - Se utilizo un diseno cruzado de bloque incompleto
de 4 vÃas, con un régimen de administración de
dosis múltiple - El producto de referencia fue un producto de
liberación inmediata que se habÃa aprobado
previamente.
14Ejemplo Correlación de Nivel C cont.Relación
Entre el Disuelto a Varios Tiempos y Ciertos
Parámetros Farmacocinéticos de Interés
15Correlaciones de Nivel D
- Correlaciones de orden de rango son cualitativas
y no se consideran útiles para propósitos
regulatorios.
162. CONSIDERACIONES GENERALES
17Consideraciones Generales In Vivo
- Datos obtenidos en humanos son necesarios desde
el punto de vista regulatorio. - El número de personas por estudio debe ser
suficiente para caracterizar el comportamiento in
vivo de el producto farmacéutico. - Los estudios evaluados en la FDA han incluido 6 -
36 personas por estudio.
18Consideraciones Generales In Vivo (cont.)
- No existen restricciones en el diseño de los
estudios - Estudios cruzados (se prefieren)
- Estudios paralelos
- Comparaciones entre estudios
- Debe incluirse un tratamiento de referencia
- Solución oral
- Solución Intravenosa
- Producto de liberación inmediata
19Consideraciones Generales In Vivo (cont.)
- Normalmente los estudios se conducen en ayunas.
- Sin embargo, cuando un fármaco no se puede
tolerar en ayunas, los estudios se pueden
conducir con alimentos.
20Consideraciones Generales In Vitro
- Cualquier método de disolución in vitro se puede
utilizar. - Después de que el método se ha establecido, este
método deberá utilizare en todas las
formulaciones. - El aparato de disolución preferido es el aparato
I o II de la USP usando las velocidades
recomendadas en la farmacopea. - Se recomienda un medio de disolución acuoso
(e.g., agua o una solución reguladora que no
exceda un pH de 6.8).
21Consideraciones Generales In Vitro (cont.)
- Para fármacos de disolución baja, el uso de un
surfactante puede ser apropiado. - En general el uso de soluciones no acuosas no se
recomienda. - Los perfiles de disolución deben incluir datos de
por lo menos 12 unidades. - El coeficiente de variación ( CV) del promedio
de disolución de cada lote individual deberá ser
menor del 10 .
223. DESARROLLO DE LAS CORRELACIONESIn Vitro/In
Vivo
23Desarrollo de IVIVC
- Se debe tener datos in vitro e in vivo de dos o
más formulaciones con diferentes velocidades de
liberación. - La metodologÃa de disolución in vitro debe ser
capaz de diferenciar adecuadamente las
formulaciones. - Las condiciones de disolución deben ser las
mismas para todas las formulaciones que se
utilizaron en los estudios in vivo. - Cuando la disolución de el producto es
independiente de las condiciones de disolución,
el desarrollo de IVIVC con solo una formulación
es aceptable (las formulaciones de liberación mas
alta y mas baja se pueden descartar).
24Datos in Vitro Perfiles de Disolución
25Datos in Vivo Perfiles Plasmáticos
160
Formulación Deseada
Formulación Rápida
Formulación Lenta
120
80
Cp(ng/ml)
40
0
0
5
10
15
20
25
Tiempo (horas)
26Métodos Deconvolución
- Deconvolución de los perfiles plasmáticos para
obtener la fracción de fármaco absorbido por cada
formulación estudiada. - Métodos de deconvolución
- Método de Wagner Nelson para el modelo de 1
compartimento - Método de Loo-Riegelman para el modelo de 2
compartimentos - Métodos de deconvolución numérica
- Programa - PC Decon
27Perfiles Plasmáticos
Deconvolución
Cp (ng/ml)
de Fármaco Absorbido
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
28Fracción de Fármaco Absorbido
100
90
80
70
60
Absorbido
50
40
Lenta
30
Mediana
20
Rápida
10
0
0
5
10
15
Tiempo (horas)
29Correlación Adecuada de Nivel A
Formulación Mediana
Formulation Lenta
Todas las Formulacions
Formulación Rápida
30Correlación Adecuada de Nivel A
31Correlación Inadecuada de Nivel A
32Factor de Ajuste
Fabs a x Fdiss a0.5
Factor de Escala
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Disuelto
a x de Farmaco Disuelto
33Factor de Ajuste
Fabs (t) Fdiss(tlag)
Tiempo de Desplazamiento
Disuelto Absorbido
345. VALIDACION DE LA PREDICTIBILIDAD DE IVIVC
35Concepto Básico de la Predictibilidad
- META Usar disolución como un sustituto de
bioequivalencia - Es necesario tener una gran confianza en la
correlación - IVIVC debe predecir con un grado alto de certeza
el comportamiento in vivo
36Validación de la Predecibilidad
- Objetivo Tener un modelo matemático predictivo
entre la disolución in vitro in la respuesta in
vivo - Enfoque Estimar los datos de predecibilidad y
el error de predicción
37Procedimientos de Validación
- Predicibilidad Interna Esta basada en los datos
usados para definir el modelo de IVIVC. - Predicibilidad Externa Esta basada en datos
obtenidos en estudios adicionales.
38Proceso General de la Validación de IVIVC
Datos iniciales usados en el desarrollo de IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
-----------------------------gt
39Consideraciones Importantes
- La cantidad de datos usados durante el desarrollo
de IVIVC. - Se recomienda usar una combinación de tres o mas
formulaciones que tengan diferentes velocidades
de liberación del fármaco.
40Consideraciones Importantes..cont..
- El rango de las velocidades de liberación que se
estudio. - La velocidad de liberación de cada formulación
debe ser diferente (e.g., 10). - Los perfiles plasmáticos in vivo deben también
mostrar una diferencia adecuada entre cada
formulación.
41Consideraciones Experimentales
- Propiedades de la forma farmacéutica
- Propiedades farmacológicas del fármaco (Ãndice
terapéutico) - Predicibilidad interna vs. externa
42Propiedades de la Forma Farmacéutica
- Condiciones-independientes de la disolución Una
sola formulación puede ser suficiente - Evaluación de los datos de esa formulación y
datos adicionales - Condiciones-dependientes de la disolución Una
sola formulación no es suficiente - Evaluación de datos de 2 o más formulaciones y
datos adicionales
43Indice Terapéutico del Fármaco
- Fármacos con Ãndice terapéutico estrecho
- Predicibilidad interna y externa
- Fármacos con Ãndice terapéutico no-estrecho
- Predicibilidad Interna
- Se recomienda predicibilidad externa, pero esta
predicibilidad no será necesaria si se cumplen
los requisitos de predicibilidad interna
44Predicibilidad Interna
- Como (how-well) el modelo evalúa la precisión de
los datos usados para establecer la correlación - Esta validación se recomienda para todas las
correlaciones (IVIVC)
45Estimación Interna del Error de Predicción
- Si existen 3 o más formulaciones con diferentes
velocidades de liberación, no se necesitara una
evaluación adicional (excepto productos de Ãndice
terapéutico estrecho) - Si existen solo 2 formulaciones con diferentes
velocidades de liberación - Esta limitada a aplicaciones de categorÃa 2a
- Se recomienda predicibilidad externa para el NDA
46Predicibilidad Externa
- Con que precisión (how-well) el modelo predice
los datos de uno o más grupos adicionales - Estos grupos adicionales de datos no han sido
usados en el desarrollo de IVIVC
47Criterio de Predicibilidad Interna
- PEabs (Cmax AUC)
- Se acepta un valor promedio de el 10 o menor,
con ningún valor individual mayor de el 15 - Si este criterio no se cumple, se debe proceder
con la evaluación de predicibilidad externa
48Es la Predicibilidad Externa Necesaria?
- No es necesaria en todos los casos
- Depende de
- Cuantas formulaciones se usaron en el desarrollo
de IVIVC - Si la validación de la predicibilidad interna fue
concluyente - Indice terapéutico del fármaco
49Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa
- Es ideal, tener formulaciones con velocidades de
liberación diferentes a las usadas en el
desarrollo de IVIVC - Sin embargo, no es un requisito desarrollar esas
formulaciones
50Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa
- Recomendaciones
- Una formulación con una velocidad de liberación
diferente (puede estar afuera o en el rango de
desarrollo de IVIVC). - Una formulación con la misma o similar velocidad
de liberación pero con algún cambio en su
formulación (e.g. composición, proceso, equipo,
sitio de fabricación, etc.). - Una formulación de otro lote con la misma
velocidad de liberación sin ningún cambio de
fabricación.
51Evaluación de IVIVC
- Predecir los perfiles plasmáticos in vivo
- Estimar la magnitud del error en las predicciones
- Cualquier metodologÃa apropiada puede usarse.
52Datos de Disolución In Vitro y Perfiles
Plasmáticos In Vivo
53MetodologÃa
- Estimación de la velocidad de disolución
- Ajuste el perfil de disolución a un modelo
apropiado - Obtenga los parámetros de disolución
- Calcule la primera derivada y obtenga la
velocidad de disolución - Estimación de la velocidad de absorción
- Usando el modelo de IVIVC, convierta la velocidad
de disolución in vitro a la velocidad de
absorción in vivo
54MetodologÃa .....Cont.
- Obtenga los parámetros de disposición (se puede
usar una solución intravenosa, o una solución
oral o un producto de liberación inmediata que
se disuelva rápidamente). - Para predecir el perfil plasmatico in vivo,
convuelva los datos de absorción in vivo con los
datos de disposición (respuesta de impulso de
unidad) - Compare los valores de Cmax y AUC observados y
precedidos - Calcule el porciento absoluto del error de
predicción - (obs - pred / obs) 100
55Predicciones
Modelo de IVIVC Parámetros
Farmacocinéticos
56Disolución Acumulativa
Velocidad de Disolución
Perfiles Plasmáticos Predecidos
Velocidad de Absorción
57Perfiles Plasmáticos
Predecido
Observado
Se debe calcular el porciento absoluto de error
PEabs (obs - pred / obs) 100, para Cmax
y AUC
58Predicibilidad Interna y Externa
Datos iniciales usados para desarrollar IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
----------------------------gt
59Predicibilidad Interna
- Use el modelo de IVIVC para predecir el perfil
plasmático de cada formulación - Determine el error de predicción (PE)
- Criterio de aceptación
- PEabs (Cmax y AUC)
- Se acepta un valor promedio del 10 o menor con
ningún valor individual mayor del 15 - Si este criterio no se cumple, se tendrá que
proceder con la evaluación de predicibilidad
externa
60Evaluación de Predicibilidad Interna
61Predicibilidad Externa
- Es muy importante
- Use el modelo de IVIVC para predecir un grupo o
mas de un grupo de datos adicionales en los se
conoce su comportamiento in vivo - Determine el error de predicción
- Criterio de aceptación
- PEabs (Cmax y AUC)
- Se aceptan valores promedio del 10 o menores
- Valores entre el 10-20 son inconclusos
- No se aceptan valores mayores del 20
62Evaluación de Predicibilidad Externa
635. APLICACIONES DE IVIVC
64Aplicaciones de IVIVC
- IVIVC Debe utilizarse en lugar de datos de
biodisponibilidad/bioequivalencia. - Idealmente, uno debe ser capaz de predecir el
comportamiento de un producto farmacéutico in
vivo en base a sus datos de disolución in vitro. -
65Utilidad de IVIVC
- IVIVC se puede utilizar en dos áreas de mayor
importancia - Establecimiento de especificaciones de disolución
- Aprobación de dispensas biofarmacéuticas (e.g.,
dispensa o exención de estudios de
bioequivalencia) -
66Establecimiento de Especificaciones de Disolución
- Especificaciones sin IVIVC
- Especificaciones con IVIVC
- Especificaciones basadas en una correlación de
nivel C - Especificaciones basadas en una correlación de
nivel A sin deconvolución - Especificaciones basadas en la velocidad de
liberación del fármaco -
67Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
- Se requiere un mÃnimo de 3 valores
- El valor final debe ser el tiempo cundo el 80 de
la cantidad de fármaco en el producto se ha
disuelto - Las especificaciones de disolución se deben basar
en pasar la etapa 2 de el criterio de aceptación
de la prueba de disolución de la USP
68Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
- Idealmente, todos los lotes cuyos datos estén
dentro de los limites de especificación inferior
y superior, son bioequivalentes - MÃnimamente, los lotes deben ser bioequivalentes
a los lotes usados en los estudios clÃnicos o
deben ser bioequivalentes a un estándar de
referencia seleccionado por la Agencia reguladora
69Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
- En la selección de especificaciones para la
disolución, la variabilidad de los datos no debe
ser una consideración primaria. - Se aceptan especificaciones de mas de el 20,
solo cuando se demuestra vÃa IVIVC que lotes con
perfiles de disolución promedio 20, son
bioequivalentes.
70Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución sin tener IVIVC
71Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC
- IVIVC, le da un significado fisiológico a el
perfil de disolución - IVIVC, justifica las especificaciones de
disolución y los criterios de aceptación
72Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC
- IVIVC se debe usar para establecer las
especificaciones de disolución - Para usar IVIVC en el establecimiento de
especificaciones, no se necesita la validación
externa - Basados en predicciones de IVIVC, se pueden
establecer especificaciones de disolución con
rangos mas amplios
73Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución teniendo IVIVC
74Establecimiento de Especificaciones de Disolución
teniendo una Correlación de Nivel C
- Correlación de un solo punto
- Use ese punto para establecer el valor de la
especificación. en tal forma que se tenga una
diferencia máxima de el 20 en el promedio de los
valores precedidos para Cmax y AUC. - Los valores de los otros puntos deberán ser no
mas de el 20 de amplitud con respecto al perfil
plasmatico de el lote clÃnico, considerando que
ese es el perfil ideal que se necesita tener.
75Especificaciones Basadas en una Correlación de
Nivel C
- Correlación Múltiple de Nivel C
- Establezca las especificaciones para cada punto
de una manera que se tenga una diferencia máxima
de el 20 en el valor promedio Predecido para
Cmax o AUC
76Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución
- La correlación esta basada en datos in vivo
obtenidos en 6 estudios diferentes - El medio de disolución consistió en una solución
con pH 1.5 foro las primeras 1.5 horas y después
el pH de el medio se cambio a 6.8 por 22.5 horas
77Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución
- Función de entrada (input)
-
- Función de WEIBULL
- Ft Dosis(1-exp-((t-tl)/td)beta)
- Dosis dosis reportada en el inserto.
- t y tl el tiempo y el tiempo de latencia de
disolución. - td es el tiempo requerido para que un 63.2 de el
fármaco se disuelva - beta es un numero entre 0 -1, sin unidades.
78 Ejemplo Perfil Plasmatico Observado y Perfil
Predecido usando la Función de Weibull y los
Datos de Disolución
79Ejemplo cont.Limites de Disolución
80Establecimiento de Especificaciones Basadas en la
Velocidad de Liberación de el Fármaco
- Si las caracterÃsticas de liberación de la
formulación pueden ser descritas por cierto
periodo de tiempo por una ecuación de orden cero
y el perfil de disolución se ajusta a una función
linear en ese periodo de tiempo, entonces - Se puede establecer una especificación para la
velocidad de liberación de el fármaco que
describe las caracterÃsticas de disolución de ese
fármaco.
81Ejemplo Velocidad de Liberación de Orden Cero
82Ejemplocont. Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
83Ejemplo cont.Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
84Dispensas Biofarmaceuticas
- Se pueden otorgar dispensas en
- Situaciones en las cuales datos de disolución
comparativa se usan en lugar de estudios de
bioequivalencia - Situaciones en las que ocurren cambios
- Otro tipo de situaciones
- No existe IVIVC
- Existe IVIVC
- Aprobación de nuevas potencias
-
85Dispensas Biofarmaceuticas
- Comparación de Datos
- No existe IVIVC
- Se comparan los perfiles de disolución antes y
después del cambio - Existe IVIVC
- Se comparan los valores predecidos de Cmax y AUC
antes y después del cambio
86Comparación de los Perfiles de Disolución usando
f2
87Comparación de los Valores Predecidos para Cmax y
AUC
88Tipos de Dispensas Biofarmacéuticas
- Dispensas de estudios de biodisponibilidad debido
a - Cambios en el lugar de fabricación
- Cambios en el equipo de producción
- Cambios en los métodos de fabricación
- Cambios en los proveedores de materias primas
- Cambios en la formulación
89CategorÃas de Dispensas
- CategorÃa 1
- Dispensas sin IVIVC debido a cambios menores
- CategorÃa 2
- Dispensas con IVIVC para productos con Ãndice
terapéutico amplio - CategorÃa 3
- Dispensas con IVIVC para productos con Ãndice
terapéutico estrecho - CategorÃa 4
- Dispensas para productos con disolución
independiente de las condiciones - CategorÃa 5
- IVIVC no se puede usar
90CategorÃa 1Dispensas sin IVIVC
- Criterio Se necesitaran datos comparativos de
disolución en 4 medios diferentes. - Se utiliza principalmente en cambios menores
- En cápsulas conteniendo beads, se pueden
dispensar las dosis mas bajas - En ocasiones se pueden dispensar las dosis más
bajas después de cambios mayores - Se aplica a cambios menores efectuados antes y
después de la aprobación de los NDAs
91CategorÃa 1Dispensas sin IVIVC.cont.
- Los datos de bioequivalencia de la dosis mas alta
se pueden utilizar para aprobar dosis bajas. - Criterio La siguiente información será
necesaria para otorgar la dispensa - La composición de las formulaciones deberá ser
proporcional o cualitativamente igual - El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
- Los perfiles de disolución deberán ser similares
- Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
datos farmacocinéticos demostrando
proporcionalidad de las dosis, o - Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
la dosis mas baja
92Criterio Utilizado para Otorgar Dispensas
Basandose en IVIVC
93CategorÃas 2, 3, y 4Dispensas para las Dosis
Bajas con IVIVC
- Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
utilizar para aprobar dosis bajas. -
- Criterio La siguiente información será
necesaria para otorgar la dispensa - La composición de las formulaciones deberá ser
proporcional o cualitativamente igual - El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
- Los perfiles de disolución deberán ser similares
94CategorÃas 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas Dosis
con IVIVC
- Se necesitan datos de IVIVC en la dosis mas alta
- No se permiten cambios en el equipo, proceso y
sitio de fabricación - Se aplica a NDAs y ANDAs
95NDAs CategorÃas 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC
- Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
utilizar para aprobar dosis bajas. - Criterio Para NDAs la siguiente información
será necesaria para otorgar la dispensa - La composición de las formulaciones deberá ser
proporcional o cualitativamente igual - El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
- Los perfiles de disolución deberán ser similares
- La diferencia en Cmax y AUC deberá ser igual o
menor del 10
96ANDAs CategorÃas 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC
- Criterio Para ANDAs la siguiente información
será necesaria para otorgar la dispensa - Datos de bioequivalencia (genérico vs.
referencia) de las diferentes dosis, o - Dosis deberán ser proporcionales, o
- Formulaciones deberán ser proporcional o
cualitativamente igual - Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
- Perfiles de disolución deberán ser similares
- Datos de bioequivalencia de las dosis mas alta y
mas baja del producto genérico - Formulaciones deberán ser proporcional o
cualitativamente igual - Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
- Perfiles de disolución deberán ser similares
97CategorÃa 4Condiciones Independientes de
Disolución
- Se mantienen las mismas condiciones después del
cambio - Se obtienen perfiles de disolución similares en 4
medios diferentes de disolución
98CategorÃa 5 Situaciones Donde IVIVC no se Puede
Utilizar
- Para aprobar una nueva formulación de un producto
previamente aprobado que tiene un mecanismo de
liberación diferente. - Para aprobar una nueva dosis que esta fuera de
los limites evaluados en los estudios clÃnicos en
humanos. - Para aprobar un nuevo producto de liberación
controlada que ha sido fabricado por otra firma - Para aprobar un cambio de formulación que
incluirá un excipiente que afectara la absorción
del fármaco
996. CASOS DE IVIVC
100Caso No. 1Dispensa Biofarmaceutica con IVIVC
- Información Preliminar
- SRT Inc., desea cambiar el proceso de
fabricación y la formulación de uno de sus
productos de liberación controlada. El
fabricante desarrollo y estableció IVIVC para ese
producto. Para obtener la aprobación de dichos
cambios, el fabricante comparo los perfiles de
disolución del producto antes y después de los
cambios. -
- Adicionalmente, decidió fabricar ese producto
en su nueva planta de producción en Texas. Sin
consultar a la Agencia Reguladora, STR Inc.,
llevo a cabo un estudio de bioequivalencia
comparando los productos original y modificado en
el nuevo sitio de producción. Los datos se
presentan a continuación.
101Caso No. 1Etapa 1 - Desarrollo de IVIVC
Solución Oral
102Caso No.1 cont.Etapa 2 - Establecimiento de
IVIVC
103Caso No. 1 cont.Etapa 3 - Datos de disolución
In Vitro
104Caso No.1 cont.Datos de Bioequivalencia
Perfiles Plasmaticos
In Vivo Results
105Caso. 1 cont.Datos de Bioequivalencia
Parámetros Farmacocinéticos
106Caso No. 1.cont.
- Preguntas
- Basados en los datos de IVIVC, usted considera
que los datos de disolución in vitro sustentan
los cambios de fabricación y formulación? -
- Era el estudio de bioequivalencia in vivo
necesario para aprobar el nuevo lugar de
producción?
107Caso No. 1.cont.
- Escriba su respuesta
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
108Caso No. 2Desarrollo de IVIVC y Aprobación de
Dispensas
- Información Preliminar
-
- SUPAC, Inc., es un fabricante que esta
desarrollando un producto oral de liberación
controlada para un fármaco de Ãndice terapéutico
amplio. El fabricante proporciono datos para
soportar IVIVC. Los siguientes datos se
proporcionaron para la evaluación de IVIVC.
109Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
- Información Preliminar
- Grupo No. 1 de Datos IVIVC se desarrollo usando
formulaciones de liberación lenta, mediana, y
alta. Los valores observados y los valores
predecidos usando IVIVC para Cmax y AUC para
estas 3 formulaciones son los siguientes
110Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
- Información Preliminar
- Grupo No. 2 de Datos Usando la correlación
previa, el fabricante predijo los valores de Cmax
y AUC de otra formulación usada en un estudio de
biodisponibilidad. La otra formulación era de
potencia mas alta, se fabrico en un sitio
diferente, y el tamaño del lote era mas grande .
Los valores observados y los valores predecidos
usando IVIVC para Cmax y AUC para esa
formulaciones son los siguientes
111Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
- Preguntas
- El fabricante necesita conocer si los datos de
IVIVC son aceptables ? - Si la correlación es aceptable, se permitirÃan
todos los cambios, o hay limitantes? - Si se asume que este producto es de Ãndice
terapéutico estrecho, existirÃa alguna
restricción para otorgar una dispensa
biofarmaceutica ?
112Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
- Escriba su respuesta
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
- _________________________________________________
1135. CONCLUSIONES
114Conclusiones
- IVIVC ayuda a disminuir el número de
requerimientos regulatorios porque disminuye el
numero de estudios in vivo necesarios para
aprobar un producto farmacéutico. - IVIVC en la mayorÃa de los casos ayuda a
establecer rangos de especificaciones de
disolución mas amplios.
115Conclusionescont.
- IVIVC le da un significado fisiológico in vivo a
la prueba de disolución que se realiza in vitro,
y esto ayuda a aumentar la calidad de los
productos de liberación controlada que se
introducen en el mercado. - Se recomienda que los fabricantes de productos
farmacéuticos traten de establecer IVIVC durante
el desarrollo de los nuevos productos de
liberación controlada.
1166. REFERENCIAS
117Referencias
- SUPAC-MR/IVIVC Guidance FDA Training Program
- Guidance for Industry Dissolution Testing of
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms - Guidance for Industry Extended Release Oral
Dosage Forms Development, Evaluation and
Application of In Vitro/In Vivo Correlations - Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
Containing Certain Active Moieties/Active
Ingredients Based on a Biopharmaceutis
Classification System - AAPS Press Scientific Foundations for Regulating
Drug Product Quality, Amidon G., Robinson J.,
Williams R., 1997 - http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm