MODULO II SECCION 3 - PowerPoint PPT Presentation

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MODULO II SECCION 3

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Correlaciones de nivel A, B, C, m ltiple de nivel C, y D. 3. ... Estudios cruzados (se prefieren) Estudios paralelos. Comparaciones entre estudios ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: MODULO II SECCION 3


1
MODULO II SECCION 3 Desarrollo, Evaluación
y Aplicación de las Correlaciones In Vitro - In
Vivo
2
INDICE
  • PAGINA
  • 1. Titulo 3- 1
  • 2.Definiciones 3- 3
  • Correlaciones de nivel A, B, C, múltiple de nivel
    C, y D
  • 3. Consideraciones Generales 3- 16
  • In vitro e In vivo
  • 4. Desarrollo de IVIVC 3- 22
  • Datos in vitro e in vivo
  • Métodos
  • 4. Validación de la Predicibilidad de IVIVC 3-
    34
  • predicibilidad interna vs. externa
  • Criterios
  • 6. Aplicaciones de IVIVC 3- 63
  • Especificaciones de disolución
  • Exenciones o dispensas biofarmacéuticas
  • 7. Casos 3- 99
  • 8. Conclusiones 3- 113
  • 9. Referencias 3- 116

3
1. DEFINICIONES
4
Correlación de Nivel A
  • Es la relación de punto por punto entre la
    disolución de el fármaco in vitro y la velocidad
    de absorción in vivo.
  • Normalmente es linear pero pueden existir
    relaciones no lineares que son aceptables para la
    FDA.

5
Correlación de Nivel A
6
Correlación de Nivel B
  • El promedio de el tiempo de disolución in vitro
    es comparado con el promedio de el tiempo de
    residencia o con el promedio de el tiempo de
    disolución in vivo.
  • Utiliza el principio estadístico de análisis de
    momento.
  • No es una correlación de punto por punto
  • Diferentes perfiles pueden producir parámetros
    con los mismos valores

7
Correlación de Nivel B
8
Correlación de Nivel C
  • Establece una relación de un solo punto entre un
    parámetro de disolución (e.g. porciento disuelto
    en 4 h) y un parámetro farmacocinético(e.g. AUC y
    Cmax).
  • Es útil en el desarrollo y selección de nuevas
    formulaciones pero no es útil para propósitos
    regulatorios.

9
Correlación de Nivel C
500
400
300
max
(ng/ml)
C
200
Fármaco Disuelto a 6 horas
100
Fármaco Disuelto a 9 horas
0
0
20
40
60
80
100
Disuelto
10
Correlación Múltiple de Nivel C
  • Una correlación múltiple de nivel C relaciona
    uno o varios parámetros farmacocinéticos con la
    cantidad de fármaco que se ha disuelto a
    diferentes tiempos en el perfil de disolución.

11
Correlación Múltiple de Nivel C
12
Utilidad de la Correlación de Nivel C
  • Para guiar el desarrollo de la formulación que se
    va usar en los estudios clínicos
  • Desde el punto de vista regulatorio, esta
    correlación permite al fabricante variar la
    proporción de esferas de liberación lenta y
    rápida que son necesarias para obtener un perfil
    de disolución in vitro que va a producir los
    niveles plasmáticos deseados.

13
Ejemplo Correlación de Nivel C
  • Datos obtenidos en un estudio de 36 personas
  • Se evaluaron ocho productos formulados con
    diferentes proporciones de esferas (beads) de
    liberación lenta y rápida.
  • Se utilizo un diseno cruzado de bloque incompleto
    de 4 vías, con un régimen de administración de
    dosis múltiple
  • El producto de referencia fue un producto de
    liberación inmediata que se había aprobado
    previamente.

14
Ejemplo Correlación de Nivel C cont.Relación
Entre el Disuelto a Varios Tiempos y Ciertos
Parámetros Farmacocinéticos de Interés
15
Correlaciones de Nivel D
  • Correlaciones de orden de rango son cualitativas
    y no se consideran útiles para propósitos
    regulatorios.

16
2. CONSIDERACIONES GENERALES
17
Consideraciones Generales In Vivo
  • Datos obtenidos en humanos son necesarios desde
    el punto de vista regulatorio.
  • El número de personas por estudio debe ser
    suficiente para caracterizar el comportamiento in
    vivo de el producto farmacéutico.
  • Los estudios evaluados en la FDA han incluido 6 -
    36 personas por estudio.

18
Consideraciones Generales In Vivo (cont.)
  • No existen restricciones en el diseño de los
    estudios
  • Estudios cruzados (se prefieren)
  • Estudios paralelos
  • Comparaciones entre estudios
  • Debe incluirse un tratamiento de referencia
  • Solución oral
  • Solución Intravenosa
  • Producto de liberación inmediata

19
Consideraciones Generales In Vivo (cont.)
  • Normalmente los estudios se conducen en ayunas.
  • Sin embargo, cuando un fármaco no se puede
    tolerar en ayunas, los estudios se pueden
    conducir con alimentos.

20
Consideraciones Generales In Vitro
  • Cualquier método de disolución in vitro se puede
    utilizar.
  • Después de que el método se ha establecido, este
    método deberá utilizare en todas las
    formulaciones.
  • El aparato de disolución preferido es el aparato
    I o II de la USP usando las velocidades
    recomendadas en la farmacopea.
  • Se recomienda un medio de disolución acuoso
    (e.g., agua o una solución reguladora que no
    exceda un pH de 6.8).

21
Consideraciones Generales In Vitro (cont.)
  • Para fármacos de disolución baja, el uso de un
    surfactante puede ser apropiado.
  • En general el uso de soluciones no acuosas no se
    recomienda.
  • Los perfiles de disolución deben incluir datos de
    por lo menos 12 unidades.
  • El coeficiente de variación ( CV) del promedio
    de disolución de cada lote individual deberá ser
    menor del 10 .

22
3. DESARROLLO DE LAS CORRELACIONESIn Vitro/In
Vivo
23
Desarrollo de IVIVC
  • Se debe tener datos in vitro e in vivo de dos o
    más formulaciones con diferentes velocidades de
    liberación.
  • La metodología de disolución in vitro debe ser
    capaz de diferenciar adecuadamente las
    formulaciones.
  • Las condiciones de disolución deben ser las
    mismas para todas las formulaciones que se
    utilizaron en los estudios in vivo.
  • Cuando la disolución de el producto es
    independiente de las condiciones de disolución,
    el desarrollo de IVIVC con solo una formulación
    es aceptable (las formulaciones de liberación mas
    alta y mas baja se pueden descartar).

24
Datos in Vitro Perfiles de Disolución
25
Datos in Vivo Perfiles Plasmáticos
160
Formulación Deseada
Formulación Rápida
Formulación Lenta
120
80
Cp(ng/ml)
40
0
0
5
10
15
20
25
Tiempo (horas)
26
Métodos Deconvolución
  • Deconvolución de los perfiles plasmáticos para
    obtener la fracción de fármaco absorbido por cada
    formulación estudiada.
  • Métodos de deconvolución
  • Método de Wagner Nelson para el modelo de 1
    compartimento
  • Método de Loo-Riegelman para el modelo de 2
    compartimentos
  • Métodos de deconvolución numérica
  • Programa - PC Decon

27
Perfiles Plasmáticos
Deconvolución
Cp (ng/ml)
de Fármaco Absorbido
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
28
Fracción de Fármaco Absorbido
100
90
80
70
60
Absorbido
50
40
Lenta
30
Mediana
20
Rápida
10
0
0
5
10
15
Tiempo (horas)
29
Correlación Adecuada de Nivel A
Formulación Mediana
Formulation Lenta
Todas las Formulacions
Formulación Rápida
30
Correlación Adecuada de Nivel A
31
Correlación Inadecuada de Nivel A
32
Factor de Ajuste
Fabs a x Fdiss a0.5
Factor de Escala
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Disuelto
a x de Farmaco Disuelto
33
Factor de Ajuste
Fabs (t) Fdiss(tlag)
Tiempo de Desplazamiento
Disuelto Absorbido
34
5. VALIDACION DE LA PREDICTIBILIDAD DE IVIVC
35
Concepto Básico de la Predictibilidad
  • META Usar disolución como un sustituto de
    bioequivalencia
  • Es necesario tener una gran confianza en la
    correlación
  • IVIVC debe predecir con un grado alto de certeza
    el comportamiento in vivo

36
Validación de la Predecibilidad
  • Objetivo Tener un modelo matemático predictivo
    entre la disolución in vitro in la respuesta in
    vivo
  • Enfoque Estimar los datos de predecibilidad y
    el error de predicción

37
Procedimientos de Validación
  • Predicibilidad Interna Esta basada en los datos
    usados para definir el modelo de IVIVC.
  • Predicibilidad Externa Esta basada en datos
    obtenidos en estudios adicionales.

38
Proceso General de la Validación de IVIVC
Datos iniciales usados en el desarrollo de IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
-----------------------------gt
39
Consideraciones Importantes
  • La cantidad de datos usados durante el desarrollo
    de IVIVC.
  • Se recomienda usar una combinación de tres o mas
    formulaciones que tengan diferentes velocidades
    de liberación del fármaco.

40
Consideraciones Importantes..cont..
  • El rango de las velocidades de liberación que se
    estudio.
  • La velocidad de liberación de cada formulación
    debe ser diferente (e.g., 10).
  • Los perfiles plasmáticos in vivo deben también
    mostrar una diferencia adecuada entre cada
    formulación.

41
Consideraciones Experimentales
  • Propiedades de la forma farmacéutica
  • Propiedades farmacológicas del fármaco (índice
    terapéutico)
  • Predicibilidad interna vs. externa

42
Propiedades de la Forma Farmacéutica
  • Condiciones-independientes de la disolución Una
    sola formulación puede ser suficiente
  • Evaluación de los datos de esa formulación y
    datos adicionales
  • Condiciones-dependientes de la disolución Una
    sola formulación no es suficiente
  • Evaluación de datos de 2 o más formulaciones y
    datos adicionales

43
Indice Terapéutico del Fármaco
  • Fármacos con índice terapéutico estrecho
  • Predicibilidad interna y externa
  • Fármacos con índice terapéutico no-estrecho
  • Predicibilidad Interna
  • Se recomienda predicibilidad externa, pero esta
    predicibilidad no será necesaria si se cumplen
    los requisitos de predicibilidad interna

44
Predicibilidad Interna
  • Como (how-well) el modelo evalúa la precisión de
    los datos usados para establecer la correlación
  • Esta validación se recomienda para todas las
    correlaciones (IVIVC)

45
Estimación Interna del Error de Predicción
  • Si existen 3 o más formulaciones con diferentes
    velocidades de liberación, no se necesitara una
    evaluación adicional (excepto productos de índice
    terapéutico estrecho)
  • Si existen solo 2 formulaciones con diferentes
    velocidades de liberación
  • Esta limitada a aplicaciones de categoría 2a
  • Se recomienda predicibilidad externa para el NDA

46
Predicibilidad Externa
  • Con que precisión (how-well) el modelo predice
    los datos de uno o más grupos adicionales
  • Estos grupos adicionales de datos no han sido
    usados en el desarrollo de IVIVC

47
Criterio de Predicibilidad Interna
  • PEabs (Cmax AUC)
  • Se acepta un valor promedio de el 10 o menor,
    con ningún valor individual mayor de el 15
  • Si este criterio no se cumple, se debe proceder
    con la evaluación de predicibilidad externa

48
Es la Predicibilidad Externa Necesaria?
  • No es necesaria en todos los casos
  • Depende de
  • Cuantas formulaciones se usaron en el desarrollo
    de IVIVC
  • Si la validación de la predicibilidad interna fue
    concluyente
  • Indice terapéutico del fármaco

49
Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa
  • Es ideal, tener formulaciones con velocidades de
    liberación diferentes a las usadas en el
    desarrollo de IVIVC
  • Sin embargo, no es un requisito desarrollar esas
    formulaciones

50
Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa
  • Recomendaciones
  • Una formulación con una velocidad de liberación
    diferente (puede estar afuera o en el rango de
    desarrollo de IVIVC).
  • Una formulación con la misma o similar velocidad
    de liberación pero con algún cambio en su
    formulación (e.g. composición, proceso, equipo,
    sitio de fabricación, etc.).
  • Una formulación de otro lote con la misma
    velocidad de liberación sin ningún cambio de
    fabricación.

51
Evaluación de IVIVC
  • Predecir los perfiles plasmáticos in vivo
  • Estimar la magnitud del error en las predicciones
  • Cualquier metodología apropiada puede usarse.

52
Datos de Disolución In Vitro y Perfiles
Plasmáticos In Vivo
53
Metodología
  • Estimación de la velocidad de disolución
  • Ajuste el perfil de disolución a un modelo
    apropiado
  • Obtenga los parámetros de disolución
  • Calcule la primera derivada y obtenga la
    velocidad de disolución
  • Estimación de la velocidad de absorción
  • Usando el modelo de IVIVC, convierta la velocidad
    de disolución in vitro a la velocidad de
    absorción in vivo

54
Metodología .....Cont.
  • Obtenga los parámetros de disposición (se puede
    usar una solución intravenosa, o una solución
    oral o un producto de liberación inmediata que
    se disuelva rápidamente).
  • Para predecir el perfil plasmatico in vivo,
    convuelva los datos de absorción in vivo con los
    datos de disposición (respuesta de impulso de
    unidad)
  • Compare los valores de Cmax y AUC observados y
    precedidos
  • Calcule el porciento absoluto del error de
    predicción
  • (obs - pred / obs) 100

55
Predicciones
Modelo de IVIVC Parámetros
Farmacocinéticos
56
Disolución Acumulativa
Velocidad de Disolución
Perfiles Plasmáticos Predecidos
Velocidad de Absorción
57
Perfiles Plasmáticos
Predecido
Observado
Se debe calcular el porciento absoluto de error
PEabs (obs - pred / obs) 100, para Cmax
y AUC
58
Predicibilidad Interna y Externa
Datos iniciales usados para desarrollar IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
----------------------------gt
59
Predicibilidad Interna
  • Use el modelo de IVIVC para predecir el perfil
    plasmático de cada formulación
  • Determine el error de predicción (PE)
  • Criterio de aceptación
  • PEabs (Cmax y AUC)
  • Se acepta un valor promedio del 10 o menor con
    ningún valor individual mayor del 15
  • Si este criterio no se cumple, se tendrá que
    proceder con la evaluación de predicibilidad
    externa

60
Evaluación de Predicibilidad Interna
61
Predicibilidad Externa
  • Es muy importante
  • Use el modelo de IVIVC para predecir un grupo o
    mas de un grupo de datos adicionales en los se
    conoce su comportamiento in vivo
  • Determine el error de predicción
  • Criterio de aceptación
  • PEabs (Cmax y AUC)
  • Se aceptan valores promedio del 10 o menores
  • Valores entre el 10-20 son inconclusos
  • No se aceptan valores mayores del 20

62
Evaluación de Predicibilidad Externa
63
5. APLICACIONES DE IVIVC
64
Aplicaciones de IVIVC
  • IVIVC Debe utilizarse en lugar de datos de
    biodisponibilidad/bioequivalencia.
  • Idealmente, uno debe ser capaz de predecir el
    comportamiento de un producto farmacéutico in
    vivo en base a sus datos de disolución in vitro.

65
Utilidad de IVIVC
  • IVIVC se puede utilizar en dos áreas de mayor
    importancia
  • Establecimiento de especificaciones de disolución
  • Aprobación de dispensas biofarmacéuticas (e.g.,
    dispensa o exención de estudios de
    bioequivalencia)

66
Establecimiento de Especificaciones de Disolución
  • Especificaciones sin IVIVC
  • Especificaciones con IVIVC
  • Especificaciones basadas en una correlación de
    nivel C
  • Especificaciones basadas en una correlación de
    nivel A sin deconvolución
  • Especificaciones basadas en la velocidad de
    liberación del fármaco

67
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
  • Se requiere un mínimo de 3 valores
  • El valor final debe ser el tiempo cundo el 80 de
    la cantidad de fármaco en el producto se ha
    disuelto
  • Las especificaciones de disolución se deben basar
    en pasar la etapa 2 de el criterio de aceptación
    de la prueba de disolución de la USP

68
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
  • Idealmente, todos los lotes cuyos datos estén
    dentro de los limites de especificación inferior
    y superior, son bioequivalentes
  • Mínimamente, los lotes deben ser bioequivalentes
    a los lotes usados en los estudios clínicos o
    deben ser bioequivalentes a un estándar de
    referencia seleccionado por la Agencia reguladora

69
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC
  • En la selección de especificaciones para la
    disolución, la variabilidad de los datos no debe
    ser una consideración primaria.
  • Se aceptan especificaciones de mas de el 20,
    solo cuando se demuestra vía IVIVC que lotes con
    perfiles de disolución promedio 20, son
    bioequivalentes.

70
Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución sin tener IVIVC
71
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC
  • IVIVC, le da un significado fisiológico a el
    perfil de disolución
  • IVIVC, justifica las especificaciones de
    disolución y los criterios de aceptación

72
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC
  • IVIVC se debe usar para establecer las
    especificaciones de disolución
  • Para usar IVIVC en el establecimiento de
    especificaciones, no se necesita la validación
    externa
  • Basados en predicciones de IVIVC, se pueden
    establecer especificaciones de disolución con
    rangos mas amplios

73
Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución teniendo IVIVC
74
Establecimiento de Especificaciones de Disolución
teniendo una Correlación de Nivel C
  • Correlación de un solo punto
  • Use ese punto para establecer el valor de la
    especificación. en tal forma que se tenga una
    diferencia máxima de el 20 en el promedio de los
    valores precedidos para Cmax y AUC.
  • Los valores de los otros puntos deberán ser no
    mas de el 20 de amplitud con respecto al perfil
    plasmatico de el lote clínico, considerando que
    ese es el perfil ideal que se necesita tener.

75
Especificaciones Basadas en una Correlación de
Nivel C
  • Correlación Múltiple de Nivel C
  • Establezca las especificaciones para cada punto
    de una manera que se tenga una diferencia máxima
    de el 20 en el valor promedio Predecido para
    Cmax o AUC

76
Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución
  • La correlación esta basada en datos in vivo
    obtenidos en 6 estudios diferentes
  • El medio de disolución consistió en una solución
    con pH 1.5 foro las primeras 1.5 horas y después
    el pH de el medio se cambio a 6.8 por 22.5 horas

77
Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución
  • Función de entrada (input)
  • Función de WEIBULL
  • Ft Dosis(1-exp-((t-tl)/td)beta)
  • Dosis dosis reportada en el inserto.
  • t y tl el tiempo y el tiempo de latencia de
    disolución.
  • td es el tiempo requerido para que un 63.2 de el
    fármaco se disuelva
  • beta es un numero entre 0 -1, sin unidades.

78
Ejemplo Perfil Plasmatico Observado y Perfil
Predecido usando la Función de Weibull y los
Datos de Disolución
79
Ejemplo cont.Limites de Disolución
80
Establecimiento de Especificaciones Basadas en la
Velocidad de Liberación de el Fármaco
  • Si las características de liberación de la
    formulación pueden ser descritas por cierto
    periodo de tiempo por una ecuación de orden cero
    y el perfil de disolución se ajusta a una función
    linear en ese periodo de tiempo, entonces
  • Se puede establecer una especificación para la
    velocidad de liberación de el fármaco que
    describe las características de disolución de ese
    fármaco.

81
Ejemplo Velocidad de Liberación de Orden Cero
82
Ejemplocont. Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
83
Ejemplo cont.Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
84
Dispensas Biofarmaceuticas
  • Se pueden otorgar dispensas en
  • Situaciones en las cuales datos de disolución
    comparativa se usan en lugar de estudios de
    bioequivalencia
  • Situaciones en las que ocurren cambios
  • Otro tipo de situaciones
  • No existe IVIVC
  • Existe IVIVC
  • Aprobación de nuevas potencias

85
Dispensas Biofarmaceuticas
  • Comparación de Datos
  • No existe IVIVC
  • Se comparan los perfiles de disolución antes y
    después del cambio
  • Existe IVIVC
  • Se comparan los valores predecidos de Cmax y AUC
    antes y después del cambio

86
Comparación de los Perfiles de Disolución usando
f2
87
Comparación de los Valores Predecidos para Cmax y
AUC
88
Tipos de Dispensas Biofarmacéuticas
  • Dispensas de estudios de biodisponibilidad debido
    a
  • Cambios en el lugar de fabricación
  • Cambios en el equipo de producción
  • Cambios en los métodos de fabricación
  • Cambios en los proveedores de materias primas
  • Cambios en la formulación

89
Categorías de Dispensas
  • Categoría 1
  • Dispensas sin IVIVC debido a cambios menores
  • Categoría 2
  • Dispensas con IVIVC para productos con índice
    terapéutico amplio
  • Categoría 3
  • Dispensas con IVIVC para productos con índice
    terapéutico estrecho
  • Categoría 4
  • Dispensas para productos con disolución
    independiente de las condiciones
  • Categoría 5
  • IVIVC no se puede usar

90
Categoría 1Dispensas sin IVIVC
  • Criterio Se necesitaran datos comparativos de
    disolución en 4 medios diferentes.
  • Se utiliza principalmente en cambios menores
  • En cápsulas conteniendo beads, se pueden
    dispensar las dosis mas bajas
  • En ocasiones se pueden dispensar las dosis más
    bajas después de cambios mayores
  • Se aplica a cambios menores efectuados antes y
    después de la aprobación de los NDAs

91
Categoría 1Dispensas sin IVIVC.cont.
  • Los datos de bioequivalencia de la dosis mas alta
    se pueden utilizar para aprobar dosis bajas.
  • Criterio La siguiente información será
    necesaria para otorgar la dispensa
  • La composición de las formulaciones deberá ser
    proporcional o cualitativamente igual
  • El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
  • Los perfiles de disolución deberán ser similares
  • Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
    datos farmacocinéticos demostrando
    proporcionalidad de las dosis, o
  • Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
    la dosis mas baja

92
Criterio Utilizado para Otorgar Dispensas
Basandose en IVIVC
93
Categorías 2, 3, y 4Dispensas para las Dosis
Bajas con IVIVC
  • Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
    utilizar para aprobar dosis bajas.
  • Criterio La siguiente información será
    necesaria para otorgar la dispensa
  • La composición de las formulaciones deberá ser
    proporcional o cualitativamente igual
  • El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
  • Los perfiles de disolución deberán ser similares

94
Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas Dosis
con IVIVC
  • Se necesitan datos de IVIVC en la dosis mas alta
  • No se permiten cambios en el equipo, proceso y
    sitio de fabricación
  • Se aplica a NDAs y ANDAs

95
NDAs Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC
  • Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
    utilizar para aprobar dosis bajas.
  • Criterio Para NDAs la siguiente información
    será necesaria para otorgar la dispensa
  • La composición de las formulaciones deberá ser
    proporcional o cualitativamente igual
  • El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
  • Los perfiles de disolución deberán ser similares
  • La diferencia en Cmax y AUC deberá ser igual o
    menor del 10

96
ANDAs Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC
  • Criterio Para ANDAs la siguiente información
    será necesaria para otorgar la dispensa
  • Datos de bioequivalencia (genérico vs.
    referencia) de las diferentes dosis, o
  • Dosis deberán ser proporcionales, o
  • Formulaciones deberán ser proporcional o
    cualitativamente igual
  • Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
  • Perfiles de disolución deberán ser similares
  • Datos de bioequivalencia de las dosis mas alta y
    mas baja del producto genérico
  • Formulaciones deberán ser proporcional o
    cualitativamente igual
  • Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
  • Perfiles de disolución deberán ser similares

97
Categoría 4Condiciones Independientes de
Disolución
  • Se mantienen las mismas condiciones después del
    cambio
  • Se obtienen perfiles de disolución similares en 4
    medios diferentes de disolución

98
Categoría 5 Situaciones Donde IVIVC no se Puede
Utilizar
  • Para aprobar una nueva formulación de un producto
    previamente aprobado que tiene un mecanismo de
    liberación diferente.
  • Para aprobar una nueva dosis que esta fuera de
    los limites evaluados en los estudios clínicos en
    humanos.
  • Para aprobar un nuevo producto de liberación
    controlada que ha sido fabricado por otra firma
  • Para aprobar un cambio de formulación que
    incluirá un excipiente que afectara la absorción
    del fármaco

99
6. CASOS DE IVIVC
100
Caso No. 1Dispensa Biofarmaceutica con IVIVC
  • Información Preliminar
  • SRT Inc., desea cambiar el proceso de
    fabricación y la formulación de uno de sus
    productos de liberación controlada. El
    fabricante desarrollo y estableció IVIVC para ese
    producto. Para obtener la aprobación de dichos
    cambios, el fabricante comparo los perfiles de
    disolución del producto antes y después de los
    cambios.
  • Adicionalmente, decidió fabricar ese producto
    en su nueva planta de producción en Texas. Sin
    consultar a la Agencia Reguladora, STR Inc.,
    llevo a cabo un estudio de bioequivalencia
    comparando los productos original y modificado en
    el nuevo sitio de producción. Los datos se
    presentan a continuación.

101
Caso No. 1Etapa 1 - Desarrollo de IVIVC
Solución Oral
102
Caso No.1 cont.Etapa 2 - Establecimiento de
IVIVC
103
Caso No. 1 cont.Etapa 3 - Datos de disolución
In Vitro
104
Caso No.1 cont.Datos de Bioequivalencia
Perfiles Plasmaticos
In Vivo Results
105
Caso. 1 cont.Datos de Bioequivalencia
Parámetros Farmacocinéticos
106
Caso No. 1.cont.
  • Preguntas
  • Basados en los datos de IVIVC, usted considera
    que los datos de disolución in vitro sustentan
    los cambios de fabricación y formulación?
  • Era el estudio de bioequivalencia in vivo
    necesario para aprobar el nuevo lugar de
    producción?

107
Caso No. 1.cont.
  • Escriba su respuesta
  • _________________________________________________
  • _________________________________________________
  • _________________________________________________
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Caso No. 2Desarrollo de IVIVC y Aprobación de
Dispensas
  • Información Preliminar
  • SUPAC, Inc., es un fabricante que esta
    desarrollando un producto oral de liberación
    controlada para un fármaco de índice terapéutico
    amplio. El fabricante proporciono datos para
    soportar IVIVC. Los siguientes datos se
    proporcionaron para la evaluación de IVIVC.

109
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
  • Información Preliminar
  • Grupo No. 1 de Datos IVIVC se desarrollo usando
    formulaciones de liberación lenta, mediana, y
    alta. Los valores observados y los valores
    predecidos usando IVIVC para Cmax y AUC para
    estas 3 formulaciones son los siguientes

110
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
  • Información Preliminar
  • Grupo No. 2 de Datos Usando la correlación
    previa, el fabricante predijo los valores de Cmax
    y AUC de otra formulación usada en un estudio de
    biodisponibilidad. La otra formulación era de
    potencia mas alta, se fabrico en un sitio
    diferente, y el tamaño del lote era mas grande .
    Los valores observados y los valores predecidos
    usando IVIVC para Cmax y AUC para esa
    formulaciones son los siguientes

111
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
  • Preguntas
  • El fabricante necesita conocer si los datos de
    IVIVC son aceptables ?
  • Si la correlación es aceptable, se permitirían
    todos los cambios, o hay limitantes?
  • Si se asume que este producto es de índice
    terapéutico estrecho, existiría alguna
    restricción para otorgar una dispensa
    biofarmaceutica ?

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Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas
  • Escriba su respuesta
  • _________________________________________________
  • _________________________________________________
  • _________________________________________________
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5. CONCLUSIONES
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Conclusiones
  • IVIVC ayuda a disminuir el número de
    requerimientos regulatorios porque disminuye el
    numero de estudios in vivo necesarios para
    aprobar un producto farmacéutico.
  • IVIVC en la mayoría de los casos ayuda a
    establecer rangos de especificaciones de
    disolución mas amplios.

115
Conclusionescont.
  • IVIVC le da un significado fisiológico in vivo a
    la prueba de disolución que se realiza in vitro,
    y esto ayuda a aumentar la calidad de los
    productos de liberación controlada que se
    introducen en el mercado.
  • Se recomienda que los fabricantes de productos
    farmacéuticos traten de establecer IVIVC durante
    el desarrollo de los nuevos productos de
    liberación controlada.

116
6. REFERENCIAS
117
Referencias
  • SUPAC-MR/IVIVC Guidance FDA Training Program
  • Guidance for Industry Dissolution Testing of
    Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
  • Guidance for Industry Extended Release Oral
    Dosage Forms Development, Evaluation and
    Application of In Vitro/In Vivo Correlations
  • Guidance for Industry Waiver of In Vivo
    Bioavailability and Bioequivalence Studies for
    Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
    Containing Certain Active Moieties/Active
    Ingredients Based on a Biopharmaceutis
    Classification System
  • AAPS Press Scientific Foundations for Regulating
    Drug Product Quality, Amidon G., Robinson J.,
    Williams R., 1997
  • http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
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