Sin ttulo de diapositiva

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INHIBIDORES ENZIMÁTICOS QUIMIOTERÁPICOS
ANTITUMORALES Es una de las estrategias usadas
pero no la única!!!
CÁNCERconjunto de más de 100 enfermedades
diferentes caracterizadas por la pérdida del
control del crecimiento celular, con invasión
local del tejido normal (neoplasia) y metástasis
distantes - Tumor sólido primario, por difusión
a otros tejidos metástasis - Hematopoyético
leucemias y linfomas
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Se da por cambios en la información o expresión
genética por factores - Internos - mutaciones
de base codón alterado (cambio de aa)
- translocación de parte de gen
(desenmascara oncogén) - añadido
o eliminación de base errónea (altera proteínas)
- cambio en la expresión de un
gen - Externos - virus -
radiaciones que generan radicales libres
- compuestos químicos que se unen a
ADN - Hereditarios
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Históricamente- gas mostaza en la Primera Guerra
Mundial - cis-platino
(casual) - cribado al
azar de productos naturales

taxol, vinblastina
Quimioterapia lleva a la quimiorresistencia
adquirida generalmente por sobreexpresión de -
enzimas detoxificantes - de
proteínas transportadoras de membrana P-170 (MDR)
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TRATAMIENTO 1) Inhibidores enzimáticos
1a) inhibidores de la DHFR (antifolatos) 1b)
inhibidores de biosíntesis de purinas y
pirimidinas 1c) inhibidores de ADN
polimerasas y otras enzimas 1d) inhibidores
de la ribonucleótido reductasa (conversión de
ribo- nucleótidos en desorribonucleótidos,
hidroxiurea) 2) Quimioterápicos que interactúan
con el ADN 2a) covalentemente- activos
per se -
profármacos activables fotólisis, oxidación o
reduc. 2b) no covalentemente (no
intercalante) 3) Quimioterápicos que interactúan
con el ADN como Intercalantes 4) Actúan sobre
los microtúbulos inhibiendo la mitosis 5)
Quimioterápicos generadores de radicales
libres 6) Esteroides
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1) Inhibidores enzimáticos 1a) inhibidores
de la Dihidrofolato reductasa (DHFR)
(antifolatos) - THF interviene en la
introducción de un C sobre el C2 de purinas y en
otras reacciones como dador de un átomo de C
como COFACTOR (purinas y pirimidinas) DHFR es una
enzima con mucha variación entre especies y entre
célula normal y tumoral Antifolatos
- Estructuras de molécula compleja o
completa no selectivas sobre distintas
enzimasMetotrexate R CH3 (no BHE),
Aminopterina R H Inhibidores competitivos
- Estructuras de molécula pequeña
o corta selectivas sobre distintas enzimas
anillo de 2,4-diaminopirimidina con arilo o
alquilo en C5 Trimetoprim (antibacteriano)
Trimetrexato (antineoplásico) Asociación
antibacteriana sulfa-trimetoprim
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RH
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(No Transcript)
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1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y
pirimidinas usados como antitumorales y
antivíricos
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Nucleótidos no son de interés farmacológico
porque no entran en la célula
Biosíntesis de nucleótidos a) síntesis de
pirimidinas -ác. Dihidrorótico
ác. Uridílico CITIDINA
glutamina
-ác. Desoxiuridílico ác.
Timidílico TIMIDINA
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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5-FU activado
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b) síntesis de purinas
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Nucleótidos no son de interés farmacológico
porque no entran en la célula sí los nucleósidos
o bases ( se metabolizan como si fueran
normales)
ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS cambio de
sustituyentes, reemplazos bioisostéricos y
farmacomodulación - 5-fluoruracilo (5-FU)
activado in vivo al 5-fluordesoxiuridílico
inhibidor irreversible de la TIMIDILATO
SINTETASA, mucha mayor afinidad que
el propio sustrato
- usado
para cáncer de colon, mama, recto, piel
- se fosforila
normalmente y se une a la enzima inhibiendo
la
producción de ácido timidílico
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5-FU
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- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina
antimetabolitos de bases púricas, o detienen la
síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan
alteraciones irreversibles al ADN
- antimetabolitos de bases púricas no
nucleosídicos azaserina y DON, son
antimetabolitos de la glutamina
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(No Transcript)
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ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
A) análogos de desoxiuridina
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B) derivados de desoxirribosa inhibidores de
adenosina desaminasa, responsable de la
degradación de adenosina, se usan para alargar la
vida 1/2 de análogos de nucleósidos degradados
por esa enzima
Antimetabolitos de purina
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C) Derivados de ribosa antivirales D)
Modificaciones del azúcar antivirales E)
Modificaciones de base y azúcar antivirales
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1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras
enzimas catálisis de la unión de monómeros para
dar el ácido nucleico Objetivo terapéutico
Topoisomerasas I y II, helicasas,
metiltransferasas, recombinasas, endonucleasas,
exonucleasas, enzimas de restricción,
reparadoras de ADN.
Pueden ser inhibidas por análogos de purinas
y pirimidinas vistos previamente y que actúan
por más de un mecanismo como se verá también en
intercalantes.
- 6-mercaptopurina - 8-azaguanina - iodoxiuridina
5-FU es incorporado lugo de incorporar fosfato y
azúcar por las polimerasas, dando ácidos
nucleicos fraudulentos)
Muchos antivirales!!!
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(No Transcript)
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Nucleósidos con modificaciones en el azúcar
inhibidores de ADN polimerasas
1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa
(conversión de ribonucleótidos en
desorribonucleótidos, hidroxiurea)
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2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN
2a) covalentemente enlaces cruzados entre
hebras o en una de ellas
- activos per se
- profármacos activables
fotólisis, oxidación

o reducción 2b) no covalentemente
entre los pares de bases que distorsionan la
doble hélice e interfieren acción de
topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas
(ARN) - Formación de enlaces covalentes y/o no
covalentes en los surcos mayor y menor del ADN,
con los que interactúan las proteínas
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2a) covalentemente -activos per se a)
mostazas nitrogenadas (b-haloalquilaminas)
puente entre dos hebras
-derivadas de - arilo - fosforamida - carbamatos
Se las combina con cromóforos
Principal nucleófilo N7-guanina, una vez
alquilada predomina enol con más afinidad por
timina que por citosina
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(No Transcript)