Fibrose et ncrose radioinduites: fatalit possibilits thrapeutiques

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Fibrose et nécrose radio-induites fatalité ?
possibilités thérapeutiques ?

• S. Delanian, MD, PhD
• Hôpital Saint-Louis, Paris

2006
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Fibrogénèse Interaction rayon matière
RX
tissus
ROS, RNS
cicatrisation normale
Inflammation aiguë
Inflammation subaiguë
Inflammation chronique
Fibrose
Nécrose tardive
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Fibrogénèse et stress oxydatif

• ROS et RNS action physiologique de
  différenciation et prolifération
• Excès de production de radicaux
• défenses antioxydantes (SOD, vitamine E)
  dépassées
• mort cellulaire, sénéscence, réparation
  défectueuse

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Fibrogénèse et cicatrisation
cicatrisation normale
fibrose
RX
régulation négative
activation
restitution ad integrum
cercle vicieux
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Fibrose radio-induite

• Effet tardif et irréversible après RT
• (Delanian-Lefaix, Radiother Oncol 2004, 73,
  119-131)
• Évolution aggravation par étapes
• Constitution asymptomatique ou inflammatoire
  (cellule endothéliale)
• Organisation fibrose (myofibroblaste TGFß)
• phase tardive scléro-atrophie, nécrose
  (collagène)

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RIF et thérapeutique

• Phases aiguë / préfibrotique anti-inflammatoires
  stéroides/ AINS
• Fibrose constituée intérêt antioxydants ?
• Nécrose tardive PTX HBO chirurgie de
  rattrapage, intérêt des antioxydants?

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Superoxide dismutase (SOD)

• Antioxydant, AI, non disponible
• RIF humaine(Delanian. Radiother Oncol. 1994, 32,
  12)
• 42 RIF, 5 ans après RT de K. sein/ ORL. Lipsod 3
  sem entre1984-86
• Régression RIF surface à 2 mois - 57 26
• RIF porc(Lefaix-Delanian, IJROBP. 1996, 35, 305)
• 10 porcs RT accidt RIF cut-muscul cuisse. Lipsod
  3 sem
• Régression profondeur Echo - 40
• Autopsie à 3 mois RIF/témoin hémisphérique
  irrégulière RIF/SOD fin résidu homogène
  RIF/périfibrotique normalisé

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RIF mammaire D avant et après traitement par
LipSOD
9
Modèle exp. de porc aspects cliniques avant et
en cours de LipSOD
10
Réversibilité RIF/LipSOD in vitro

• Matrice EC réd.hyperexpression/ gènes de
  collagènes I/ III et de TIMP ( digestion de
  matrice) (Delanian. Radiother Oncol. 2001, 58,
  325)
• TGFß réd.hyperexpression duTGFß (mRNA et prot)
  rupture cercle vicieux de stimulation/ maintien
  de la RIF
• (Vozenin-Brotons, Free Rad Biol Med.2001, 30,
  30)
• Cellulaire augment. activ. Mn SOD endog ds
  myofibroblast. Déficients et Réversion
  Phénotypique de myofibroblaste en fibroblaste
  (réd.A-sm actine, ß actine, a1(I) collagène)

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Pentoxifylline (PTX)

• In vitro inhib. production MEC et prolif.
  fibroblaste accroit activité collagénase
• In vivo inhib. activité TNF et inflammation
  accroit flexibilité GR et vasodilatation.
• Chez lhomme réduit durée de cicatrisation de
  radionécrose tissus mous

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Tocopherol (Vit. E)

• In vitro et in vivo antioxydant inhibition de
  peroxydation lipidique
• Chez lhomme déficit Vit. E associé à une
  production anormale de cicatrice

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PTX- Vit.E (PE) en phase II

• (Delanian, J Clin Oncol (I) 1999, 17, 3283)
• Essai clinique phase II 04/1995 - 09/1997
• 50 RIF superf/ K sein ou ORL RT 8.5 ans avant
• PTX (800mg/j) Vit.E (1000mg/j) pd 6-12 mois
• Régression Surface moy (S6) - 53 (S12) - 66.
• Reg.SOMA score avec oedème, limitation de
  mouvements, signes locaux, plexite (SOMA6) - 35
  (SOMA12) - 48

14
RIF humaine phase II Recoupe de
faisceaux CMI-tangentiel interne RIF
inflammatoire initiale
15
RIF humaine phase II évolution clinique sous PE
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PTX-Vit.E et RIF expérimentale

• (Lefaix-Delanian. IJROBP 1999, 43, 839)
• Témoins (5 porcs) PTX (5 porcs) PTX Vit.E (5
  porcs) pd 6 mois
• Autopsie
• RIF/témoin, RIF/PTX forme hémisphérique/ bords
  irréguliers
• RIF/ PE fine corde résiduelle en entonnoir
  /réduction volume
• Histologie RIF/ témoin et RIF/ PTX pas
  différence
• RIF résiduelle/ PE moins cellularisée,
  vascularisat. fonctionnelle. réduction TGFß, pas
  modif. TNF.
• Tissu périfibrotique/ PE tissu normalisé

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Étude expérimentale (porc) 3 groupes traités par
PE, PTX, ou témoin régression en volume/ temps.
(Lefaix- Delanian. I.JROBP 1999, 43, 839)

80


70
60
50
Régression moyenne ()

témoin
40
PTX

30
PTX- Vit.E
20
10
0
1.5
3
6
-10
Temps de traitement (mois)
18
PTX- Vit.E et essai randomisé

• (Delanian, J Clin Oncol (II) 2003,21,2545)
• Essai clinique phase III, double aveugle
  monocentrique, dans RIF mammaire.
• 24 pts en 4 bras, 6 mois de traitement
• PTX-Vit.E / PTX-Pbo / Vit.E-Pbo / Placebo-Placebo
• Régression significative de RIF surface à 6 mois
  60 PE versus 40 placebo (p0.03)

19
RIF mammaire et recoupe CMI avant et après 6
mois de traitement groupe PTX-Vit.E (essai
randomisé)
20
Régression de la RIF surface à 6 mois (Delanian.
J Clin Oncol. 2003, 21, 2545)
21
PTX-Vit.E et durée optimale

• Suivi à long terme des patients avec RIF mammaire
  
• (Delanian, J Clin Oncol (III) 2005,23, 8570)
• Sous traitement régression en surface
• de type exponentiel f(t) a exp(-bt) -a
• -46M6 -58M12 -63M18 -68M24 et M36.
• Après arrêt du traitement
• PE Court (lt18ms) re-progression 40/an
• PE Long (24-48ms) stabilité (maxi 8/an)

22
Delanian, J Clin Oncol 2005,23, 8570
16
28
23

PE court
PE long

Delanian, J Clin Oncol 2005,23, 8570
24
Utérus irradié et PTX- Vit.E

• (Letur-Delanian, Fertil Steril. 2002, 77, 1219)
• 6 patientes, 31 4 ans, infertiles
• RT 25- 50 Gy pour tumeur maligne abdominale de
  lenfant, 25 5 ans avant
• toutes ptes avec réponse / PE 9-12 mois
• atrophie endomètre de 4mm à 6mm
• de hypotrophie-sclérose myomètre à augment. Vol
• perfusion utérine améliorée

25
Vue hystéroscopique avant et après PE 1 an
B
A
26
Radionécrose/ PTX-Vit.E-Clodronate

• (Delanian, Head Neck 2005, 27, 114)
• Phase II ORN extériorisées après RT pour cancer
  sein ou ORL, entre 06/95 - 01/02, avec os
  exposé 13 8mm et SOMA 13 5
• PTX-Vit.E Clodronate (PEC)sur 1-3 ans
• avec clodronate 1600mg/j- 5j/7
• 16/18 RC (89) cicatrisation complète avec 14 RC
  en 5 2 mois

27
ORN mandibulaire
avant traitement
après PEC 6 mois

Delanian, Head Neck 2005, 27, 114
28
ORN sternale fibrose mammaire fistule
cutanée cicatrisation progressive avec PEC 3 ans
(Delanian, Br J Radiol 2002,75,467)
A
B
29
ORN sternale RIF mammaire fistule cutanée
cicatrisation avec PEC 3 ans coupe sagittale IRM
(Delanian, Br J Radiol 2002,75,467)
A
B
30
ORN costale RIF mammaire fistule cutanée
cicatrisation avec PEC 3 ans clinique
A
B
31
A
ORN costale RIF mammaire fistule cutanée
cicatrisation avec PEC 3 ans TDM thorax, coupe
horizontale
B
32
A
ORN costale RIF mammaire fistule cutanée
cicatrisation avec PEC 3 ans IRM
thorax,horizontal
B
33
Plexite RI/ PTX-Vit.E Clodronate

• Phase II sur PRI partielle
• (Delanian, SFN du 2/12/2005)
• PE 8 pts MS, 12/96 -11/01, 15 ans/RT, score SOMA
  modifié stabilisé de 9,3 à 7,6 à M18 (NS)
• PEC 18 pts MS/ MI, 07/00- 09/04, 18 ans/RT,
  régression exponentielle du score SOMA modifié
  12 3 Mo -17 M6(sc 10 3) -30 M12 (sc 8,3
  3) -36 M18 (sc 6,8 3) -48 M24 (sc 5,4).

34
Modulation de cellules en culture

• Laurent, Rad Res 2005, 164,63
• Lignées de fibroblastes/ endothéliales, RX in
  vitro modulation PE gt - forte capacité
  anti-oxydante
• - modifie courbe survie cellulaire/ témoin,
• - mais cytotoxicité à forte concentration
• Communication personnelle, 2005
• Culture cellules hyperprolifératives humaines
  dathérosclérose modulation PE gt activité
  inhibitrice antiproliférative

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Fibroblaste normal
Réversion phénotypique
myofibroblaste
radiations ionisantes
Collagenases TIMP
Cicatrisation normale
MEC
Cell cycle
?
TGF-ß1
Cytokines, ROS
SOD intracellulaire
inflammationchronique fibrose
TGF-ß1
Antioxydant
TGF-ß1
MEC
Cycle cellulaire
Mort cellulaire
Collagenases TIMP
Métabolisme antioxydant
myofibroblaste
36
Conclusion

• Traitement à visée étiologique de fibrose et
  nécrose radio-induites traitement de type
  antioxydant
• Efficacité prouvée et réitérée de
  pentoxifylline-tocopherol clodronate pour une
  durée optimale de 2-3 ans