PREFORMULASI ADALAH :

1
PREFORMULASI PROF. DR. AUZAL HALIM , APT.

• PREFORMULASI ADALAH
• LANGKAH AWAL SEJUMLAH INVESTIGASI UNTUK
• MEMPEROLEH INFORMASI YANG DIBUTUHKAN DALAM
• PROSES FORMULASI SEDIAAN OBAT YANG STABIL
• SECARA FISIKA , KIMIA DAN DENGAN KETERSEDIAAN
• HAYATI YANG MENGUNTUNGKAN

2
NEW DRUG DEVELOPMENT ( FDA )
PRE-CLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT PRE-CLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT ( HUMAN TESTING OF NEW DRUG ) NDA REVIEW ( NEW DRUG APPLICATION ) POST-MARKETING SURVEILANCE
INITIAL SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION ADVERSE REACTION REPORTING
SURVEYS / SAMPLNG TESTING
ANIMAL TESTING SHORT TIME INSPECTION
PHASE 1
PHASE 2
PHASE 3
LONG TIME
RANGE 1 3 YEARS AVERAGE 18 MONTHS
RANGE 2 10 YEARS AVERAGE 5 YEARS
RANGE 2 MONTHS 7 YEARS AVERAGE 24 MONTHS
NDA APPROVED
FDA 30 DAYS SAVETY REVIEW
NDA SUBMITED
AVERAGE OF APROX. 100 MONTHS FROM INITIAL
SYNTESIS TO APPROVAL OF NDA
3
(No Transcript)
4

• UJI KLINIC PHASE I
• UMUMNYA MELIBATKAN 20 SAMPAI 100 ORANG VOLUNTER
  SEHAT .
• PADA MULANYA DOSIS AWAL YANG DIBERIKAN RENDAH ,
  HAL INI
• BERDASARKAN PENGALAMAN STUDI TERHADAP ANIMAL.
• JIKA DOSIS INI WELL TOLERATE , PENYELIDIKAN
  DILANJUTKAN
• DENGAN DOSIS YANG DITINGGIKAN SECARA TERJADWAL ,
  DAN
• SELAMA PENELITIAN SUKARELAWAN HARUS SELALU
  DIKONTROL
• OLEH PARA AHLI KLINIK .
• PADA FASE INI SEJUMLAH DATA DIKUMPULKAN ANTARA
  LAIN
• 1. KECEPATAN ABSORBSI
• 2. KETERSEDIAAN HAYATI
• 3. KECEPATAN ELIMINASI
• 4. EFEK TOKSIKOLOGI
• 5. DAN SETIAP EFEK YANG TIDAK MENYENANGKAN
  TERHADAP
• RELAWAN

5

• UJI KLINIK FASE II
• JIKA UJI KLINIK FASE I SUKSES , DIMANA RELAWAN
  CUKUP
• TOLERAN TERHADAP OBAT DAN JIKA EFEK TOKSIS
  RENDAH ,
• MAKA DILANJUTKAN DENGAN UJI KLINIK FASE II ,
  DENGAN
• MENGGUNKAN BEBERAPA RATUS RELAWAN SAKIT .
• TUJUAN PENGUJIAN FASE INI ADALAH UNTUK
  MENENTUKAN
• EFFICACY , DAN UNTUK MENDETEKSI EFEK SAMPING
  ATAU
• GEJALA-GEJALA TOKSIS YANG TIDAK TERLIHAT SEWAKTU
• PENGUJIAN PADA HEWAN ATAU PADA MANUSIA SEHAT.
• SELAMA PENGUJIAN INI DATA-DATA DIKUMPULKAN YANG
• BERHUBUNGAN DENGAN
• 1. ABSORBSI
• 2. DISTRIBUSI
• 3. EKSKRESI
• 4. DAN METABOLISME

6

• UJI KLINIK FASE III
• JIKA UJI LINIK FASE II SUKSES MAKA DILANJUTKAN
  DENGAN UJI KLINIK
• FASE III DENGAN MELIBATKAN SERIBU ATAU LEBIH
  PASIEN DENGAN
• MELIBATKAN PARA DOKTER AHLI DALAM BERBAGAI LATAR
  BELAKANG
• ILMU .
• SELAMA FASE INI PARA DOKTER MELAPORKAN PENEMUAN
  MEREKA
• DILAPANGAN . INFORMASI TENTANG EFEK YANG
  MERUGIKAN DARI OBAT
• DIEVALUASI , DAN DI INFORMASIKAN KESEMUA DOKTER
  YANG TERLIBAT .

7
ELUSIDASI STRUKTUR
PENENTUAN TITIK DIDIH
TIDAK ADA LAGI SIFAT-SIFAT FISIKO KIMIA YANG
MENDUKUNG UNTUK DAPAT MERAMALKAN SEDIAAN YANG
DIBUAT
NEW CHEMICAL ENTITY
PREFORMULASI
PARA FORMULATOR MENCARI SENDIRI SIFAT-SIFAT
TERSEBUT
8

• BEBERAPA INFORMASI YANG PENTING UNTUK KANDIDAT
  OBAT
• 1. SIFAT-SIFAT DAN STRUKTUR KIMIA
• 2. BERAT MOLEKUL
• 3. SIFAT BULK
• 4. METODA ANALISIS
• 5. INFORMASI TERAPI
• 6. TOKSIKOLOGI
• 7. DLSB.

9

• SIFAT-SIFAT STRUKTUR
• SIFAT-SIFAT MEKANIS
• SIFAT-SIFAT THERMIS
• SIFAT-SIFAT HYGROSKOPIS
• SIFAT ANTAR MUKA
• SIFAT-SIFAT SPEKTRAL
• STABILITAS

BAHAN PADAT
10
SECARA UMUM GARAM-GARAM ORGANIK LEBIH LARUT
DIBANDING MOLEKUL YANG TIDAK TERION , SEHINGGA
KECEPATAN DISOLUSI AKAN NAIK DAN KETERSEDIAAN
HAYATI BERTAMBAH.
CONTOH SENYAWA PEMBENTUK GARAM DENGAN
MODIFIKASINYA
NO. SENYAWA PEMBENTUK GARAM SENYAWA MODIFIKASI MODIFIKASI
1. ACETYLAMINOACETIC ACID DOXYCYCLINE KELARUTAN
2. ASPARTATE ERYTHROMYCINE KELARUTAN
3. ADIPIC ACID PIPERAZINE STABILITAS , TOXICITAS , SIFAT ORGANOLEPTIS
4. ARGININE CEPHALOSPORINE TOXICITAS
5. BETAINE TETRACYCLINE ABSORPSI PADA LAMBUNG
6. LAURYL SULFATE VINCAMICINE ORGANOLEPSTIS
7. TANNINC ACID BERBAGAI AMINE PROLONGED ACTION
8. DIACETYL SULFATE THIAMINE STABILITAS , HYGROSKOPISITAS
11

• PRODRUG
• PRODRUG ADALAH TURUNAN SYNTETIS ( ESTER , AMIDE
  ) DARI
• MOLEKUL OBAT YANG MEMPUNYAI AKTIVITAS
  PHARMAKOLOGI
• INTRINSIC , TETAPI BIASANYA HARUS MENGALAMI
  BEBERAPA
• TRANSFORMASI IN VIVO UNTUK MEMBEBASKAN MOLEKUL
  OBAT
• AKTIF
• PARAMETER RESPON BIOLOGI YANG MUNGKIN AKAN
  BEROBAH
• KARENA PEMBENTUKAN PRODRUG
• - SIFAT ABSORBSI YANG DISEBABKAN BERTAMBAHNYA
• LIPOPHILICITAS
• - STABILITAS
• - PEROBAHAN RASA WARNA BAU
• - SIFAT KRISTAL
• - MENGURANGI RASA SAKIT SEWAKTU INJEKSI

12
PREFORMULATION DRUG CHARACTERIZATION IN A
STRUCTURED PROGRAMME
No TEST METHOD/FUNCTION/CHARACTERIZATION
I. FUNDAMENTAL I. FUNDAMENTAL I. FUNDAMENTAL
1. UV SPECTROSCOPY SIMPLY ASSAY
2. SOLUBILITY PHASE SOLUBILITY/PURITY
AQUEOUS INTRINSIC AND pH EFFECT
pKa SOLUBILITY CONTROL / SALT FORMATION
SALT SOLUBILITY , HYGROSCOPICITY, and STABILITY
SOLVENT VEHICLE and EXTRACTION
DISOLUTION BIOPHARMACY
3. MELTING POINT DSC , POLYMORPHISM , HYDRATES AND SOLVATES
4. ASSAY DEVELOP. UV , HPLC , TLC DLSB
5. STABILITY IN SOLUTION IN SOLID STATE THERMAL , HYDROLYSIS , pH , OXIDATION , PHOTOLYSIS , and METAL IONS .
13
NO. TEST METHOD / FUNCTION / CHARACTERIZATION
II. DERIVED ( TAMBAHAN )? II. DERIVED ( TAMBAHAN )? II. DERIVED ( TAMBAHAN )?
6. MICROSCOPY PARTICLE SIZE ANALYSIS and MORPHOLOGY , BENTUK KRISTAL
7. BULK DENSITY TABLET and CAPSUL FORMULATION
8. FLOW PROPERTIES TABLET and CAPSUL FORMULATION , SUDUT ANGKAT
9. COMPRES. PROPERTIES AID EXCIPIENT CHOICE , SIFAT PLASTIS , ELASTIS
10. EXICIPIENT COMPATIBILTY PRELIMANARY SCREEN BYA DSC , CONFIRMATION BY TLC.
14
SPECTROSKOPI

• 1. LANGKAH AWAL PREFORMULASI ADALAH MENETAPKAN
• METODA ANALYTIC SEDERHANA , SEHINGGA SEMUA
• PENGUKURAN LEBIH LANJUT DAPAT DILAKUKAN (
  PENENTUAN
• ? max )
• 2. SENYAWA OBAT UMUMYA MEMPUNYAI CINCIN AROMATIK
  ATAU
• MEMPUNYAI IKATAN RANGKAP SEHINGGA DAPAT
  DITENTUKAN
• PADA DAERAH PANJANG GELOMBANG UV ( BIASANYA
  190 390
• NANOMETER ) .

15

• 3. SIFAT KEASAMAN DAN KEBASAAN MOLEKUL
• DAPAT DIRAMALKAN DARI GUGUS FUNGSI DALAM
• STRUKTURNYA . HAL INI AKAN MENYATAKAN
• PELARUT YANG COCOK UNTUK MENGETAHUI
• APAKAH LARUTAN TERIONISASI ATAU TIDAK .
• TERIONNYA SUATU OBAT AKAN DAPAT
• MEROBAH BENTUK SPEKTRUM

16
SPECTROSKOPI

• 4. DALAM BIDANG FARMASI DIGUNAKAN COEFISIEN
  ABSORBSI SPESSIFIK (
• EKSTINKSI E 1 )
• 5. UNTUK TUJUAN PREFORMULAS DIBUAT LARTUTAN
  TUNGGAL , DAN
• DITENTUKAN SAPECTRUM DAN EKSTINKSI ,
  SEHINGGA ANALISIS KUANTITATIF
• DAPAT DIMULAI
• 6. HUKUM LAMBERT BEER

1 CM
A ABSORBANCE IO INTENSITAS CAHAYA MASUK
e COEFISIEN EXTINKSI MOLECULAR C
KONSENTRASI L LEBAR KUVET
A Log ( I0/I ) e . C . L
17
SOLVENT ( PELARUT )

• 1. DIPERLUKAN SECARA UMUM UNTUK ANTISIPASI
  PEMBUATAN
• INJEKSI
• 2. PILIHAN UTAMA ADALAH AIR
• 3. BILA TIDAK STABIL DALAM AIR DIGUNAKAN PELARUT
  CAMPUR
• 4. AIR DIKENAL DENGAN SIFAT CLUSTERNYA

H O H
H O - H
H O H
H O - H
H O H
18

• BESAR CLUSTER , ARTINYA BANYAKNYA MOLEKUL AIR
  DALAM SATU CLUSTER TERGANTUNG PADA TEMPERATUR
• - PADA 00 C ADA 300 MOLEKUL AIR DALAM SATU
  CLUSTER
• - PADA 1000 C ADA 20 MOLEKUL AIR
• - PADA 3500 C YAITU PADA TEMPERATUR KRITIS ADA
  SATU
• ATAU DUA MOLEKUL AIR DALAM SATU
  CLUSTER ( PRAKTIS
• AIR TELAH MENJADI GAS .

19
DESTILASI
DEIONISASI
METODA PEMURNIAN AIR
REVERSE OSMOSIS
20

• PELARUT YANG BIASA DIGUNAKAN
• 1. PEMBUATAN SEDIAAN FARMASI
• a. METHYL, ETHYL DAN ISOPROPYL ALKOHOL
• 2. DALAM BIDANG INDUSTRI
• a. GLYCOLS, ETHYL ETHER, CHLOFORM, ACETONE ,
• BENZENE, PETROLEUM ETHER, ACETIC
  ACID , DLL
• 3. UNTUK PREPARAT ORAL DAN EXTERNAL
• a. WATER, ETHYL ALCOHOL , GLYCERIN, PROPYLEN
  GLYCOL
• MINYAK KACANG , MINYAK ZAITUN , ETHYL
  OLEAT,
• PARAFIN CAIR

21

• 4. PELARUT UNTUK OBAT LUAR ( EXTERNAL
  PREPARATIONS )
• a. ISOPROPYL ALCOHOL , BENZYL ALCOHOL, PEG ,
• HEXYLENE GLYCOL ETHYL,
  ISOPROPYL DAN BUTYL
• ESTER DARI ASAM PALMITAT,
  MIRISTAT .
• 5. PELARUT UNTUK PREPARAT INJEKSI
• a. AIR UNTUK INJEKSI , ETHYL OLEAT, ARACHIS OIL
  , OLIVE
• OIL , PROPYLENE GLYCOL , BENZYL
  ALCOHOL

22
TITIK LEBUR

• DAPAT DITENTUKAN DENGAN
• a. CAPILLARY MELTING
• b. HOT STAGE MICROSCOPY
• c. THERMAL ANALYSIS
• Ad a . CAPILLARY MELTING
• OBSERVASI PELEBURAN DALAM TABUNG KAPILRER
  YANG
• BERKONTAK DENGAN BLOK METAL PANAS ,
  MEMBERIKAN
• INFORMASI TENTANG JARAK LEBUR , TETAPI
  SULIT UNTUK
• MEMBERIKAN NILAI TITIK DIDIH YANG
  AKURAT .

23

• Ad b. HOT STAGE MICROSCOPY
• PENELITIAN SECARA VISUAL TITIK LEBUR
• MENGGUNAKAN MIKROSKOP , YANG DIPASANGKAN
• ALAT PEMANAS DAN TEMPAT SAMPEL . PERCOBAAN
• INI LEBIH AKURAT , KARENA ADANYA PHASE
  TRANSISI
• ( MELEBUR PERTAMA , 50 MELEBUR DAN KOMPLET
• MELEBUR ) . DAPAT DAPAT DIHUBUNGKAN DENGAN
  SUATU RECORDER .

24

• DIFFERENTIAL SCANNING CALORIMETRY
• a. METODE INI PALING TEPAT
• b. KEUNTUNGAN LAINNYA ADALAH HANYA DIBUTUHKAN
• SAMPEL ANALISIS YANG KECIL YAITU
  SEBANYAK 2 5 MG.
• c. BAHAN REFEREN DAN SAMPEL DITEMPATKAN DALAM
  WADAH
• YANG TERPISAH DAN TEMPERATUR SETIAP
  WADAH DINAIKAN
• ATAU DITURUNKAN DENGAN KECEPATAN YANG
  KONSTAN DAN
• TELAH DITENTUKAN TERLEBIH DULU

25

• d. BILA TEMPERATUR DINAIKAN MAKA AKAN TERJADI
• PERBEDAAN SUHU ANTARA SAMPEL DAN
• PEMBANDING , KARENA ADANYA PERBEDAAN TITIK
• LELEH . UNTUK ITU DIUSAHAKAN TEMPERATUR
• KEDUA SENYAWA INI SAMA DENGAN MENGATUR
• ENERGI YANG MASUK UNTUK MASING-MASING
• SENYAWA , PERBEDAAN ENERGI TERSEBUT DICATAT
• DAN DIPLOT SEBAGAI dH/dt TERHADAP TEMPERATUR
• RATA-RATA SAMPEL DAN PEMBANDING .

26

• SKEMA ALAT DSC

Ket. a. sampel b.
Pembanding c. Sensor pans d.
Pemanas
a
b
c
d
27

• DSC ADALAH SUATU TEKNIK THERMOANALITIK , DIMANA
• PERBEDAAN JUMLAH PANAS YANG DIPERLUKAN UNTUK
  MENAIKAN
• TEMPERATUR SAMPEL DAN REFEREN DIUKUR SEBAGAI
  FUNGSI
• TEMPERATUR.
• TEKNIK INI DIGUNAKAN UNTUK MEMPELAJARI APA YANG
  TERJADI
• PADA SENYAWA POLIMER BILA DIPANASKAN
• SELAMA PERCOBAAN ALAT MENDETEKSI PERBEDAAN ALIRAN
• PANAS ANTARA SAMPEL DAN REFEREN . SINYAL INI
  DIPINDAHKAN
• KE SUATU OUTPUT DEVICE ( ALAT PENCATAN
  KELUARNYA
• PANAS ) , SERING DALAM BENTUK KOMPUTER.

28

• APABILA TIDAK TERJADI THERMODINAMIKA FISIK ATAU
  KIMIA
• KURVA MEMPERLIHATKAN GARIS YANG MENDATAR ( FLAT
  ) ATAU
• BERUPA BASE LINE YANG SANGAT DANGKAL ( VERY
  SHALOW )
• AKAN TETAPI BILA TERJADI SUATU PROSES EXOTHERMIC
  ATAU
• ENDOTHERMIC DALAM SAMPEL AKAN MENGHASILKAN SUATU
• PENYIMPANGAN YANG SIGNIFIKAN ANTARA KEDUA ALIRAN
  PANAS
• , SEHINGGA AKAN MENGHASILKAN PUNCAK-PUNCAK PADA
  KURVA
• DSC.

29

• ALIRAN PANAS TERGANTUNG PADA SIFAT SAMPEL ,
  APAKAH
• PROSES YANG TERJADI BERSIFAT EXOTHERMIC ATAU
• ENDOTHERMIC .
• SEBAGAI CONTOH KETIKA SAMPEL PADAT MELEBUR
  MENJADI
• CAIR DIA MEMBUTUHKAN ALIRAN PANAS SUPAYA
• TEMPERATURNYA NAIK , PADA KECEPATAN PEMANASAN
  YANG
• SAMA DENGAN REFEREN. INILAH SEBABNYA PENYERAPAN
• PANAS PADA SAMPEL BERADA PADA POSISI ENDOTHERMIC
  .
• SEDANGKAN SAMPEL YANG MENGALAMI PENGELUARAN PANAS
  
• AKAN MENGALAMI PERISTIWA EXOTHERMIC , SEPERTI
  PADA
• PROSES KRISTALISASI.
• TRANSISI GLAS JUGA DAPAT DITELITI PADA SENYAWA
  PADAT

30

• SAMPEL , UMUMNYA DITEMPATKAN DIATAS PAN ALUMINIUM
  ,
• YANG KEMUDIAN DITEMPATKAN DALAM SEL SAMPEL .
• PEMBANDING BERUPA PAN YANG KOSONG DILETAKAN DALAM
  
• DALAM SEL PEMBANDING . PAN SAMPEL DIRANCANG
• SEDEMIKIAN RUPA SEHINGGA MEMPUNYAI KONDUKTIVITAS
• PANAS YANG SANGAT TINGGI . UKURAN SAMPEL UMUMNYA
• BERKISAR ANTARA 0,1 SAMPAI 100 MG . INSTRMEN
  DIBUAT
• KEDAP UDARA UNTUK MELINDUNGI SAMPEL DAN
• PEMBANDING DARI GANGGUAN PANAS LUAR .

31

• ADA DUA JENIS TIPE DSC
• 1. DSC PEROBAHAN PANAS ( HEAT FLUX DIFFERENTIAL
• SCANNING CALORIMETRI
• 2. DSC COMPENSASI ENERGI (POWER COMPESATION
• DIFFERENTIAL SCANNING CALORIMETRI )
• PADA DSC ALIRAN PANAS ( HEAT FLUX DSC ) , PANAS
• DIPINDAHKAN KE SAMPEL DAN PEMBANDING MELALUI DISK
  
• YANG TERBUAT DARI CAMPURAN LOGAM YANG STABIL .
• DIBAWAH MASING-MASING PAN TERDAPAT SUATU DISK
• CHROMEL . TEMPERATUR DIMONITOR SECARA KHUSUS OLEH
  
• THERMOCOUPLE CHROMEL ALUMEL YANG DILEKATKAN
• DIBAWAH LEMPENGAN CHROMEL .

32
SAMPEL CHAMBER

S
R
CONSTANTA HEATING DISK
THERMOCOUPLE JUNCTION
CHROMEL DISK
CHROMEL WIRE
ALUMEL WIRE
33

• PADA POWER COMPESATED DSC ( DSC KOMPENSASI ENERGI
  ) ,
• DILAKUKAN PEMISAHAN PEMANAS PADA SAMPEL DAN
  REFEREN . TIPE INI
• PERTAMA SEKALI DIKEMBANGKAN OLEH PERUSAHAN PERKIN
  ELMER .
• SAMPELDAN REFEREN DITAHAN PADA TEMPERATUR YANG
  SAMA .
• SAMPEL DAN REFEREN DITEMPATKAN DIATAS PEMANAS
  MASING-MASING
• DAN TEMPERATUR DIMONITOR MENGGUNAKAN SENSOR ,
  YANG TERLETAK
• DIBAWAH SAMPEL .
• SUATU DIFERENTIAL SIRKUIT PENGONTROL TEMPERATUR
  DIGUNAKAN
• UNTUK MENENTUKAN TEMPERATUR RELATIV DARI SAMPEL
  DAN
• PEMBANDING

34
FURNACE
TEMPERATURE SENSOR
POWER COMPENSATED DSC
35

• KURVA DSC
• PERCOBAAN DSC MENGHASILKAN SUATU KURVA PEMANASAN
• DAN PENDINGINAN . DARI KURVA DAPAT DIHITUNG
  ENTHALPY
• TRANSISI
• KET. ?H ENTHALPI TRANSISI .
• K KONSTANTA CALORIMETRI (ALAT )
• A AREA DIBAWAH KURVA
• KONSTANTA CALORIMETRI DITENTUKAN DENGAN
  MENGANALISA ENTHALPI
• TRANSISI DARI SAMPEL YANG TELAH DIKETAHUI
  KONSTANTANYA .

?H K . A
36
0

H E A T F L O W
KRISTALISASI PROSES
EXOTHERMIC
GLAS TRANSISI
ENDOTHERMIC
MELTING
TEMPERATURE ( C )
37

• CONTOH-CONTOH

OXIDATIVE AND THERMAL DEGRADATION
EXOTHERM
ENDOTHERM
233 C
178 C
KURVA DTA DARI DICLOXACILLIN
38

• BILA SENYAWA INI TERUS DIPANASKAN , BISA TERJADI
  PROSES
• OKSIDASI ATAU TERJADI DEGRADASI SENYAWA .
• SECARA UMUM SENYAWA FARMASI TIDAK BERUPA KRISTAL
• MURNI ATAUPUN AMORPH MURNI , TETAPI ADA BAHAGIAN
• AMORPH MAUPUN BAHAGIAN KRISTAL , SEHINGGA PADA
• ANALISA DSC PUNCAK TRANSISI GLAS DAN PUNCAK
• PELEBURAN AKAN TERLIHAT PADA PROSES ENDOTHERMIC ,
  
• SEDANGKAN PUNCAK PROSES KRISTALISASI ATAUPUN
  PROSE
• OKSIDASI DAN DEGRADASI SENYAWA AKAN TERLIHAT PADA
  
• EXOTHERMIC PROSES

39
POLYMORPHISA

• SUBSTAN POLYMORPHISA
• ADALAH MATERIAL KRISTAL PADAT DIMANA PALING
  KURANG MEMPUNYAI DUA SUSUNAN
• MOLEKUL YANG BERBEDA . SENYAWA SENYAWA INI
  MEMPUNYAI PERBEDAAN SIFAT FISIKA
• YANG BESAR , SEHINGGA MEREKA BERKELAKUAN SEBAGAI
  SENYAWA KIMIA YANG BARU
• PERBEDAAN TERSEBUT DAPAT BERUPA
• a. SIFAT KELARUTAN
• b. TITIK DIDIH
• c. DENSITY
• d. BENTUK KRISTAL
• e. SIFAT OPTIK
• f. SIFAT ELEKTRIK
• g. TEKANAN UAP
• DENGAN DEMIKIAN AKAN MENYEBABKAN PULA PERBEDAAN
  KETERSEDIAAN HAYATI
• SENYAWA OBAT TERSEBUT , SELANJUTNYA AKAN
  MENYEBABKAN PERBEDAAN AFEK
• FARMAKOLOGIS ( KHASIAT OBAT ) .

40
SENYAWA KRISTAL DALAM DUA DIMENSI
d
c
a
b
41

• POLYMORPHISA
• 1. TURUNAN BARBITURAT SEKITAR 60 MEMPUNYAI
  BENTUK
• POLIMORFISA
• 2. STEROID SEKITAR 67 MEMPUNYAI BENTUK POLIMORFI
• 3. SULFONAMIDA SEKITAR 40 MEMPUNYAI BENTUK
  POLIMORFI
• 4. PROGESTERON SEKITAR 5 BENTUK POLIMORFI
• 5. SULPHABENZAMIDE SEKITAR 3 BENTUK POLIMORFI

42

• DALAM FORMULASI , PENELITIAN HARUSLAH DILAKUKAN
  TERHADAP
• 1. BERAPA BANYAK BENTUK POLIMORFI SUATU SENYAWA
• TERSEBUT
• 2. SEBERAPA JAUH KESTABILAN BENTUK METASTABIL
  SENYAWA
• TERSEBUT
• 3. DAPATKAH BENTUK METASTABIL DIJADIKAN SENYAWA
  YANG
• STABIL
• 4. BAGAIMANAKAH SIFAT KELARUTAN DARI
  MASING-MASING
• BENTUK POLIMORFI INI
• 5. APAKAH YANG DIINGINKAN BENTUK YANG LEBIH LARUT
  UNTUK
• PROSESING DAN PENYIMPANAN .

43

• DALAM PROSES FORMULASI PEMILIHAN BENTUK POLIMORFI
  YANG BENAR HARUSLAH
• DILAKUKAN . HAL INI DAPAT DILAKUKAN DENGAN PROSES
  REKRISTALISASI MENGGUNAKAN
• PELARUT YANG COCOK . PELARUT YANG DAPAT
  MENGINDUKSI PEROBAHAN POLIMORFI
• SEPERTI
• 1. AIR
• 2. METHANOL
• 3. ETHANOL
• 4. ACETONE
• 5. CHLOROFORM
• 6. n PROPANOL
• 7. n - BUTANOL
• 8. TOLUEN
• 9. BENZEN

PROSES REKRISALISASI
BATAS KRISTALISASI SPONTAN
AREA KRISTALISASI
C
BATAS JENUH
S
T
44

• FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI SIFAT-SIAFAT
  POLYMORPHS
• 1. PENGARUH TEMPERATUR DAN HUMIDITY .
• KONDISI PENYIMPANAN AKAN MEMPENGARUHI REAKSI
• PHYSIKOKIMIA , DIMANA REAKSI AKAN DIPERCEPAT
  DENGAN
• NAIKNYA TEMPERATUR , SEDANGKAN HUMIDITY
  BEREAKSI
• SEBAGAI KATALIST PERMUKAAN . DENGAN DEMIKIAN
• TEMPERATUR DAN KELEMBABAN MERUPAKAN FAKTOR
  YANG
• SANGAT PENTING UNTUK DIPERTIMBANGKAN OLEH
  PARA AHLI
• FORMULASI .

45

• 2. STABILITAS SENYAWA POLIMORPHI TERHADAP
  PENYINARAN
• - OBAT-OBAT YANG SENSITIF TERHADAP CAHAYA
  BIASANYA
• DISIMPAN DALAM WADAH YANG TAHAN TERHADAP
  CAHAYA .
• AKAN TETAPI BULK POWDER DARI BNTUK KRISTAL
  YANG
• STABIL TAHAN TERHADAP PENGURAIAN SINAR DAN
  TIDAK
• MEMERLUKAN SISTIM PACKING KHUSUS .
  WALAUPUN BEGITU
• ADA SEDIKIT SUBSTAN YANG KESTABILANNYA
  DIPENGARUHI
• OLEH CAHAYA .
• CONTOH ACEMETACIN TERJADI PEROBAHAN WARNA BILA
• DISNARI DENGAN SINAR
  ULTRAVIOLET .

46

• 3. PENGARUH PENGGILINGAN ( EFFECT OF GRINDING )
• PADA PROSES PENGGILINGAN BISA SAJA TERJADI
• PEROBAHAN SENYAWA KRISTAL TERTENTU KE
• BENTUK KRISTAL YANG LAIN ( POLIMORPHI ) ,
  ATAU
• BAHKAN BISA BEROBAH DARI BENTUK KRISTAL KE
• BENTUK AMORPH. HAL INI DISEBABKAN PADA
• PROSES PENGGILINGAN AKAN TIMBUL ENERGI
• PANAS YANG AKAN MEROBAH POSISI TITIK
• PEMBENTUK KROSTAL .

47
PEMBENTUKAN SOLVATE

• PADA PROSES KRISTALISASI MENGGUNAKAN SOLVEN
  MUNGKIN
• TERBENTUK HYDRTAE ( AIR ) ATAU SOLVATE (
  METHANOLATE ,
• ETHANOLATE DLSB ). HAL INI DAPAT MEROBAH KRISTAL
  HABITNYA .
• SENYAWA YANG TERBENTUK DINAMAKAN
  PSEUDOPOLIMORFISA .
• PERBEDAAN ANTARA BENTUK POLYMORPH YANG SALAH INI
• DENGAN TRUE POLIMORPH , DAPAT DITELITI DENGAN
  MELIHAT
• KELAKUAN ( SIFAT ) MELEBUR SENYAWA INI YANG
  DIDISPERSIKAN
• DALAM MINYAK SILIKON ,MENGGUNAKAN HOT STAGE
  MICROSKOP .
• PSEUDO POLIMORPH PADAP ROSES PEMANASAN AKAN
  TERBENTUK
• GELEMBUNG GAS DALAM MINYAK SILIKON , SEDANGKAN
  TRUE
• POLIMORPH MELEBUR DENGAN MEMBENTUK
  BULATAN-BULATAN (
• GLOBULAR ) .

48

• 1. METODA UMUM YANG DIGUNAKAN UNTUK PEMBENTUKAN
  HYDRATE ADALAH MENGGUNAKAN
• REKRISTALISASI ETHANOL AIR ( 70 W/W ) .
• 2. METODA LAIN UNTUK MEMPEROLEH POLIMORPH ADALAH
  DENGAN
• a. TEKNIK PEMANASAN ( THERMAL TECHNIQUES )
• b. SUBLIMASI
• c. PENDINGINAN RENDAH SENYAWA LEBUR