Farmakoterapia ischemickej choroby srdca

1
Farmakoterapia ischemickej choroby srdca
2
Ischemická choroba srdca

• Príciny vzniku ICHS nie sú celkovo objasnené
• Neexistuje uspokojivá kauzálna liecba,
  odstranujeme len symptómy a liecime komplikácie

3
ICHS

• Je stav/ochorenie, pri ktorom požiadavky myokardu
  presiahnu možnosti jeho zásobovania okyslicenou
  krvou.
• Na vzniku tohto nepomeru sa podiela široké
  spektrum patofyziologických mechanizmov a prícin
• kardiálne koronárne, extrakoronárne
• extrakardiálne

4

• Poruchy prekrvenia sa môžu vyvíjat pomaly a
  postupne (chronická) alebo môžu vznikat náhle
  (akútna) forma až IM.
• Zmeny spôsobené ischémiou môžu byt prechodné
  alebo trvalé s ireparabilným poškodením myokardu.
  
• Stavy bývajú prepojené, bez ostrých hraníc a ICHS
  treba chápat dynamicky a individuálne.

5
Angina pectoris

• Angiózna bolest je prejavom ICHS
• Nie každá ischémia je sprevádzaná bolestou nemá
  ischémia (prejav len na EKG depresia ST
  segmentu)

6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
Patologicko-anatomický podklad

• Koronárna ateroskleróza
• Orgánové poškodenia embólia, vaskulitída
• Funkcné poškodenie spazmy, poruchy relaxácie
  arteriol

9
Rizikové faktory

• Hyperlipoproteinémia
• Hypertenzia
• Diabetes mellitus
• Fajcenie
• Obezita
• Rodinná dispozícia
• Mužské pohlavie
• Vek

OVPLYVNITELNÉ
NEOVPLYVNITELNÉ
10
Možné miesta recidivujúcich bolestí pri angina
pectoris
11
ICHS
Chronické stavy Stabilná angina
pectoris (Chronické zlyhávanie srdca) Akútne
koronárne syndrómy (AKS) Nestabilná angina
pectoris AKS bez
elevácie ST AIM bez elevácie ST segmentu
(NSTEMI) AIM s eleváciou ST segmentu
(STEMI) Náhla srdcová smrt
12
Typy AP

• Stabilná výskyt tažkostí za štandartných
  situácií a ich frekvencia, intenzita a trvanie sa
  nemenia, ustupuje po nitrátoch
• Nestabilná stav, ak sa bez zjavnej príciny
  zhoršila už existujúca angína, alebo stav pri
  vzniku novej angíny pri relatívne nízkej zátaži,
  ci v pokoji. Táto forma sa casto spája s fisúrou
  alebo ruptúrou aterosklerotického plaku a
  následným vznikom koronárneho trombu.
• Prinzmetalova (variantná, vazospastická)
  prícinou je spazmus, elevácia ST segmentu na EKG
• Kardiálny syndróm X syndróm, v ktorom sa angína
  pektoris spája s objektívnym dôkazom ischémie
  myokardu , pri neprítomnosti zjavnej koronárnej
  aterosklerózy alebo inej organickej choroby
  epikardiálnych koronárnych artérií. Môže byt však
  prítomná choroba malých ciev.

13
Nefarmakologický prístup

• Zmeny životného štýlu (nikotín, alkohol, strava
  zníženie podielu lipidov, pohyb)
• Psychosociálne faktory (stres, psychická pohoda)

14
Primárna prevencia

• Aktívne monitorovanie a vyhladávanie osôb s
  rizikovými faktormi s cielom zabránit vzniku
  aterosklerózy
• primárna prevencia hormonálna substitucná
  terapia
• (postmenopauzálne ženy)
• Womens Health Iitiative Study dokázali, že u
  žien v prvom roku užívania HST významne stúpa
  riziko vzniku koronárnej príhody

15
Primárna prevencia - malé dávky kyseliny
acetylsalicylovej

• muži podla klin.štúdií užívanie aspirínu
  neznížilo mortlitu, znížila výskyt IM, zvýšilo sa
  mozgové krvácanie (US Physicians Health Study)
• ženy ešte nejasnejšie prospektívna štúdia 1991
  ukázala, že sa znížil výskyt prvého IM, ale
  neznížila sa ani celková, ani kardiovaskulárna
  mortalia

16
Sekundárna prevencia

• Dôslednou farmakologickou intervenciou ovplyvnit
  všetky rizikové faktory u osôb s klinicky
  manifestovanou ICHS, u osôb po IM, s cielom
  zabránit alebo aspon spomalit progresii choroby

17
Antitrombotiká Antiagreganciá
Antikoagulanciá Trombolytiká
18
Antitrombotiká Antiagreganciá
Antikoagulanciá Trombolytiká
(inh. trombocyty) (inh. koagulacné faktory)
(rozpustia zrazeninu)
19
Antiagreganciá sekundárna prevencia

• Antiagregacná terapia znižuje u chorých s AP
  riziko komplikácií (IM, náhla smrt srdca) o 23 .

20
Antiagreganciá delené podla MÚ

• Inhibícia tvorby TXA A2 prostaglandínovou cestou
  inhibícia COX-1 (KAS)
• Inhibícia tvorby TXA A2 zvýšením hladiny cAMP v
  tvorbocyte
• inhibícia fosfodiesterázy
  (dipyridamol)
• stimulácia adenylátcyklázy (prostacyklín)
• 3. Inhibícia tvorby fibrinogénových mostíkov
  medzi trombocytmi
• - inhibícia receptora pre ADP v membráne
  trombocytu (tienopyridíny (tiklopidín,
  klopidogrel, prasugrel), tikagrelor)
• - inhibícia receptora pre fibrinogén v
  membráne trombocytu glykoproteínu IIb/IIIa
  (fibány (tirofiban, eptifibatid), abciximab)

21
Kyselina acetylsalicylová

• Antiaregacný úcinok je daný ireverzibilnou
  blokádou COX-1 (tromboxán A2 chýba)
• Optimálna dávka je medzi 1 mg/1kg denne (pozor!-
  75-325mg v SR- 100mg)
• IND.- manifestná ICHS, AP, nemá ischémia
• KI alergia, vred, krvácanie do GIT
• Interakcie napr. warfarín, ibuprofen

22
(No Transcript)
23
Antagonisty ADP receptora

• Tienopyridíny inhibícia aktivácie došticiek
  sprostredkovaná adenozíndifosfátom ireverzibilnou
  blokádou receptora pre ADP podávané vo forme
  prodrug
• tiklopidín - riziko vzniku leukopénie
• klopidogrel dobre tolerované, podla
  CAPRIE znižuje výskyt aterotrombotických
  komplikácii o 9 viac ako KAS
• prasugrel úcinnejšie liecivo ako
  klopidogrel
• tikagrelor na rozdiel od tienopyridínov sa
  nejedná o prodrug a blokáda receptora je
  reverzibilná úcinnost cca ako prasugrel, možno ?
  riziko krvácania

24
Dipyridamol

• Samostaný sa nedoporucuje z dôvodu nízkeho
  antiagregacného úcinku a zhoršeniu ISCH steal
  fenomén
• Kombinácia dipyridamou s postupným uvolnovaním
  200 mg a 30 mg KAS (Aggrenox) sa používa v
  neurológii ako prevencia pred NCMP

25
(No Transcript)
26
Nitráty MÚ

• Nitráty sa menia pôsobením sulfhydrylových skupín
  glutatiónu na nitrosotiol, z ktorého sa v
  endoteli uvolnuje NO (obdoba EDRF)
• V systéme venodilatácia, znižujú krvný návrat a
  klesajú metabické nároky na myokard
• Vazodilatácia epikardiálnych vencovitých tepien,
  otváranie kolaterál
• Vo vyšších dávkach nastáva vazodilatácia i v
  arteriálnej casti s následným poklesom KT, ktorý
  je kompenzovaný reflexnou tachykardiou

27
(No Transcript)
28
Tolerancia na nitráty

• Udržiavanie vysokých plazmatických hladín
  nitrátov vedie k poklesu ich antianginóznej
  úcinnosti
• Prícinou je vycerpanie volných sulfhydrylových
  skupín v cievnej stene
• Tolerancii predchádzame vynechaním jednej dávky
  (10-12 hodín bez nitrátov)

29
Nitráty - EBM

• Znižujú intenzitu a aj frekvenciu záchvatov, ale
  podla EBM neovplyvnujú morbiditu a mortalitu

30
Stabilizovaná ICHS

1. Zlepšujeme prognózu prevenciou vzniku IM a
   kardiovaskulárnej smrti
2. Odstranujeme a zmenšujeme potiaže chorého

31
Nitroglycerín

• Rôzne aplikacné formy
• Pri sublinguálnom podaní bolest ustupuje za 1-5
  minút
• Pi perorálnom podaní nastupuje úcinok za 20-40
  minút a trvá 2-6 hodín
• Používaný hlavne pri akútnych záchvatoch
• NÚ bolesti hlavy, zacervenanie tváre,
  palpitácie, ortostatické poruchy

32
História nitroglycerínu

• AP bola prvý krát popísaná v druhej polovici
  18.st. Wiliamom Heberdenom a liecená
  nitroglycerínom v roku 1879.
• Alfred Bernhard Nobel - švédsky chemik, inžinier.
  
• Svojím závetom založil v súcasnosti
  najprestížnejšie ocenenie v oblasti fyziky,
  chémie, literatúry, fyziológie, medicíny a
  mierotvorby (Nobelovu cena).
• Vynašiel v roku 1867 dynamit (pôvodné zloženie 75
  nitroglycerín, 24,5 infuzóriová hlinka a 0,5
  sóda).
• Ked Nobel trpel kardiologickými problémami,
  predpísal mu jeho lekár nitroglycerin. Nobel ho
  odmietol užívat. V dopise Nobel napísal Je
  iróniou, že mám teraz od lekára predpísaný k
  jedlu nitroglycerín.

33
Izosorbiddinitrát, Izosorbidmononitrát

• Pri prevencii anginy pectoris
• KI akútne zlyhanie krvného obehu, kardiogénny
  šok, systolický tlak pod 90 mmHg, užívanie
  sildenafilu, tadalafilu, verdenafilu

34
Blokátory vápnikových kanálov (BVK)

• Rôzne chemické štruktúry, s rôznymi
  hemodynamickými a klinickými úcinkami
• Podla chemickej štruktúry delíme na
• - dihydropyridínové (amlodipín, felodipín,
  lacidipín, nifedipín s predlženým uvolnovaním,
  isradipín)
• - fenylalkylaminové (verapamil)
• - benzotiazepínové (diltiazem)

35
BVK - MÚ

• Blokujú vstup vápnika do bunky cez pomalé kanály
  L-typ, znižujú jeho intracelulárnu koncentráciu,
  co vedie k relaxácii hladkej svaloviny v cievnej
  stene
• Verapamil a diltiazem majú vplyv na prevodový
  systém srdca

36
(No Transcript)
37
Antianginózny úcinok BVK

• Priama dilatácia koronárnych tepien, môžu
  spôsobit steal fenomén
• Systémová arteriálna dilatácia s následným
  znížením periférnej cievnej rezistencie
• Verapamil ? diltiazem vplyv na prevodový systém
  srdca

38
Selektivita BVK
39
Nifedipín (dihydropyridínový BVK)

• Najstarší BVK
• Ak sa dnes podáva, tak len v retardovanej forme!
• Inak sa vyskytuje rýchla vazodilatácia s
  následnou reflexnou aktiváciou sympatiku
  tachykardia
• 2. a 3. generácia DHP sú ovela výhodnejšie

40
výhodnejšie dihydropyridínové BVK

• Amlodipín 1xdenne 5-10 mg, dá sa kombinovat s
  BB
• Felodipín - 1xdenne 5-10 mg (Plendil)
• Isradipín 2xdenne 2,5 mg (Lomir)
• Lacidipín 4-8 mg denne (Lacipil)
• Nitrendipín 1xdenne 10-40 mg

41
Verapamil (non-dihydropyridínový BVK)

• Jediný z fenylalkylamínov v praxi
• Aplikuje sa u pacientov, ktorí nesmú užívat BB
• KI kombinácia s BB
• AV bloky II., III. Stupna
• Znižuje renálne vylucovanie digoxínu

42
Diltiazem (non-dihydropyridínový BVK)

• Vhodný na monoterapiu
• KI kmbinácia s BB, AV blok
• Retardovaná forma 2xdenne (BLOCALCIN)

43
Beta blokátory (BB)

• Znižujú spotrebu kyslíka
• Zvyšujú fibrilacný prah
• Antiarytmický efekt
• Ukoncenie liecby nesmie byt náhle

44
(No Transcript)
45
kontraindikácie BB

• Predsienové bradykardie
• Bradykardia pod 50 za min
• ICHS dolných kocatín - zhoršujú klaudikáciu

46
BB

• Pokúšame sa vybrat kardioselektívne liecivá
• Význam ISA je zatial otázny neodporúcajú sa po
  prekonanom IM

47
BB

• Metipranol neselektívny
• Pindolol neselektívny s ISA
• Metoprolol kardioselektívny
• Atenolol kardioselektívny
• Carvedilol hybridný (alfa1 aj beta)

48
Molsidomín

• Pri jeho podávaní nevzniká tolerancia (k jeho
  úcinku narozdiel od organických nitrátov nie sú
  nutné SH skupiny)
• Jeho metabolit aktivuje guanylylcyklázu a
  následne zvyšuje cGMP (podobne ako organické
  nitráty) v trombocytoch zvyšuje cAMP
  (antiagregacné úcinky)
• Nehodí sa na akútny stav AP
• Úcinný v dlhodobej prevencii

49
Trimetazidín

• Inhibítor 3-KAT tzv. metabolický modulátor
• Ovplyvnujú metabolizmus kardiomyocytov
• Pri ischémii presunie výrobu ATP od na kyslík
  nárocnejší b-oxidácie mastných kyselín ku
  glykolýze, ktorá je na spotrebu kyslíku šetrnejší
• Nemá žiadne hemodynamické úcinky

50
Ivabradín

• V SA sinusového uzle blokuje prúd If
• Pôsobí predsienovú bradykardiu

51
Ranolazín

• mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo velkej
  miere neznámy
• môže mat urcité antianginózne úcinky vdaka
  inhibícia neskorého sodíkového prúdu v bunkách
  srdca

52
Dyslipidémia

• Je porucha metabolizmu plazmatických bielkovín,
  Môže mat rôzne manifestácie.
• Porucha môže mat genetickú alebo dietetickú
  prícinu, ci pridružené ochorenie.

53
Klasifikácia lipidov
54
? cielové hladiny lipidov na základe KV rizika
(2005)
mmol/l
CELKOVÝ CH ? 5
NON-HDL-CH ? 4
LDL-CHOLESTEROL Pacienti s vysokým KV rizikom Pacienti s velmi vysokým KV rizikom 3 2,5 1,8
TRIACYLGLYCEROLY ? 2
HDL-CH ? 1
Dnes (r. 2011) nie je rozhodujúci celkový CH,
ale hladina LDL!
55
(No Transcript)
56
Hypolipidemiká

• ? endoteliálnu dysfunkciu ? koronárne cievy sú
  menej náchylné k vazokonstrikcii
  endotel-protektívne majú antitrombogénny úcinok
• namiesto termínu normálne hladiny lipidov sa
  v súcasnosti používa termín cielové hladiny
  lipidov, co lepšie zohladnuje vedecké poznatky
  o tom, že riziko aterosklerózy kontinuálne rastie
  od hodnôt LDLgt2,0mmol/l

57
Hypolipidemiká

• Pôsobiace predovšetkým na cholesterol
• statíny atorvastatín
• iónomenice viažu 6K v tenkom creve, znižujú
  príjem CH do pecene a zvyšujú katabolizmus LDL
• ezetimib selektívny inhibítor resorbcie CH
• Pôsobiace na cholesterol a TAG
• - fibráty fenofibrát
• - deriváty kyseliny nikotínovej znižujú
  syntézu VLDL v peceni a tým aj tvorbu LDL

58
Statíny

• Inhibujú enzým HMGCoA reduktázu, cím sa znižuje
  intracelulárna syntéza nového cholesterolu a
  znižuje sa koncentrácia LDL
• pravastatín lovastatín flluvastatín
  simvastatín atorvastatín rosuvastatín

59
Mechanizmus úcinku zníženia hladiny lipidov
statínmi

• Inhibujú HMG CoA reduktázu v hepatocytoch cím
  nastáva útlm syntézy cholesterolu a
• následna indukcia tvorby LDL receptorov,
  zvyšené vychytávynie LDL z krvi

60

• statíny ? celkovú aj koronárnu mortalitu

61
Statíny NÚ

• Myopatia
• najväcší problém, kontrola CK
• th CERIVASTATÍNOM ?16 80x castejšie gt
  deregistrácia
• vyššie riziko pri kombinácii statínov s liekmi
  zvyšujúcimi koncentráciu statínov, alebo samé
  pôsobia myotoxicky
• Rhabdomyolýza 5-10 prípadov / milión liecených
• farmaká inhibujíce metabolizmus statínov
  závislých od cytochrómu CYP3A4, zvyšujú výskyt
  toxicity statínov, preto je dôležité znižovanie
  dávok pri kombináciach s týmito farmakami
• - ERYTHROMYCÍN, CYKLOSPORÍN, AZOLY

62

• Neuropatia
• - prejavuje sa senzorickými a senzomotorickými
  poruchami
• - asociácia s DM, stúpajúci výskyt diabetikov,
  hlavne tažkostí v diferenciálnej diagnóze
  neuropatie
• Syndróm vynechania
• -náhlym prerušením terapie statínmi vznikne
  zhoršenie základného ochorenia
• - dochádza k zvýšeniu patologických hladín
  lipidov (LDL cholesterolu, TAG)
• - zvýšený výskyt tromboembolických príhod (AP,
  IM,)

63
Kombinacná liecba so statínmi

• Ezetimib
• Fenofibrát
• ?CEPT inhibítory
• ?PSCK9 inhibítory

64
Ezetimib

• inhibuje absorpciu CH v kefkovitom leme
  enterocytov inhibíciou prechodu CH cez cievnu
  stenu
• neinhibuje resorpciu ostatných tukov a v tukoch
  rozpustných látok, iba selektívne bráni resorpcii
  CH cez crevnú mukózu
• cast E je resorbovaná, glukuronidovaná a
  podstupuje enterohepatálnú cirkuláciu
• I kombinácia so statínmi u pac. kde monoth.
  nemožno dosiahnút cielových hodnôt princíp
  duálnej inhibície

65
(No Transcript)
66
Fibráty
Viažu sa ako ligand pre PPAR a receptor alfa
aktivovaný peroxisomovým proliferátom gt ?
aktivita lipoproteínovej lipázy ? ? sa lipolýza
TAG a chylomikrónov gt ? katabolizmus NEŽIADUCE
ÚCINKY NAUZEA, HNACKY, NEVOLNOST MYOPATIE
(CASTEJŠIE PRI POŠKODENÍ OBLICIEK)
LDL-CH. CELKOVÝ-CH. TAG HDL-CH.
?? ? ??? ???
FENOFIBRÁT FENOFIBRÁT ? AJ KYS. MOCOVÚ ? AJ KYS. MOCOVÚ
CIPROFIBRÁT CIPROFIBRÁT ? FIBRINOGÉN ? FIBRINOGÉN
BEZAFIBRÁT BEZAFIBRÁT ZLEPŠUJE TOLERANCIU GLUKÓZY ZLEPŠUJE TOLERANCIU GLUKÓZY
GEMFIBROZIL GEMFIBROZIL ? FIBRINOGÉN, NAJÚCINNEJŠÍ Z F. ? FIBRINOGÉN, NAJÚCINNEJŠÍ Z F.
67
Kyselina nikotínová - niacín

• Najstaršie hypolipidemikum (od 1950)
• Najúcinnejšie ??? HDL-ch ?? TAG a LDL
• MÚ nie je presne známy inhibuje uvolnovanie
  volných MK z tukového tkaniva a ? ich transport
  do pecene inhibuje lipogenézu de novo gt ?
  intrahepat. degrad.
• NÚ flash (návaly) preto málo využívaný, v
  súcasnosti preto kombinácia s laropiprantom
  (neovplyvnuje lipidy, ale ? flush) fixná k.
• Iba v kombinácii so statínmi, ked S samotné
  nedokážu ? hladiny CH ked S kontraindik.!!!

68
Prípad I.

• 50-60 rocný muž alebo 65-75 rocná žena sa stažuje
  na nepríjemný pocit predného hrudníka
  najcastejšie v oblasti sterna a substernálne,
  casto si pomáha pri opise tejto bolesti tlakom
  ruky na sternum a zovretím ruky do päste
  vyjadruje zvieravost bolestivého pocitu. Bolest
  má kolísavú intenzitu, narastá a klesá vo svojej
  sile a trvá obvykle 1-5 minút. Táto bolest casto
  vyžaruje do lavého ramena, niekedy do oboch
  ramien, hlavne na ulnárnu stranu predlaktí a rúk.
  Niekedy vzniká v oblasti chrbta, krku, sánky,
  zubov ale aj v oblasti epigastria.

69
Terapia stabilnej AP- zlepšenie prognózy

• Antiagreganciá (hlavne ASA a klopidogrel)
• Hypolipidemiká (statíny)
• ACE inhibítory
• Betablokátory (u pac.s CHZS a po AIM)
• Omega-3 nenasýtené mastné kyseliny (po IM)
  ?rakovina prostaty kontroverzné výsledky
  zvyšujú alebo znižujú riziko?
• ? Koenzým Q10 (liecba hypolipidemikami)

70
Terapia stabilnej AP- terapia/prevencia symptómov

• Nitráty (krátko a dlhodobo úcinkujúce)
• Betablokátory
• Blokátory kalciových kanálov
• Ostatné (nikorandil - aktivátor draslíkových
  kanálov, ivabradín - inhibítor If prúdu v
  sinusovom uzle, trimetazidín - ovplyvnuje
  metabolizmus kardiomyocytov, molsidomín - priami
  donor NO)