Excr

1
Excrétion urinaire dAlbumine(EUA)
 Microalbuminuries 
Protéinuries dHyperfiltration
DCEM Pole SIII P. ZAOUI
2
 Le  signe de lanomalie de la barrière de
filtration glomérulaire

• lexcrétion urinaire dAlbumine
• ou
• (Microalbuminurie)

3
Le glomérule est un filtre.
Il laisse passer lalbumine
Si et seulement si

• Hyperpression
• Défaut de Maillage

4
La Microalbuminurie un prédicteur

• de latteinte rénale du D1
• du risque cardio-vasculaire (et rénal) du D2
• de la microangiopathie (rétine)
• de latteinte glomérulaire ultra-structurale
• de la dysfonction ventriculaire gauche
• de la dysfonction endothéliale généralisée
• de la dyslipidémie apoB, HDL, Lp(a)
• de lélévation de la PA (nocturne)
• de linsulino-résistance
• associé à prorénine, petite taille, tabagisme

5
Epidémiologie du risque rénal


6
Evolutivité
 Normo   Micro    Macro 
lt 20 30 300 gt 300 mg/24h
intervention
rémission
régression
rechute
Temps Semaines ou années
7
Dépistage biologique ciblé

• Examen spécifique (immuno assay /turbidimétrie)
• Coût faible gt protéinurie
• Standardisation (taux mg/l vs débit mg/24h
  ou mg/min)
• Fenêtre de dépistage (avant positivité bandelette
  / dosage protéinurie)
• Critère thérapeutique et de suivi quantitatif

8
Recherche dune protéinurie pathologique

•         examen clinique (bandelette gt 0.3 g/l)
•  
•        quantification (laboratoire)  recueil !
• dosage pondéral ( g / 24h mg/µmol créatinine)
•  
• aspect qualitatif  EPU (ch. légères /
  sélectivité)
• microalbuminurie (IEA) 5 30 mg/l
•  
• Albumine 50-70 des protéines filtrées
  (transporteurs du cholestérol, des hormones,
  protéines de la coagulation.)

9
Evolution conventionnelle de la néphropathie dans
le diabète type 2
Diabète type 2
Microalbuminurie
Protéinurie

• 30 à 300 mg / j
• Fonction rénale normale
• Anomalies fonctionnelles réversibles
  (microangiopathie)

gt 300 mg / 24 h ? clairance créatinine
(IRC) Anomalies structurelles irréversibles
IRT

Décès cardiovasculaire
10
15
7
3
0
Années
IRC Insuffisance Rénale Chronique IRT
Insuffisance Rénale Terminale
Diagnostic du diabète
10
Schéma évolutif de latteinte rénale du diabète
de type 2 (1)
Détection du diabète
Diabète clinique de type 2
Atteintes fonctionnelles
Atteintes structurelles
Augmentation PA
Micro-albuminurie
Protéinurie
Taille du rein ?, DFG à court terme ?, DFG à
long terme ?. Epaississement MBG ?, expansion
mésangiale ?, lésions microvasculaires /-.
Augmentation créatininémie
IR Stade terminal
Risque de décès cardiovasculaire
2
7
15
25
30
DFG Débit de Filtration Glomérulaire MBG
Membrane Basale Glomérulaire
Années
(1) Cordonnier D. et col. Néphropathies
diabétiques. Editions Techniques. Encycl. Méd.
Chir, Néphrologie-Urologie, 18-066-P-10,
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-M-10, 1994, 11 p.
11
Incidence de lIRT pour cause de diabète en
Europe
HTA et diabète de type 2 des hypertendus à haut
risque rénal
Nombre de patients
IRT Insuffisance Rénale Terminale
Années
Raine AEG. Diabetologia 1993361099-1104.
12
Protéinurie marqueur prédictif dévènements
cardiovasculaires chez le diabétique de type 2
C U-Prot gt 300 mg/l
B U-Prot 150300 mg/l
Miettinen H et al. Stroke 1996 27 2033-39
13
Syndrome X

• HTA
• Surpoids / obésité androïde
• Intolérance hydrates de carbone
• Dyslipidémie
• Hyperinsulinisme / insulino-résistance

14
malbuminurie et Morbidité CV du D2
58
38
30
17
21
44
UAE (mg/24h)
155/87
164/91
169/90
PAS/PAD (mm Hg)
Neil Hawkins, Diabetes Care 1993
15
mALB et HTA paramètres de survenue dévènements
CV
Ljungman, Am J Hypertens 1996
0 évènements CV (n101) gt 1 évènements CV (n19)
Moy mAlb (mg/24h) 22.5 51 119.9 228
Med mAlb (mg/24h) 27 164
pts lt 30 mg/24h (n) 90.1 (91) 68.4 (13)
30-300 mg/24h (n) 7.9 (8) 15.8 (3)
gt 300 mg/24h (n) 2.0 (2) 15.8 (3)
PAS \ PAD mm Hg 147/93 159/100
PAD gt 95 mm Hg 56.4 (57) 63.2 (12)
Chaque mm Hg et chaque mg Alb comptent
16
Facteurs favorisant le risque de néphropathie
dans le diabète de type 2

• Glomérulosclérose diabétique
• Hypertension
• Age
• Athérosclérose
• Lésions ischémiques
• Obésité
• Tabagisme

Sclérose rénale
Ruggementi P. NDT 2000 15 1900-2
17
Facteurs aggravant les néphropathies diabétiques

• Contrôle glycémique insuffisant
  (insulino-résistance)
• PA élevée
• Albuminurie ou protéinurie
• Tabagisme
• Consommation élevée de sel
• Hyperlipidémie

18
Contrôle glycémique insuffisant
19
Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy
after Pancreas Transplantation
Paola Fioretto, M.D., Ph.D., Michael W. Steffes,
M.D., Ph.D., David E.R. Sutherland, M.D., Ph.D.,
Frederick C. Goetz, M.D., and Michael Mauer, M.D.
Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens
Obtained before and after Pancreas
Transplantation from a 33-Year-Old Woman with
Type 1 Diabetes of 17 Years' Duration at the Time
of Transplantation (Periodic AcidSchiff, x120).
A Baseline B 5 years after Tx C 10 years
after Tx
Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens
Obtained before and after Pancreas
Transplantation from a 31-Year-Old Woman with
Type 1 Diabetes of 27 Years' Duration at the Time
of Transplantation (Periodic AcidSchiff, x120).
20
Réversibilité des lésions de néphropathie
diabétique après transplantation pancréatique
Membrane basale
Glom
Tub
Thickness of the Glomerular Basement Membrane,
Thickness of the Tubular Basement Membrane,
Mesangial Fractional Volume, and Mesangial-Matrix
Fractional Volume at Base Line and 5 and 10 Years
after Pancreas Transplantation. The mesangial
fractional volume is the proportion of the
glomerulus occupied by the mesangium the
mesangial-matrix fractional volume is the
proportion of the glomerulus occupied by
mesangial matrix. The shaded areas represent the
normal ranges obtained in the 66 age- and
sex-matched normal controls (means 2 SD). Data
for individual patients are connected by lines.
Mesangium
Fioretto P. N Engl J Med 1998 339 69
21
Contrôle intensif du glucoseUK Prospective Study
Group (UKPDS)
Conventionnel
HbA1c ()
Intensif
9
8
7
6
0
15 ans
3 ans
6 ans
9 ans
12 ans

• Moyenne HbA1c
• Intensif 7
• Conventionnel 7,9

Lancet 1998 352 837-53
22
Résultats du contrôle glycémique intensifié
(UKPDS)

• Risque dévènements liés au diabète
• RR -12 , p lt 0,029
• Risque datteinte micro-vasculaire
• RR -25 , p lt 0,001
• Risque datteinte macro-vasculaire
• pas de diminution
• Recommandation
• Lobjectif thérapeutique doit être une valeur de
  7 dHbA1c pour la plupart des patients

23
Risque Relatif dalbuminurie élévée et de
micro-albuminurie lié au tabagisme
RR de micro-albuminurie
RR dalbuminurie élevée
Ajustement sexe at âge
Global
Ajustement sexe et âge
Global
1.00
1.00
1.00
1.00
Non fumeurs
1.65
1.71
1.31
1.35
Fumeurs actuels
1.58
1.66
1.20
1.24
?20 cigarettes/j
1.96
1.89
1.87
1.88
gt20 cigarettes/j
1.27
1.85
1.10
1.37
Ancien fumeurs
non significatif
Pinto Sietsma. Ann Intern Med 2000 133 585-91
24
Comment dépister une insuffisance rénale? La
formule de Cockcroft
Estimation de la clairance de la créatinine
K 1,25 pour l'homme et 1 pour la femme Si
créatininémie en mg/l, multiplier le chiffre par
8,85 pour l'obtenir en ?mol/l puis appliquer la
formule
25
Les différents stades de maladie et daltération
de la fonction rénale
ANAES 2002
Anomalies rénales biologiques (microalbuminurie
ou protéinurie) et/ou histologiques et/ou
morphologiques.
26
Recours

• Avis du néphrologue
• - souhaitable dès que le malade est porteur
  dune maladie rénale chronique
• - nécessaire dès que la clairance de la
  créatinine est lt 60 ml/min

27
Albuminurie et/ou Protéinurie

• Définitions normes

Daprès  Prise en charge des patients adultes
atteints d'hypertension artérielle essentielle .
Recommandations cliniques et données
économiques. ANAES. Avril 2000.
28
En pratique

• MICROALBUMINURIE
• Sur les urines du matin (2ème miction)
• En dehors d'une infection urinaire
• Si positive, nécessité d'une confirmation à 2
  reprises

29
Comment dépister l atteinte rénale précoce ?

• Bilan annuel

Recherche d'une protéinurie(bandelette urinaire)
Négative ou douteuse
Positive
Quantification (protéinurie des 24 h)
Mesure microalbuminurie
Suivi du patient diabétique de type 2 à
l'exclusion du suivi des complications.
Recommandations ANAES. Janv 1999.
30
Au total dépistage de l atteinte rénale

• Evaluation de la fonction rénale
• Calcul de la clairance de la créatinine
  (Cockroft)
• Dépistage systématique de la protéinurie par
  bandelette
• Recherche au moins annuelle de la
  microalbuminurie

31
Objectifs du Traitement Antihypertenseur
Combien?

• Efficacité démontrée sur la PA
• Protection cardiovasculaire et rénale
• Blocage du Système Rénine-Angiotensine
• Protection des organes cibles
• Protection rénale démontrée
• Tolérance

Comment?
Pourquoi?
32
Conclusion Prise en charge du patient
hypertendu diabétique de type 2

• Prévention de latteinte rénale le plus tôt
  possible
• Evaluation simple de la fonction rénale / Formule
  de Cockroft
• Dépistage indispensable de la microalbuminurie
• Traitement antihypertenseur adapté
• Importance du contrôle tensionnel
• Blocage angio2 fait partie du cocktail
  antihypertensif

33
Evolution de latteinte rénale chez les
hypertendus diabétiques de type 2
MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE
IRT
Stade précoce Stade
évolué Stade terminal
IRMA 2
IDNT
IRT Insuffisance Rénale Terminale
34

• Study of the effects of IRbesartan on
  Micro-Albuminuria in hypertensive patients with
  type 2 diabetes

MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE
IRT
IRMA 2
35
IRMA 2 Objectif

• Déterminer si
• un sartan (ARA2) peut prévenir ou ralentir la
  progression de la micro-albuminurie vers la
  néphropathie avérée chez des patients hypertendus
  diabétiques de type 2 au stade initial de
  latteinte rénale

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
36
IRMA 2 Critères de jugement

• Critère principal
• Apparition dune protéinurie avérée (EUA gt 300
  mg/j) ou augmentation dau moins 30 par rapport
  à la valeur initiale
• Critères secondaires
• Modification du taux dexcrétion urinaire
  dalbumine
• Retour à une normo-albuminurie (EUA lt 30 mg/j)
• Modification de la clairance de la créatinine

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
37
IRMA 2 Caractéristiques des patients à
linclusion
irbésartan 150 mg
irbésartan 300 mg
contrôle
N
195
194
201
Age (ans)
58
57
58
Hommes ()
66
71
69
Caucasiens ()
97
96
98
IMC (kg/m2)
29.9
30.0
30.3
Ancienneté du diabète (ans)
9.5
9.2
10.4
Rétinopathie ()
45
36
45
Fumeurs ()
52
58.5
59
Antécédents CV ()
30
26
23
Valeurs moyennes, les différences entre les
groupes nétaient pas statistiquement
significatives
Les données nétaient pas disponibles pour 2
patients du groupe contrôle, 4 dans le groupe
irbesartan 150 mg/j, et 4 dans le groupe
irbesartan 300 mg/j
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
38
IRMA 2 Caractéristiques des patients à
linclusion
irbésartan 150 mg
irbésartan 300 mg
contrôle
HbA1c ()
7.3
7.1
7.1
PA (mmHg)
153/90
153/91
153/90
EUA (µg/min)
53.4
54.8
58.3
Créatininémie (mg/dl)
Homme
1.1
1.1
1.1
Femme
0.9
1.0
0.9
Clairance de la créatinine (ml/min/1.73m² )
108
109
110
TG (mg/dl)
184.1
187.3
168.5
CT (mg/dl)
227.4
222.2
223.2
valeurs moyennes, les différences entre les
groupes nétaient pas statistiquement
significatives
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
39
IRMA 2 Schéma de létude

• 590 patients hypertendus, diabétiques de type 2,
  micro-albuminurie (taux dexcrétion urinaire
  dalbumine EUA 30-300 mg/jour) et fonction
  rénale normale (créatininémie ? 1,5mg/dl (H) et lt
  1,1 mg/dl (F))

Traitement en double aveugle
Sélection / Inclusion
Randomisation
Groupe contrôle
irbésartan 150 mg
lt 3 semaines
irbésartan 300 mg
Suivi 2 ans
Un traitement antihypertenseur (excluant IEC,
ARA II et Dihydropyridines) pouvait être associé
à tous les groupes si nécessaire pour atteindre
lojectif tensionnel prédéfini (? 135 / 85 mm Hg)
Lanalyse statistique a été réalisée en intention
de traiter pour lensemble des critères
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
40
IRMA 2Réponse tensionnelle
PAS 144 143 141
PA moyenne 103 103 102
PAD 83 83 83
Valeurs moyennes de PA sur 24 mois (mm Hg)
Contrôle (a) Irbesartan 150 mg/j
(b) Irbesartan 300 mg/j (c)
NS
(a) A la randomisation PAS / PAD 153 ? 15 / 90
? 9 mmHg (n 201) (b) A la randomisation PAS /
PAD 153 ? 14 / 90 ? 9 mmHg (n 195) (c) A la
randomisation PAS / PAD 153 ? 14 / 91 ? 10
mmHg (n 194)
Objectif tensionnel ? 135 / 85 mmHg. Autres
traitements antihypertenseurs associés, sauf IEC,
ARA II et dihydropyridines p 0,004
pour la PAS dans les groupes APROVEL combinés
vs groupe Contrôle p 0,005 pour la PA
moyenne entre le groupe APROVEL 300 mg/j et
le groupe Contrôle
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
41
IRMA 2 Critère principalApparition dune
protéinurie avérée
Contrôle irbésartan 150 mg/j irbésartan 300 mg/j
Incidence néphropathie diabétique ()
RRR -39 P 0.08
RR -70 P lt 0.001
0
3
6
12
18
22
24
Suivi (mois)
Courbes actuarielles de Kaplan-Meier
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
42
IRMA 2 Critère principalDéveloppement dune
protéinurie avérée
14.9
Patients ayant atteint le critère principal ()
9.7
5.2
contrôle(n201)
150 mg(n195)
300 mg(n194)
irbésartan
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
43
IRMA 2 Critères secondaires

• Réduction significative de lalbuminurie dans
  les groupes irbesartan

Variation de lalbuminurie sur 24 mois () (a)
Contrôle Irbesartan 150 mg/j Irbesartan 300
mg/j
- 2 (IC 95 -7 à 5 ) - 24 (IC 95 19-29
) - 38 (IC 95 32-40 )
(a) p lt 0,001 entre le groupe contrôle et les
groupes irbesartan combinés. La réduction du
taux d albuminurie était significativement plus
faible dans le groupe irbesartan150 mg/j que
dans le groupe irbesartan 300 mg/j (p lt 0,001)

• Evolution comparable de la clairance de la
  créatinine entre les 3 groupes

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
44
IRMA 2 Critères secondaires Normalisation du
taux dEUA( taux dexcrétion urinaire
dalbumine)
P 0.006
34
24
Patients Normalisés ()
21
contrôle(n201)
150 mg(n195)
300 mg(n194)
Retour à EUA lt 30 mg/j à 24 mois
irbésartan
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
45
IRMA 2 Données complémentaires

• Maintien de lhémoglobine glyquée
• Une évolution comparable de lHbA1c dans les 3
  groupes
• En 2 ans de traitement
• ? 0,4 HbA1c dans les groupes irbésartan 150-300
  mg
• ? 0,3 HbA1c dans le groupe contrôle
• Distribution des traitements antidiabétiques
  oraux, anti-agrégants et hypolipémiants
  comparable
• entre les groupes irbésartan 150-300 mg et le
  groupe contrôle (NS)

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
46
IRMA 2 Tolérance
Significativement moins dévènements indésirables
sévères dans les groupes irbesartan 150-300 mg
(15.4) que dans le groupe contrôle (22.8),
p0.02 (1) Effets indésirables les plus
fréquents vertiges, vertiges orthostatiques,
hypotensions orthostatiques, hyperkaliémie (2)
(1) Parving H-H, et al. N Engl J Med
2001345870-878 (2) Pour plus de renseignements
sur les effets indésirables, se référer au RCP
47
IRMA 2 Résumé

• Un sartan est néphroprotecteur, au-delà de son
  action antihypertensive, à la dose dentretien de
  300 mg/j
• 70 de réduction du risque dévolution de la
  micro-albuminurie vers la néphropathie diabétique
  avérée
• Retour à une normo-albuminurie chez un patient
  sur 3 avec irbésartan 300 mg
• Bonne tolérance

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001345870-878
48
Suivi d'un diabétique de type 2 stable
Daprès  Stratégie de prise en charge du
patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la
prise en charge des complications .
Recommandations ANAES. Mars 2000.
49
Suivi d'un diabétique de type 2 stable
Daprès  Stratégie de prise en charge du
patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la
prise en charge des complications .
Recommandations ANAES. Mars 2000.
50
Suivi d'un diabétique de type 2 stable
Daprès  Stratégie de prise en charge du
patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la
prise en charge des complications .
Recommandations ANAES. Mars 2000.
51
QUELS OBJECTIFS TENSIONNELS(1)?
lt 140/90 mmHg
? Sujet hypertendu
lt 140/80 mmHg
? En cas de diabète associé
lt 130/85 mmHg
? En cas d insuffisance rénale associée
lt 125/75 mmHg
? En cas d insuffisance rénale associée si la
protéinurie est supérieure à 1g/24heures
(1) ANAES. Prise en charge des patients adultes
atteints d hypertension artérielle essentielle
(Avril 2000).
52
Synthèse Place de la Microalbuminurie

• Prévention Secondaire
• Niveau de preuve dans le D1/D2
• Niveau de PA et microalb-cibles (50?)
• Intérêt dans lHTA
• Autres Néphropathies (GNC, HTAG) et IRC
• Surveillance des IRC non protéinuriques ?
• Polychimiothérapie antihypertensive et métabolique