Diapositive 1

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
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IVERMECTINE historique

• Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981
• Révolution thérapeutique pour les traitements des
  parasites
• Création du concept nouveau d'endectocide
• Endocide actif sur les parasites internes
• Ectocide actif sur les parasites externes

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AVERMECTINES/MILBEMYCINES

• Actuellement cette classe est relativement
  homogène avec quelques avantages distinctifs à
  caractères
• Pharmacodynamiques meilleure atteinte d'un
  parasite
• Pharmacocinétiques différence de rémanence et
  de distribution tissulaire.

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

• Structures chimiques comparées
• Lactones macrocycliques
• La différence la plus importante est un
  substituant disaccharide sur le C13 du cycle
  macrolide
• Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C13
• Les milbemycines sont des avermectines
  déglycosylés (aglycones des avermectines)

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

• Avermectines

Milbemycines
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LACTONES MACROCYCLIQUES
MILBEMYCINS family
AVERMECTIN family
Streptomyces Avermitilis
Streptomyces Hygroscopicus
Streptomyces Cyanogriseus
NEMADECTIN
AVERMECTIN
(genetic mutation)
MILBEMYCIN
EPRINOMECTIN
DORAMECTIN
IVERMECTIN
MOXIDECTIN
OXIME
SELAMECTIN
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ENDECTOCIDES

• Propriétés physico-chimiques
• Poids moléculaire élevé
• Insolubles dans l'eau
• Solubles dans les solvants organiques

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AVERMECTINE / MILBEMYCINE
Spécialités vétérinaires (hors génériques)

• IVERMECTINE (Ivomec, Mérial)
• AVERMECTINE B1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN)
• DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER)
• MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID)
• MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA)
• EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial)
• SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

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IVERMECTINE

• Spécialités génériques

De nombreuses formulations génériques sont
arrivées sur le marché français depuis 2006.
Les formulations génériques sont bioéquivalentes
à la formulation de référence.
Attention à la publicité et au marketing ( pas
de bio supériorité)
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AVERMECTINES ET MILBEMYCINESpropriétés
pharmacologiques
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AVERMECTINES et MILBEMYCINES

• Propriétés pharmacologiques
• Généralités (1)

• même structure générale lactone macrocyclique
• même source d'actinomyces streptomyces
• même mode d'action
• même spectre d'activité nématodes/acariens/inse
  ctes
• même mécanisme de toxicité (GABA)

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

• Propriétés pharmacologiques
• Généralités (2)

• Chaque membre de la série peut avoir un avantage
  distinctif sur tel ou tel parasite (DE50 de 10 à
  200 mg/kg)
• Dose 200 mg/kg pour avoir un large spectre sur
  les nématodes
• forme larvaire de dirofilaria immitis 2 mg/kg
• hypoderma bovis 0.2 mg/kg

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PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES

• SPECTRE D'ACTIVITE
• MODE D'ACTION

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SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES

• 1 - NEMATODES
• 2 - INSECTES
• 3 - ARACHNIDES

Diapositives suivantes 15 à 22 pour
information (voir cours parasitologie)
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PARASITES SENSIBLES

• NEMATODES (1)
• Rhabditida
• Trichostrongyloïdea
• Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus,
  nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia,
  Trichostrongylus
• Strongyloïdea
• Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia,
  Cyathostomum, Cylicodontophorus, Cylicocyclus,
  Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus,
  Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum,
  Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus,
  Uncinaria.
• Metastrongyloïdea
• Dictyocaulus, Metastrongylus
• Rhabditoidea
• Strongyloïdes

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PARASITES SENSIBLES

• NEMATODES (2)
• Ascaridida
• Ascaridoidea
• Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris,
  Toxascaris, Toxocara
• Oxyuroidea
• Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia
• Spirurida
• Spiruroidea
• Draschia, Habronema
• Filaroidea
• Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria,
  Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria.
• Enoplida
• Trichuroidea
• Capillaria, Trichinella, Trichuris

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PARASITES SENSIBLES

• INSECTES
• Diptera
• Cyclorrapha
• Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia,
  Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus,
  Glossina.
• Phthiraptera
• Anoplura
• Haematopinus, Linognathus, Solenoptes
• Mallophaga
• Bovicola (Damalinia)
• Siphonaptera
• Pulicidae
• Xenopsylla

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PARASITES SENSIBLES

• Arachnida
• Acarina
• Mesostigmata
• Ornithonyssus
• Trombidiformes
• Psorergates
• Sarcoptiformes
• Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes.
• Ixodoidea
• Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis,
  Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS

• Nématodes gastro-intestinaux

réduction
Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostron
gylus axei Cooperia spp Nematodirus
helvetianus Toxocara vitulorum Bunostomum
phlebotomum Oesophagostomum radiatum
98 gt99 gt99 97 84 100 gt99 98
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SPECTRE D'ACTIVITE

• Ectoparasites
• Psoroptes ovis
• Sarcoptes bovis
• délai d'action de plusieurs jours

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Grands strongles
• Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle)
• Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire)
• Strongylus equinus (adulte)
• triodontophorus spp (adulte)
• Petits strongles

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL

• Autres nématodes
• Parascaris equorum (adulte, L3, L4)
• Oxyuris equi (adulte, L4)
• Trichostrongylus axei (adulte)
• Habronema muscae (adulte, L3 cutanée)
• Gastrophiles
• gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

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MODE D'ACTION

• SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
• Interaction stéréosélective et avec une haute
  affinité pour les canaux chlore contrôlés par le
  glutamate
• Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par
  le GABA
• Un flux entrant de chlore dans le neurone
  paralyse le nématode par hyperpolarisation des
  membranes.

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MODE D'ACTION

• SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
• L'action de l'Ivermectine est lente
• 9 jours sur les galles psoroptiques
• 3 semaines pour tuer 100 des microfilaires
• 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus
  vulgaris des artères du cheval

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MODE D'ACTION

• Paralysie des parasites en interférant au niveau
  de la transmission des signaux nerveux
• Interaction stéréosélective et avec une haute
  affinité pour les canaux chlore contrôlés par le
  glutamate (effets pharmacologiques).
• Augmentation de la perméabilité membranaire aux
  ions Cl par action sur le système GABA (effets
  toxiques)

NB chez les mammifères le système GABA est
normalement protégé par la barrière
hémato-encéphalique.
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INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES
AVERMECTINESET DES MILBEMYCINES
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INDICATIONS DES ENDECTOCIDES

• Spécialités
• solution injectable (bovin, ovin, porc)
• formulation orale (ovin), premix (porcin)
• TOPIQUE (pour-on)
• Dose
• solution injectable 200 mg/kg (bovin, ovin)
• 300 mg/kg
  (porc)
• pour-on 500 mg/kg
• mauvaise activité sur les psoroptes
• activité contre haematobiae

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES
(veau)

• Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara
  vitulorum)
• Strongylose gastro-intestinale, due aux stades
  adultes et larvaires des strongles (y compris
  dOstertagia en hypobiose)
• Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de
  dictyocaulus viviparus (y compris les larves
  inhibées)

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES

• Parasites
• Psoroptes ovis
• Sarcoptes scabei var. bovis
• Action en 4-9 jours les parasites sont devenus
  non-infestants
• Protection contre une réinfestation pendant 3
  semaines
• Mauvaise action de la voie orale
  (biodisponibilité plus faible)
• Mauvaise action sur les galles chorioptiques

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES

• Ne tue pas les tiques
• Interfère avec le processus de reproduction
• suppression de la ponte chez les adultes
• suppression de la métamorphose chez les nymphes

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INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX

• Phtiriase (poux suceurs)
• Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en
  pour-on

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INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE
L'HYPODERMOSE

• UTILISATION DE LA MICRODOSE
• Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à
  la dose de 2 mg/kg (efficacité 100)
• Enjeux économiques
• prix de la microdose
• Enjeux épidémiologiques
• les plans de prophylaxie
• réservoir représenté par la vache laitière
• Enjeux hygiéniques
• résidus (microdose, minidose...)

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INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Spécialité EQVALAN pâte

• Strongyloses
• Grands strongles
• Petits strongles
• Autres nématodes
• Gastrophiles

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INDICATION DE L'IVERMECTINE

• Traitement de l'onchocercose
• Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des
  lésions cutanées et oculaires avec cécité
• L'Ivermectine prévient cette infestation
• 1 à 2 administrations annuelles systématiques
• Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

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INDICATION DE LA DORAMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine
• Action plus rémanente

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INDICATION DE LEPRINOMECTINE

• Similaire à celle de l'Ivermectine
• Autorisée chez les animaux en lactation

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LA MOXIDECTINE

• Milbemycine produit par fermentation de
  Streptomyces cyaneogriseus
• Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à
  ses propriétés insecticides (ex. à 200 mg/kg, la
  moxidectine n'est pas active contre Dermatobia
  ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs))
• Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora
  et Nematodirus helvetianus

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MOXIDECTINE / IVERMECTINE

• La Moxidectine est-elle un composé avec une
  activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines
  ?
• Dépend du spectre considéré
• Endectocide NON
• Anthelmintique OUI, car la Moxidectine est plus
  anthelmintique qu'insecticide

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INDICATION DE LA MOXIDECTINE

• Spécialité EQUEST gel

• Strongyloses
• Grands strongles
• Petits strongles
• Autres nématodes
• Gastrophiles

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MILBEMYCINE OXIME

• Produit issu de Streptomyces hygroscopicus
• Structure très peu modifiée par rapport à la
  moxidectine augmentation des DE50 et
  diminution considérable de la toxicité.

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MILBEMYCINE OXIME

• ADMINISTRATION ORALE (repas)
• Indication
• Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria
  immitis
• Traitement curatif des helminthoses provoquées
  par Toxocara canis, Toxascaris leonina,
  Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis
• Contre-indications
• Chiens porteurs de microfilaires circulantes
• Chiens de moins de 2 mois

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MILBEMYCINE OXIME

• DETERMINATION DE LA DOSE
• La dose de 100 mg/kg produit 100 d'efficacité
  pour la prévention de la dirofilariose en
  administration mensuelle
• La dose de 500 mg/kg a été sélectionnée pour
  étendre le spectre aux nematodes intestinaux
  (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris
  vulpis)

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AVERMECTINES ET MILBECMYCINESToxicologie et
Ecotoxiclogie
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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Toxicité aiguë par voie orale

DL50 (mg/kg)
souris rat raton chien rhésus
25 50 2-3 80 gt 24
Dose thérapeutique 0.2 mg/kg

• Action sur le SNC en relation avec les effets sur
  le système GABA
• Symptomes ataxie, tremblements, coma, mortalité

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Large marge de sécurité pour les animaux
  domestiques
• Intégrité de la barrière hémato-encéphalique
  chiens (bovins)
• Signes d'intoxication liés à la mort des
  parasites
• hypodermose chez les bovins
• microfilaire chez le chien

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• La P-glycoprotéine une pompe à efflux
  ATP-dépendante

• Barrière intestinale, sécrétions intestinale,
  biliaire et urinaire

• Protection du SNC

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE

• Chiens concerne une sous-population (35) de
  la race Colley
• toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez
  le Beagle

• Bovins décrite dans des élevages de la race
  Murray Grey

• Autres races White feet, dont treat
• Autres substances loperamide, corticoïdes

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IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT
ORIGINE DU PROBLEME Excrétion importante du
principe parental actif Détruit une faune
sensible (insectes bousiers) non ciblée
FACTEURS INFLUENCANT Type de formulation,
dose, voie dadministration Bolus (pour-on)
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• LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS)
• Existence d'une faune adaptée aux bouses
  (scarabées)
• Utilité des scarabées dans la dégradation des
  excréments, aération des sols, augmentation de la
  percolation de l'eau...

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• LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur
  importance)
• En Australie les scarabées indigènes sont
  spécialisés dans les excréments des marsupiaux
• La persistance des bouses de bovins non dégradées
  a entrainé la multiplication des mouches et
  perturbé le cycle de croissance de la prairie par
  non dégradation des bouses
• L'introduction dans les années 60 de scarabées
  spécialisés dans les excréments de bovidés a
  réglé ce problème

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ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT

• Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004)

• Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des
  insectes bousiers en raison de
• plus grande métabolisation,
• toxicité plus faible du principe parental.