Novinky v l

1
Novinky v lécbe Parkinsonovy nemoci

• Martin Bareš
• I.neurologická klinika FN u sv. Anny Brno
• Centrum pro abnormní pohyby a parkinsonismus Brno

2

• A) Definice a cíle lécby
• Definice Parkinsonovy nemoci
• Parkinsonova nemoc (PN) je chronické
  progresivní onemocnení nervové soustavy.
• Vzniká na podkladu degenerativního zániku
  neuronu v pars compacta substantiae nigrae a v
  dalších jádrech kmene mozkového, v jehož dusledku
  dochází k nedostatku dopaminu a jiných
  neuromediátoru v bazálních gangliích mozku.

3
1. Definice Parkinsonovy nemoci

• PN se projevuje charakteristickou poruchou
  hybnosti, extrapyramidovým hypokineticko-rigidním
  (parkinsonským) syndromem skládajícím se z
  hypokineze, rigidity, klidového tresu a
  posturálních poruch.
• S progresí onemocnení mohou jako jeho další
  projevy vznikat poruchy vegetativní, sensorické,
  afektivní a kognitivní.

4
Pozdní stadium Parkinsonovy nemoci (prevzato z
Ružicka et al., 2001)
zacátek neuronální degenerace
lécba
nástup príznaku
obsah DA
práh symptomu
tíže PN
kompensace bez L-DOPA (1 r.)
presymptomatická fáze PN (4 r.)
hybné komplikace (5 r.)
kompensace L-DOPA (honeymoon period) (5 r.)
fáze nediag. príznaku (2 r.)
kognitivní a vegetativní dysfunkce
5
2. Cíle lécby Parkinsonovy nemoci Ideálním cílem
lécby je onemocnení vylécit (kauzální lécba) ci
alespon zastavit nebo zpomalit prirozenou
progresi nemoci (neuroprotektivní,
neurorestorativní terapie). Takovéto postupy
nejsou v soucasnosti u PN k dispozici.
6
2. Cíle lécby Parkinsonovy nemoci

• Proto je primárním cílem lécby PN co nejvýrazneji
  zmírnovat príznaky onemocnení (symptomatická
  terapie).
• Zároven by lécba mela minimalizovat vedlejší
  úcinky terapie, zejména pak tzv. pozdní hybné
  komplikace (motorické fluktuace a dyskineze),
  vznikající na terénu dopaminergní denervace a
  nefyziologické kolísavé farmakologické stimulace.
  
• Sekundárním cílem lécby je tlumit motorické
  komplikace a prípadné non-motorické projevy PN.

7
B) Prehled lécebných metod 1. Farmakoterapie Do
prehledu jsou zarazena farmaka, jejichž úcinnost
v lécbe PN byla overována klinickými studiemi,
výsledky kterých byly hodnoceny z hlediska
medicíny založené na dukazech. Levodopa
(standardní forma) Levodopa (se zpomaleným
uvolnováním) Agonisté dopaminu Inhibitory
katechol-O-metyltransferázy (COMT) Antagonisté
glutamátových receptoru Inhibitory
monoaminooxidázy typu B (MAO-B) Anticholinergika

8
L-DOPA v terapii PN

• Nejúcinnejší lék v lécbe parkinsonských príznaku
• L-3,4-dihydroxyfenylalanin
• Používána od konce 60.-tých let
• Relativne rychlý nástup úcinku
• Dobre tolerována, pokud nasazována pomalu a v
  menších dávkách
• Podávat soucasne s inhibitorem
  dopa-dekarboxylázy, benserazidem (Madopar) nebo
  karbidopou (Nakom, Isicom, Sinemet).
• a inhibitorem COMT (Stalevo, Comtan)

9
COMT inhibitory
COMT inhibice zpomaluje eliminaci levodopy, což
vede ke zvýšení úcinku levodopy (jak
farmakokinetickému tak i klinickému) a její
biologické dostupnosti Entakapon (Comtan) má
farmakokinetický profil velmi podobný
levodope Entakapon je potentní, selektivní a
reverzibilní, na periferii aktivní COMT
inhibitor Tolcapon (Tasmar) centrální a
periferní úcinek
10
Dopaminergní agonisté

• prímá stimulace receptoru striata
• velmi úcinná skupina léku (hned po L-DOPA)
• pozdních komplikací terapie L-DOPA (dyskines)
• výhodné podávání dopaminergních agonistu s
  dlouhým polocasem
• pusobí delší, více fyziologickou stimulaci
  receptoru na striatální úrovni- kontinuální
  dopaminergní stimulace
• Bromokriptin, pergolid (Permax), pramipexol
  (Mirapexin), ropinirol (Requip, Modutab),
  bromocriptin (Medocriptine, Parlodel,
  Serocryptin), dihydroergokriptin (Almirid),
  cabergolin (Cabaser, Dostinex), tergurid
  (Mysalfon), piribedil (Trivastal), rotigotin
  (Neupro)

11
Antagonisté NMDA receptoru

• Teorie glutamátergní prevahy
• adamantanové slouceniny pusobící jako antagonisté
  NMDA receptoru.
• Teorie NMDA receptory leží ve striátu v tesné
  blízkosti dopaminových receptoru trídy D2, a že
  jejich ovlivnením muže dojít k modulacnímu úcinku
  na D2 receptorech.
• amantadin sulfát (PK-Merz)
• amantadin hydrochlorid (Viregyt K)

12
MAO-B inhibitory

• Potenciálne neuroprotektivní lécba
• Teorie oxidativního stresu a následné tvorby
  volných radikálu v mozkové tkáni vlivem pusobení
  monoaminooxidázy B (MAO-B).
• Ochrana neuronu - inhibitor MAO-B, selegilin.
• Selegilin se metabolizuje na amfetamin a
  metafetamin
• pri náhlém vysazení muže dojít k rozvoji
  abstinencních príznaku.
• Tyraminový efekt
• Jumex, Apo-Seleg, Cognitiv
• Rasagilin- Azilect

13
Anticholinergika

• Symptomatická lécba
• Úcinek potlacení aktivity acetylcholinu v
  nerovnovážném systému transmiteru v CNS.
• Anticholinergní terapie byla první úcinnou lécbou
  Parkinsonovy nemoci.
• Biperiden (Akineton)
• Benztropin (Apo-benztropin)
• Procyklidin
• Trihexphenidyl
• Orfenadrin
• Dnes se od jejich podávání upouští

14
2. Neurochirurgická lécba V soucasnosti je pouze
predmetem lécebných doporucení pro pozdní
komplikovaná stádia PN.
15
3. Ostatní postupy Z klinické zkušenosti a
z rady odborných sdelení vyplývá význam
podpurných non-medikamentozních lécebných postupu
u PN (cvicení, fyzioterapie a cílená
rehabilitace, logopedická terapie poruch reci a
polykání, senzorická stimulace a mechanické
pomucky pro ovlivnování poruch chuze, apod.).
Pro vetšinu techto postupu však chybí studie
umožnující zhodnotit jejich úcinnost podle zásad
medicíny založené na dukazech.
16
Duodopa

• Nove se jeví slibným intrajejunální podávání
  L-DOPA ve forme gelu (Duodopa).
• vyžaduje zavedení PEG (perkutánní gastrostomie)
• Prednosti
• Nastavení vyrovnanejší plasmatické hladiny L-DOPA
• Obchází GIT
• Nevýhody
• Vysoká cena
• Invazivní postup

17
Indikace apomorfinových pump

• chronické subkutánní podávání agonisty
  dopaminových receptoru Apo-Go, inj. (apomorfin
  hydrochlorid) pumpou u pacientu s pokrocilou
  Parkinsonovou nemocí (PN).
• Terapie ovlivnuje základní príznaky PN a
  motorické komplikace vyvolané farmakoterapií
  (pozdní hybné komplikace).
• pri výrazném funkcním omezení pacienta a pri
  vycerpání jiných možností medikamentózní terapie.
  
• ultimum refugium terapie u pacientu, kterí nejsou
  indikováni k DBS (viz kandidáti DBS níže).
• Lze indikovat i u pacientu s poruchou
  vstrebávání perorálních dopaminergních
  prípravku.
• Lisurid- Lisparin

18
Ropinirol tbl s prodlouženým uvolnováním

• Výhody
• Podávání 1x denne
• Dávkovací rozpetí do 24mg/den
• Rychlá a snadná titrace
• Srovnatelná úcinnost s ropinirolem podávaným 3x
  denne
• Priznivý farmakokinetický profil
• Známá aktivní složka
• Omezení
• Non-ergotaminové dopaminergní vedlejší úcinky
• Kontraindikován u významného postižení jater a
  ledvin

RQM/SLK/07/34228/1
19
Plasma concentrationtime profile ropinirole
24-hour prolonged release versus ropinirole
immediate release

• Dosing regimens
• ropinirole24-hour prolonged release, once daily
• ropinirole immediate release, three times daily,
  at8-hourly intervals

7 am
3 pm
11 pm
RQM/SLK/07/34228/1
20
Plasma concentrationtime profiles of ropinirole
24-hour prolonged release fed and fasted states
Food effect
RQM/SLK/07/34228/1
21
EASE-PD Monotherapy Vedlejší úcinky
Number () of patients Number () of patients Number () of patients
Ropinirole 24-hour prolonged release n140 Ropinirole 24-hour prolonged release n140 Ropiniroleimmediate release n149
Patients with at least one AE 76 (54) 76 (54) 84 (56)
Nausea 27 (19) 27 (19) 30 (20)
Somnolence Somnolence 16 (11) 22 (15)
Dizziness Dizziness 9 (6) 9 (6)
Constipation Constipation 7 (5) 7 (5)
Dyspepsia Dyspepsia 4 (3) 10 (7)
Fatigue Fatigue 4 (3) 8 (5)
Serious AEs Serious AEs 3 (2) 3 (2)
Withdrawals due to AEs Withdrawals due to AEs 7 (5) 9 (6)
RQM/SLK/07/34228/1
22
Pozdní komplikace Parkinsonovy nemoci-
chirurgická lécba

• Funkcní stereotaktická operace
• chronická mozková stimulace (DBS)
• radiofrekvencní termoléze
• stereotaktická radiochirurgie pomocí gama nože
• transplantace bunecné (embryonální) tkáne
• Cílem stereotaktické operace mohou být
• talamus (ventrální intermediální a
  ventroposterolaterální jádra talamu)
• pallidum (vnitrní cást)
• subtalamické jádro

23
DBS- indikace

• Parkinsonova nemoc s pozdními motorickými
  komplikacemi resistentními na dostupnou lécbu
• (s výjimkou komplikací, které neodpovídají na
  dopaminergní terapii)
• Dobrá odpovídavost na L-DOPA (pozitivní L-DOPA
  test pokles UPDRS (strandardizovaná škála pro
  vyšetrení hybnosti pri PN) motorického skóre o
  33 .
• Neprítomnost afektivní a/nebo kognitivní poruchy
• Vek do 70 let
• Normální nález na MR mozku

24
DBS- vylucující kritéria

• Neodpovídavost na lécbu L-DOPA
• Syndromy Parkinson plus (multisystémová atrofie,
  progresivní supranukleární paralýza),
  postsynaptická dopaminergní léze
• Závažné poruchy kognitivních funkcí, demence
• Deprese
• Dominantní pozdní hybné komplikace PN, které
  nereagují na dopaminergní lécbu (poruchy chuze,
  reci)
• Prítomnost závažného somatického onemocnení
• Zdravotní stav vylucující provedení operace v
  celkové anestézii

25
Parkinsonova nemoc

• casná a správná diagnostika je klícem ke správné
  a úcinné terapii i v pozdejších stadiích PN
• každý pacient s Parkinsonovou nemocí by mel být
  vyšetren a lécen
• cílem je zvýšení kvality života pacientu s
  Parkinsonovou nemocí

26
Dekuji za pozornost!