Presentaci

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• PROPOSITO
• EVALUAR PANITUMUMAB MAS FLUOROURACILO,
  LEUCOVORINA Y OXALIPLATINO (MFOLFOX6) O
  BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6, EN PACIENTES CON CANCER
  COLORRECTAL METASTASICO, NO TRATADOS PREVIAMENTE,
  CON EL GEN KRAS WT EXON 2 (CODONES 12 Y 13).
• UN OBJETIVO SECUNDARIO PRE-ESPECIFICADO FUE
  EVALUAR LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO EN UN
  ANALISIS RAS EXTENDIDO QUE INCLUYERA LOS EXONES
  2, 3, Y 4 DE KRAS Y NRAS.

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INTRODUCCION LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA
EL VEGF Y EGFR, JUNTO CON LA TERAPIA CITOTOXICA,
MEJORAN LA SOBREVIDA EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA
LINEA DE CANCER COLORRECTAL METASTASICO. EL
PANITUMUMAB, TIENE ACTIVIDAD ANTITUMORAL EN
PACIENTES CON CCRm, TANTO COMO MONOTERAPIA Y EN
COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA. EN PRIME, UN
ESTUDIO ALEATORIZADO PARA DETERMINAR EFICACIA DE
PANITUMUMAB EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA PARA
CCRm, LA ADICION DE PANITUMUMAB AL FLUOROURACILO,
LEUCOVORINA, Y OXALIPLATINO (FOLFOX 4) MEJORO LA
PFS Y, EN UN ANALISIS ACTUALIZADO, MEJORO LA SG
EN COMPARACION CON FOLFOX 4 SOLO, EN PACIENTES
CON KRAS WT.
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LOS PACIENTES QUE FUERON WT PARA EXONES 2, 3 Y 4
DE KRAS Y NRAS MEDIANTE UN ANALISIS RAS
EXTENDIDO TUVIERON UNA MEJORA DE 5,8 MESES EN LA
SG CON PANITUMUMAB MAS FOLFOX4 EN COMPARACION CON
EL QUE SOLO TENIA FOLFOX4. PEAK, ES UN ESTUDIO
ALEATORIZADO, ABIERTO, DE FASE II DISEÑADO PARA
ESTIMAR EL EFECTO DE PANITUMUMAB MAS (MFOLFOX6)
EN COMPARACION CON BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6 COMO
TERAPIA DE PRIMERA LINEA EN PACIENTES CON CCRm
KRAS WT EXON 2. UN OBJETIVO SECUNDARIO PRE
ESPECIFICADO DE PEAK FUE EVALUAR LA PFS Y LA SG
EN PACIENTES CON CCRm RAS WT (ANALISIS AMPLIADO
DE LOS EXONES 2, 3 Y 4 DE KRAS Y NRAS).
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• PACIENTES Y METODOS
• POBLACION DE PACIENTES
• CRITERIOS DE INCLUSION
• EDAD ? 18 AÑOS
• ECOG 0-1
• ADENOCARCINOMA METASTASICO DE COLON O RECTO
  HISTOLOGICAMENTE O CITOLOGICAMENTE CONFIRMADO CON
  ENFERMEDAD METASTASICA NO RESECABLE.
• KRAS WT EXON 2 (CODONES 12 Y 13).
• ENFERMEDAD MEDIBLE SEGUN CRITERIOS RECIST
  MODIFICADAS (VERSION 1.0).

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• CRITERIOS DE EXCLUSION
• NO SE PERMITIO A LOS PACIENTES QUE HABIAN
  RECIBIDO QUIMIOTERAPIA PREVIA, TERAPIA ANTI-EGFR,
  O TERAPIA DE BEVACIZUMAB.
• RADIOTERAPIA ? 14 DIAS ANTES DE LA ASIGNACION AL
  AZAR.
• QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE PREVIA (INCLUIDA LA
  TERAPIA CON OXALIPLATINO) ? 52 SEMANAS ANTES DE
  LA ASIGNACION AL AZAR.

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DISEÑO DEL ESTUDIO Y ESQUEMA DE TRATAMIENTO ES
UN ESTUDIO MULTICENTRICO, ABIERTO, FASE II,
ALEATORIZADO, DISEÑADO PARA ESTIMAR EL EFECTO DEL
TRATAMIENTO CON PANITUMUMAB MAS MFOLFOX6 EN
RELACION CON EL BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6 COMO
TERAPIA DE PRIMERA LINEA EN PACIENTES CON CCRm
KRAS WT EXON 2. LOS PACIENTES FUERON ASIGNADOS
AL AZAR EN RELACION UNO A UNO PARA RECIBIR
MFOLFOX6 YA SEA CON PANITUMUMAB 6 MG / KG CADA 14
DIAS O BEVACIZUMAB 5 MG / KG CADA 14 DIAS.
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LA RESPUESTA TUMORAL OBJETIVA FUE EVALUADA POR
EL INVESTIGADOR EN CADA SITIO MEDIANTE RECIST
MODIFICADO (VERSION 1.0). LA EVALUACION DE LA
RESPUESTA DEL TUMOR SE REALIZO CADA 8 SEMANAS.
EL TRATAMIENTO SE CONTINUO HASTA LA PROGRESION DE
LA ENFERMEDAD, TOXICIDAD INACEPTABLE, LA MUERTE,
LA REVOCACION DEL CONSENTIMIENTO, O DECISION DEL
INVESTIGADOR. LOS PACIENTES FUERON OBSERVADOS
POR SEGURIDAD A LOS 30 DIAS DESPUES DE LA ULTIMA
ADMINISTRACION DEL FARMACO ESTUDIADO.
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ANALISIS ESTADISTICO OBJETIVO PRINCIPAL
ESTIMAR EL EFECTO DEL TRATAMIENTO DE PANITUMUMAB
EN LA PFS EN RELACION A BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6
COMO TERAPIA DE PRIMERA LINEA PARA PACIENTES CON
CCRm KRAS WT EXON 2. OBJETIVOS SECUNDARIOS SG,
TASA DE RESPUESTA OBJETIVA (ORR), LA TASA DE
RESECCION, LA SEGURIDAD, Y LOS RESULTADOS DE
ANALISIS PRE-ESPECIFICADOS RAS.
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RESULTADOS ENTRE ABRIL DE 2009 Y DICIEMBRE DE
2011, 285 PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2, SE
ENROLARON EN 60 SITIOS, CON 142 PACIENTES
ASIGNADOS AL AZAR A PANITUMUMAB MAS MFOLFOX6 Y
143 A BEVACIZUMAB MAS MFOLFOX6. DE 285 PACIENTES
EN EL GRUPO KRAS WT EXON 2, LAS MUESTRAS
TUMORALES DE 250 PACIENTES FUERON SOMETIDAS AL
ANALISIS EXTENDIDOS RAS, Y 233 MUESTRAS (82)
TUVIERON UN RESULTADO KRAS O RAS. DE 221 CON
KRAS WT EXON 2, 170 (77) FUERON IDENTIFICADOS
CON RAS WT (WT EN LOS EXONES 2, 3 Y 4 DE KRAS Y
NRAS) Y 51 (23) CON KRAS WT EXON 2 O MUTANTE
OTROS EXONES RAS (MUTADO KRAS EXON 3 O 4 O NRAS
EXÓN 2, 3, O 4).
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EN EL ANALISIS PRIMARIO DEL GRUPO KRAS WT EXON
2, LA PFS FUE SIMILAR ENTRE LOS GRUPOS DE
PANITUMUMAB Y BEVACIZUMAB (HR, 0,87, IC 95 0,65
- 1,17 P.353). EL PROMEDIO DE PFS FUE DE 10,9
MESES (IC DEL 95, 9,4 A 13,0 MESES) PARA
PANITUMUMAB Y 10,1 MESES (IC DEL 95, 9,0 A 12,6
MESES) PARA BEVACIZUMAB. EN PACIENTES QUE ERAN
RAS WT, LA PFS MEJORO EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB
EN RELACION AL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,65 IC
95, 0.44-0.96 P.029). EL PROMEDIO DE PFS FUE
DE 13.0 MESES (95 IC, 10,9 A 15,1 MESES) EN
PANITUMUMAB Y 9,5 MESES (IC DEL 95, 9,0 A 12,7
MESES) EN BEVACIZUMAB.
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LOS RESULTADOS DE SG ERAN INMADUROS EN EL
MOMENTO DEL ANALISIS PRIMARIO, CON 87 MUERTES
(31) REPORTADOS EN GRUPO KRAS WT EXON 2. UNA
VISITA ADICIONAL DE SEGUIMIENTO SE LLEVO A CABO
APROXIMADAMENTE, 1 AÑO A PARTIR DEL ULTIMO
PACIENTE INSCRIPTO, CON 130 MUERTES (46)
INFORMADAS. EL PROMEDIO DE SG FUE 34,2 MESES
(95 IC, 26,6 MESES) EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB
Y 24.3 MESES (95 IC, 21,0-29,2 MESES) EN EL
GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,62 95 CI, 0,44
-0,89 P.009).
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EN EL SUBGRUPO RAS WT, EL PROMEDIO DE SG FUE DE
41.3 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB (IC 95,
28,8-41,3 MESES) Y 28,9 MESES (IC 95, 23,9-31,3
MESES) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,63, IC
95, 0,39-1,02 P.058).EN EL SUBGRUPO KRAS WT
EXON 2 / MUTADO OTRO RAS, CON 10 MUERTES (42),
EL PROMEDIO DE SG FUE 27,0 MESES EN EL GRUPO DE
PANITUMUMAB Y, CON 21 MUERTES (78), 16.6 MESES
EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,41 95 CI,
0,19- 0,87 P.020).
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SEGURIDAD EN 278 PACIENTES CON KRAS WT EXON 2,
126 PACIENTES (91) EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y
115 PACIENTES (83) EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB
EXPERIMENTARON EVENTOS ADVERSOS GRADO 3. LOS
PACIENTES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB
EXPERIMENTARON MAYOR TOXICIDAD DE LA PIEL E
HIPOMAGNESEMIA, MIENTRAS QUE AQUELLOS EN EL GRUPO
DE BEVACIZUMAB EXPERIMENTARON MAYOR
HIPERTENSION. SIETE PACIENTES (5) EN EL GRUPO DE
PANITUMUMAB Y NUEVE PACIENTES (6) EN EL GRUPO DE
BEVACIZUMAB EXPERIMENTARON ACONTECIMIENTOS
ADVERSOS FATALES DURANTE EL PERIODO DE
TRATAMIENTO.
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DISCUSIONPEAK ES EL PRIMER ESTUDIO,
ALEATORIZADO EN ESTIMAR EL EFECTO DEL TRATAMIENTO
DE UN ANTICUERPO ANTI-EGFR EN RELACION A UN
ANTICUERPO ANTI-VEGF EN COMBINACION CON UN
REGIMEN QUE CONTENGA OXALIPLATINO, PARA EL
TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA DE CCRm KRAS WT EXON
2 Y RAS WT. EL PROMEDIO DE SG EN EL
GRUPO KRAS WT EXON 2 FUE 34,2 MESES EN EL GRUPO
DE PANITUMUMAB Y 24,3 MESES EN EL GRUPO DE
BEVACIZUMAB (HR, 0,62 IC 95, 0,44 - 0,89
P.009). EL PROMEDIO DE SG EN AMBOS GRUPOS
FUE MAYOR, QUE EL REPORTADO EN LOS ESTUDIOS PRIME
Y NO16966. EN EL ESTUDIO PRIME FASE III, EL
PROMEDIO DE SG DE LOS PACIENTES CON KRAS WT EXON
2 TRATADOS CON PANITUMUMAB MAS FOLFOX4 FUE DE
23,9 MESES.
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EN EL ESTUDIO NO16966, DONDE NO FUERON
SELECCIONADOS POR EL ESTADO DEL GEN KRAS, EL
PROMEDIO DE SG FUE DE 21,3 MESES, CON BEVACIZUMAB
Y UN REGIMEN QUE CONTENIA OXALIPLATINO. LA
MEJORA DE 9,9 MESES EN LA SG QUE SE OBSERVO EN EL
GRUPO KRAS WT EXON 2 , NO CORRESPONDE A UNA
MEJORA EN PFS. UNA POSIBILIDAD ES QUE LOS
RESULTADOS DE LA SG ESTUVIERON DADOS POR LAS
TERAPIAS POSTERIORES. ALTERNATIVAMENTE, PORQUE
LAS CURVAS KAPLAN-MEIER DE SG SE SEPARARON ANTES
DE LOS 6 MESES, Y LOS RESULTADOS DE LA PFS PUEDEN
HABER SIDO DADOS POR LA CONTRIBUCION NEGATIVA DEL
23 DE LOS PACIENTES CON RAS MUTADO, A PARTE DE
KRAS EXON 2.
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EN UN ANALISIS SECUNDARIO PROSPECTIVO PREDEFINIDO
DE PEAK, EL 23 DE LOS PACIENTES CON CCRm KRAS
WT EXON 2 TENIAN UNA MUTACIÓN RAS. TRAS EXCLUIR
A LOS PACIENTES CON OTRAS MUTACIONES RAS, LA PFS
FUE DE 13,0 MESES EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB Y
9,5 MESES EN EL GRUPO DE BEVACIZUMAB (HR, 0,65
IC 95 0,44-0,96 P ,029), LO QUE SUGIERE QUE
LOS PACIENTES EN EL SUBGRUPO RAS WT MEJORARON LA
PFS CON PANITUMUMAB.EL PROMEDIO DE SG EN EL
ANALISIS RAS EXTENDIDO FUE DE 41.3 MESES EN EL
GRUPO DE PANITUMUMAB Y 28.9 MESES EN EL GRUPO DE
BEVACIZUMAB (HR, 0,63 IC 95 0,39-1,02
P.058).
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LA PFS FUE PEOR EN EL GRUPO DE PANITUMUMAB MAS
MFOLFOX6 EN RELACION AL GRUPO DE BEVACIZUMAB EN
PACIENTES CON KRAS WT EXON 2 / OTROS EXONES RAS
MUTADO.LOS RESULTADOS DE PEAK INDICAN QUE PFS
FUE SIMILAR Y QUE MEJORO LA SG CON PANITUMUMAB EN
RELACION CON BEVACIZUMAB CUANDO SE COMBINA CON
MFOLFOX6 EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT EXON 2.
EL ESTUDIO FIRE-3 (ENSAYO MULTICENTRICO,
ALEATORIZADO QUE EVALUO FOLFIRI MAS CETUXIMAB
VERSUS FOLFIRI MAS BEVACIZUMAB) HA REPORTADO UNA
MEJORA EN LA SG CON CETUXIMAB EN COMPARACIÓN CON
BEVACIZUMAB.
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ESTOS ENSAYOS DIRECTOS SUGIEREN UN BENEFICIO DE
SG CON EL USO DE UNA TERAPIA ANTI-EGFR EN
RELACION CON LA TERAPIA ANTI-VEGF EN COMBINACION
CON QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CCRm KRAS WT
EXON 2. LOS PACIENTES QUE SON WT POR UN
ANALISIS EXTENDIDO RAS PARECEN TENER MAS
PROBABILIDADES DE BENEFICIARSE DE LA TERAPIA
ANTI-EGFR.