INSTITUT GUSTAVE ROUSSY - PowerPoint PPT Presentation

About This Presentation
Title:

INSTITUT GUSTAVE ROUSSY

Description:

Title: Aucun titre de diapositive Author: Jean-Baptiste REY Created Date: 3/28/2003 8:50:11 AM Document presentation format: Affichage l' cran – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:93
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 81
Provided by: JeanB65
Category:

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: INSTITUT GUSTAVE ROUSSY


1
  • INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
  • CYTOTOXIQUES
  • R. DESMARIS
  • FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008

2
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

3
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

4
DEFINITIONS
  • Tumeur
  • ensemble de cellules nouvellement formées,
    dérivant d'une cellule mère unique (caractère
    clonal).
  • La prolifération cellulaire est autonome,
    progressive et irréversible. On note une
    irrigation de la tumeur suite à la formation de
    novo de vaisseaux sanguins

5
DEFINITIONS
Cellule cancéreuse définit par les
caractéristiques suivantes - des anomalies
chromosomiques (structure et nombre) - une perte
de l'inhibition de contact responsable d'une
prolifération anarchique qui se fait au départ
des tissus environnant la tumeur - une capacité
de migration (métastases). Les métastases,
parfois appelées tumeurs secondaires, se
développent à distance de la tumeur primitive.
Les cellules malignes issues de cette dernière se
propagent par le sang, le système lymphatique ou
par contiguïté.
6
DEFINITIONS
  • Etiologie des cancers
  • environnement,
  • mode de vie,
  • alimentation,
  • médicament,
  • hérédité.

7
DEFINITIONS
  • Traitement anticancéreux administration de
    médicaments qui détruisent les cellules tumorales
    ou empêchent leur reproduction.
  • Anticancéreux terme générique qui regroupe des
    substances actives contre les cancers. Leur
    classification est fondée sur la structure
    chimique des substances actives et sur leur
    mécanisme d'action.

8
DEFINITIONS
  • Cytotoxique anticancéreux qui provoque des
    altérations métaboliques et morphologiques de la
    cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en
  • alkylants,
  • médicaments induisant ou stabilisant les coupures
    de l'ADN,
  • antimétabolites,
  • poisons du fuseau.

9
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

10
MECANISMES D ACTION
  • Action sur la structure de l'ADN inhibition des
    topoisomérases intervenant dans les mécanismes de
    torsion de la double hélice (étoposide), ponts
    intercalants (anthracyclines).
  • Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines
    action sur les bases (antimétabolites)
  • Action sur le fuseau arrêt du processus
    mitotique (alcaloïdes de la pervenche),
    inhibition de la dépolymérisation des
    microtubules (taxanes)

11
MECANISMES D ACTION
  • Action sur le cycle cellulaire
  • Le cycle cellulaire comprend essentiellement une
    période active et une période de repos.
  • Période active 4 phases G1, S, G2 et M
  • Période de repos G0
  • Comprend des cellules susceptibles dentrer dans
    le cycle à tout moment.

12
MECANISMES D ACTION
Taxanes, Alc de la pervenche
M Mitose
Etoposide Bléomycine
G0 Repos
G2 2éme phase de croissance
G1 Phase de croissance
Cisplatine Anthracyclines Cyclophosphamide
S
5-FU Methotrexate
Doublement quantité ADN
13
MECANISMES D ACTION
  • Certains anticancéreux sont dit "cycle
    dépendants". Ils sont actifs sur toutes les
    cellules à condition que celles-ci soient en
    période active ( dans le cycle cellulaire).
  • Dautres anticancéreux nagissent que sur les
    cellules se trouvant à une phase donnée du cycle
    cellulaire. Ils sont dits "phase dépendants" (M,
    G2, G1, S).

14
MECANISMES D ACTION
  • Avant administration des médicaments "phase ou
    cycle dépendants" maximum de cellules dans le
    cycle cellulaire et ne soient donc plus en phase
    G0. Le terme utilisé est celui de recrutement
    (adriamycine).
  • Médicament "phase dépendant " maximum de
    cellules soit dans cette phase. Le terme utilisé
    est celui de synchronisation. Celle-ci est
    possible grâce à ladministration dun médicament
    bloquant les cellules à une phase déterminée
    avant ladministration du 2e produit "phase
    dépendant".

15
MECANISMES DACTION
  • En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la
    plus favorable est donc
  • un produit recrutant les cellules en G0
    adriamycine
  • un produit synchronisant bloquant les cellules
    en phase M (dérivés de la pervenche ou de la
    podophyllotoxine) ou en phase S (méthotrexate à
    faible dose)
  • un ou plusieurs produits "phase dépendants"

16
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologique
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

17
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
  • Un seul anticancéreux ne permet pas dobtenir de
    guérison ou de rémission durable de la tumeur
    sensible malgré lobtention, au début du
    traitement, dune régression tumorale
    spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû
    au développement spontané de résistance à lagent
    utilisé.
  • Buts de lassociation de médicaments
    anticancéreux gain defficacité (effets
    additifs ou synergiques) sans augmentation des
    effets toxiques et diminution de la toxicité par
    lutilisation de posologie moins élevée de chaque
    médicament.

18
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
  • Principes dassociation
  • association danticancéreux actifs
    individuellement sur la tumeur considérée
  • association danticancéreux à mécanismes daction
    différents, conduisant à postuler pour une
    additivité des effets
  • absence de compétition métabolique pas
    dassociation nécessitant une activation par le
    même système enzymatique
  • absence de mécanisme de résistance croisée connue
  • additivité des effets sur le cycle cellulaire
    synchronisation et recrutement
  • non additivité des effets indésirables éviter 1
    association danticancéreux ayant une toxicité
    semblable.

19
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
  • Voies d'administration des anticancéreux
  • Voies systémiques intraveineuse (perfusion,
    injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée,
    intramusculaire.
  • Voies régionales intrathécale,
    intra-artérielle, intraventriculaire,
    intrapéritonéale, intravésicale, intrapleurale,
    cutanée, intraoculaire, intratumorale

20
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

21
MECANISMES DE RESISTANCE
  • La résistance à la chimiothérapie anticancéreuse
    peut être définie comme l'impossibilité d'obtenir
    ou de maintenir le résultat thérapeutique
    escompté et constitue la cause principale des
    échecs actuels de la chimiothérapie
    anticancéreuse.
  • Cet échec thérapeutique peut résulter de deux
    types de résistance.

22
MECANISMES DE RESISTANCE
  • La résistance naturelle due aux caractéristiques
    de la tumeur, à sa vascularisation et à sa
    cinétique de croissance. La tumeur est d'emblée
    résistante ou peu sensible aux médicaments ou
    présente une capacité de réparation supérieure à
    celle des tissus sains. La difficulté d'accès de
    certaines tumeurs due à leur localisation
    anatomique (cerveau,...) peut entraîner une
    résistance d'ordre pharmacocinétique.
  • La résistance acquise soit par échappement
    progressif (la chimiothérapie est efficace puis
    apparition d'une rechute) ou par échappement à
    distance (les produits ne sont plus actifs par
    émergence de cellules cancéreuses résistantes
    mutation).

23
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

24
CLASSIFICATION ALKYLANTS action sur la structure
dADN
25
CLASSIFICATION action sur la synthèse dADN
  • Pemetrexed (ALIMTA)

26
CLASSIFICATION action sur le fuseau
27
CLASSIFICATION divers
Agents divers et therapies ciblées
  • Anti VEGF Bevacizumab (AVASTIN)

28
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Agents alkylants
  • Mécanisme d'action production d'un radical
    électrophile (ion carbonium, aziridium) très
    réactif avec des atomes d'oxygène, de soufre ou
    d'azote de l'ADN --gt inhibition totale de la
    synthèse ou synthèse d'un produit anormal.
  • Moutardes à l'azote
  • Cyclophosphamide (Endoxan), cp, injectable /
    Ifosfamide (Holoxan) injectable
  • Elimination rénale essentiellement sous forme de
    métabolites actifs responsables de cystites
    hémorragiques --gt Uromitexan (Mesna)
  • Toxicité myélosuppression, alopécie, nausées,
    vomissements, cystite hémorragique
  • Indications cancer du sein, de l'ovaire, des
    bronches, lymphome non hodgkinien et sarcome.

29
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Nitroso-urées
  • Mécanisme d'action formation d'ion
    vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium.
  • Composés très lipophiles --gt traitement des
    tumeurs cérébrales
  • Carmustine (BICNU), injectable
  • Toxicité thrombopénies, nausées, vomissements,
    néphropathies interstitielles
  • Indications tumeurs cérébrales, hématologie
  • Dérivés du platine
  • - cisplatine, carboplatine, injectable
  • Mécanisme d'action formation d'une liaison (un
    adduit) avec l'ADN au niveau d'une guanine, une
    seconde liaison se produit plus lentement seuls
    les adduits bifonctionnels sont cytotoxiques.
  • Toxicité rénale, cumulative --gt insuffisance
    rénale aiguë, chronique, nécessitant une
    hyperhydratation Nausées, vomissements,
    ototoxicité, polynévrite.
  • Indications cancers du testicule, de l'ovaire,
    de la vessie, de l'oesophage et de la sphère ORL,
    du poumon et du col utérin.
  • oxaliplatine (Eloxatine), injectable
  • Toxicité neuropathies périphériques, nausées et
    vomissements, diarrhées
  • Indication cancers colo-rectaux métastatiques
    (seul ou en association au 5-FU)

30
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Aziridines
  • Mitomycine C injectable
  • Indications adénocarcinome de lestomac, du
    colon, du rectum, du pancréas, du sein, de la
    vessie (voie endovésicale)
  • Thiotepa injectable
  • Indications cancer de lovaire et du sein
    métastatiques, vessie (voie endovésicale),
    cancers pédiatriques pour les intensifications
    thérapeutiques suivie dautogreffe de CSH
    (sarcomes dEwing, médulloblastome, tumeurs
    cérébrales, rhabdomyosarcome)
  • Autres alkylants
  • Busulfan (Myleran), cp de 2 mg
  • Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10
    mg/j).
  • Toxicité aplasie médullaire, nausées.
  • Indications désordres sanguins de la lignée
    myéloïde (leucémie myéloïde chronique),
    polyglobulie primitive
  • Dacarbazine (Déticène), fl inj
  • Procarbazine (Natulan), gél 50 mg
  • Témozolamide (Témodal), gél dosées à 5-20-100 et
    250 mg

31
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Médicaments induisant ou stabilisant des coupures
    de lADN
  • Inhibiteurs de la topoisomérase I
  • Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de
    lADN super-enroulé pour permettre le passage des
    polymérases chargées de la réplication et de la
    transcription
  • coupure transitoire dun brin dADN pour
    permettre cette détorsion
  • Camptothécines irinotécan (Campto), et
    topotécan (Hycamtin) injectable
  • Transformation de cet enzyme en un poison
    cellulaire en stabilisant les coupures
    transitoires simple brin quelle produit dans
    lADN
  • Dérivés de la campthotécine alcaloïdes extraits
    de l'arbre chinois Camptotheca acuminata

32
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Inhibiteurs de la topoisomérase I
  • irinotécan (Campto), injectable
  • Toxicité diarrhées profuses
  • Indications cancer colorectal avancé (seul ou
    en association au 5-FU)
  • topotécan (Hycamtin), injectable
  • Toxicité hématologique, digestive, alopécie
  • Indication traitement du carcinome métastatique
    de l'ovaire après échec d'une ou de plusieurs
    lignes de chimiothérapie

33
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Inhibiteurs de la topoisomérase II
    (intercalants)
  • La topoisomérase II altère le degré de
    super-enroulement de lADN en créant une coupure
    double brin, permettant à une portion dADN de
    passer à travers lautre (mitose lors de la
    disjonction des chromatides).
  • Mécanisme d'action stabilisation du complexe de
    clivage liaison à l'ADN bicaténaire par
    intercalation entre deux paires de bases
    adjacentes --gt inhibition de la synthèse d'ADN et
    d'ARN
  • Adriamycine doxorubicine (Adriblastine,
    Doxorubicine), injectable
  • Anthracyclines Couleur rouge-orangé
  • Toxicité immédiate hématologique, muqueuse,
    alopécie, nausées, vomissements, cardiotoxicité
    aiguë
  • Cardiotoxicité cumulative insuffisance
    cardiaque globale
  • doses maxima cumulées - adriamycine 550 mg/m2

34
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Epirubicine dose cumulative 900 mg/m2
  • Daunorubicine dose cumulative 600 mg/m2
  • Indications
  • leucémies, lymphomes,
  • maladie de Hodgkin,
  • cancers du sein, sarcomes,
  • cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de
    l'estomac
  • tumeurs solides de l'enfant.
  • Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2
  • Amsacrine (AMSALYO),
  • mitoxantrone (NOVANTRONE)
  • Dactinomycine (COSMEGEN)

35
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Dérivé de la podophyllotoxine
  • Mécanisme d'action pas clairement établi --gt
    cassures du DNA par la topoisomérase II,
    inhibition des acides nucléiques.
  • Etoposide (Vépéside), cp, injectable
  • Toxicité leucopénie, thrombocytopénie, troubles
    digestifs, alopécie
  • Indications cancers du testicule, du poumon,
    lymphome, leucémie, sarcome de Kaposi associé au
    SIDA
  • Bléomycine
  • Coupure dADN par un mécanisme faisant intervenir
    des topoisomérases
  • Médicament scindant (accumulation des cellules en
    phase G2)

36
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Antimétabolites
  • Mécanisme d'action analogie structurale avec un
    métabolite naturel de la cellule --gt substitution
    et blocage du processus métabolique.
  • Antifoliques
  • Méthotrexate, cp, injectable
  • Administration d'acide folinique les jours
    suivants (inactivation du méthotrexate
    intracellulaire et reprise de la voie anabolique
    du thymidilate en amont de la dihydrofolate
    réductase).
  • Toxicité rénale (doses élevées), hépatique,
    cutanéo-muqueuse, neurologique
  • Indications leucémie aiguë, cancers du sein,
    ostéosarcomes, cancers ORL

37
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Antimétabolites (suite)
  • Raltitrexed (Tomudex), injectable
  • Analogue de l'acide folique --gt inhibition de la
    thymidilate synthétase de façon directe et
    spécifique.
  • Toxicité digestive (nausées, vomissements,
    diarrhées) et hématologique
  • Indication cancers colorectaux métastatiques
    (n'ayant pas reçu de 5-FU)
  • Pemetrexed (ALIMTA ), injectable
  • Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate
    synthétase, la Dihydrofolate réductase (DHFR), et
    les enzymes folates dépendantes
  • Toxicité digestive (nausées, vomissements,
    diarrhées) et hématologique
  • Indications mésothéliome pleural malin, Cancer
    Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

38
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Antimétabolites (suite)
  • Analogue des pyrimidines
  • -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile), injectable
  • Toxicité d'apparition retardée anorexie,
    nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite
  • Indications cancers digestifs, du sein, de
    l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage.
  • Capécitabine (Xeloda), comprimés
  • Indication cancer colorectal métastatique en
    monothérapie (première ligne)
  • Tégafur / uracile (UFT), gélules ( prodrogue du
    5-FU)
  • Indication cancer colorectal métastatique en
    association avec l'acide folinique.
  • Cytarabine (Aracytine, Cytarbel), injectable
  • Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème
    cutané, neurotoxicité (aux fortes doses)
  • Indications leucémies aiguës, lymphomes
  • Gemcitabine (Gemzar), injectable
  • Toxicité hématologique (neutropénie,
    thrombopénie fréquente), digestive, hépatique
  • Indication cancer bronchique non à petites
    cellules, cancer du pancréas

39
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Antimétabolites (suite)
  • Analogue des purines
  • Analogues des purines
  • - 6 thioguanine (Lanvis), cp
  • 6 mercaptopurine (Purinéthol), cp
  • Administration orale.
  • Toxicité hématologique, digestive
  • Indications leucémies aiguës, leucémies
    myéloïdes chroniques
  • (traitement d'entretien)
  • Fludarabine (Fludara inj) Leucémie lymphoïde
    chronique
  • Cladribine (Leustatine inj) Leucémie à
    tricholeucocytes

40
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Agents du fuseau
  • Alcaloïdes de la pervenche
  • Mécanisme d'action fixation sur la tubuline

    (inhibition de la dépolymérisation) et blocage
    de la mitose en métaphase.
  • Vincristine (Oncovin, Vincristine), injectable
  • Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et
    neuromusculaire (constipation).
  • Indications leucémies aiguës, lymphomes,
    cancers du sein
  • Vinblastine (Velbé), injectable
  • Toxicité leucopénie, troubles neurologiques,
    neurovégétatifs (? transit intestinal)
  • Indications lymphomes, cancers du testicule,
    sein, ovaire, sarcome de Kaposi
  • Vindésine (Eldésine), injectable
  • Toxicité intermédiaire entre celle de la
    vinblastine et celle de la vincristine.
  • Indications LA, lymphomes, cancers du sein,
    bronchiques et Å“sophage.
  • Vinorelbine (Navelbine), injectable
  • Toxicité proche de celle de la vinblastine.
  • Indications cancer bronchique "non à petites
    cellules", cancer du sein métastatique.

41
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Agents du fuseau (suite)
  • Taxanes
  • Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if.
  • Liaison à la tubuline --gt polymérisation en
    microtubules, stabilisation et inhibition de la
    dépolymérisation.
  • paclitaxel (Taxol) Taxus brevifolia
  • Toxicité troubles hématologiques, réactions
    d'hypersensibilité immédiate, neuropathies
    périphériques et myalgies.
  • Indications cancers de l'ovaire en 1ère
    intention (en association au cisplatine) ou 2ème
    intention (après échec des sels de platine),
    cancers du sein métastatiques résistant aux
    anthracyclines.
  • docétaxel (Taxotère) Taxus baccata
  • Indications cancers du sein métastatiques
    résistant aux anthracyclines, cancer bronchique
    non à petites cellules localement avancé ou
    métastatique.

42
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Agents conventionnels
  • Thérapeutiques ciblées
  • Cas de limatinib (GLIVEC )
  • Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA,
    MABCAMPATH)
  • Voie des facteurs de croissance épithéliaux
  • Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin)
  • Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux)
  • Antityrosinekinases (gefitinib, Iressa 
    erlotinib, Tarceva)
  • Voie angiogénique
  • Bevacizumab (Avastin)
  • Sunitinib (SU 11248. Sutent)
  • Sorafenib (BAY 939006. Nexavar)

43
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Inhibiteurs de tyrosine kinase
  • Cibler des mécanismes précis et très spécifiques,
    présents seulement dans les cellules néoplasiques
    (attaque des mécanismes de loncogénèse).
  • La TK transfère un phosphate de lATP sur la
    tyrosine
  • Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl,
    du récepteur c-kit et du récepteur PDGF.
  • inhibition du phénomène de signalisation
    intracellulaire (capacité de la cellule
    cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau
    des messages chimiques commandant sa division)
    par blocage des récepteurs du signal ou par
    blocage de la transmission de ce signal au noyau
  • imatinib (GLIVEC) gél. Elle est indiquée dans le
    traitement des LMC chez ladulte et lenfant et
    dans les tumeurs stromales gastro-intestinales
    (GIST).

44
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Posologie chez ladulte  400 mg (jusquà 600 mg)
    par jour en une seule prise pour les LMC
    chroniques, 600mg (jusquà 800mg) pour les LMC en
    phase accélérée ou en crise blastique.
  • Effets indésirables 
  • nausées, vomissements, diarrhées
  • myalgies, crampes musculaires
  • rash
  • rétention hydrique (Å“dème palpébral
    caractéristique)
  • Dasatinib (SRYCEL) LMC en seconde ligne en cas
    de résistance au GLIVEC

45
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Anticorps monoclonaux
  • Contribuent à lévolution vers les thérapies
    ciblées.
  • La tendance nest plus de proposer à tous les
    malades es anticancéreux conventionnels
    aspécifiques et très toxiques mais à développer
    des indicateurs prédictifs, à isoler des sous
    populations de patients présentant des
    caractéristiques tumorales en commun
  • Recherche identité des tumeurs avec des
    médicaments plus spécifiques,  sur mesure .
  • Quid des Patients nappartenant pas à ces sous
    populations

46
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Rituximab (MABTHERA)
  • Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement
    contre lAg CD20 exprimé par les lymphocytes B
  • Indications lymphomes malins non Hodgkiniens
    diffus, CD20 en association (R-CHOP), et
    lymphomes folliculaires
  • Effets indésirables
  • gt 50 fièvre, frissons, rash, urticaire,
    prurit, dyspnée /- bronchospasme, Hypotension,
    nausées, céphalées avec parfois syndrome de lyse
    tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance
    respiratoire aigue
  • Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation dune
    pathologie cardiquaque)
  • Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à
    2)
  • Infections banales, non opportunistes et peu
    sévères (17)
  • Rares asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie,
    hypertension, anxiété, insomnie,

47
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Alemtuzumab (MABCAMPATH)
  • Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre
    lAg CD52
  • Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion
    lymphocytaire profonde et prolongée
  • Indication leucémie lymphoïde chronique après
    traitements par agent alkylant et fludarabine
  • Effets indésirables
  • Très fréquents gt 10 fièvre, frissons,
    nausées, vomissements, hypotension,
    pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie,
    céphalées, dyspnées, herpès, urticaire
  • Fréquents lt 1-10 réaction au point
    dinjection, nrutropénie, infection à CMV ou
    Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie,
    mycoses, zona, infection des voies respiratoires,
    oèdemes, tachycardie, palpitations, vertiges,
    paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,
  • Peu fréquents (0,1 1) réactions allergiques,
    oedèmes, troubles cardio-vasculaires graves,
    anomalies des fonctions rénales ou hépatiques

48
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Voie des facteurs de croissance épithéliaux
  • Cétuximab (ERBITUX)
  • Anticorps monoclonal chimérique IgG1
    (homme-souris) dirigé contre le récepteur de
    lEGF (facteur de croissance épidermique) HER-1
    ou c-erB1.
  • Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en
    bloquant le récepteur (non activation des kinases
    associées au récepteur, inhibition de la
    croissance cellulaire, induction de lapoptose,
    diminution des métallo-protéinases de la matrice
    extra-cellulaire et une diminution de la
    vascularisation)
  • Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant
    le récepteur EGF Pas dassociation claire entre
    la sur-expression dEGFR exprimée par
    immuno-histochimie et les réponses observées
    (différence vs Herceptin)

49
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Voie des facteurs de croissance épithéliaux
  • Cétuximab (ERBITUX)
  • Indications Cancers ORL et cancers colorectaux
  • Effets indésirables
  • Réaction aigue bronchospasme, urticaire, et/ou
    Hypotension (2), réactions moins violentes (15)
    frissons, fièvre, dyspnée.
  • Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante
    ( adénite pustulo-papullaire ) car cellules
    cutanées porteuses des récepteurs EGFR

50
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Voie des facteurs de croissance épithéliaux
  • Trastuzumab (HERCEPTIN)
  • Anticorps monoclonal chimérique murin/humain
  • dirigé contre la protéeine HER2 présente à la
    surface de toutes les cellules.
  • HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2,
    ou c-erB2
  • Surexpression dans 25 des cancers du sein, de
    mauvais pronostic
  • Indication cancer du sein métastatique ou
    adjuvant
  • Bevacizumab (AVASTIN)
  • Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au
    VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
  • Indications Cancer du sein et cancers
    colorectaux

51
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Thérapeutiques anti-angiogéniques
  • L'initiation de vaisseaux sanguins, ou
     vasculogénèse , est inhérente au développement
    de l'embryon.
  • Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les
    capillaires, à partir de ceux préexistants,
    phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le
    meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une
    blessure, ou de pallier l'obstruction d'un
    vaisseau  mais également pour le pire dans les
    cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines
    maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie
    diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à
    l'âge.

52
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Thérapeutiques anti-angiogéniques
  • Une cellule ne peut survivre à plus de quelques
    dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin,
    notamment les cellules tumorales très gourmandes
    en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc
    besoin, pour se développer de détourner ou de
    fabriquer de nouveaux vaisseaux.
  • 1971 Dr Judah Folkman
  • concept novateur de médicaments
     anti-angiogéniques .
  • En entravant la formation de ces nouveaux
    vaisseaux, on affame la tumeur et on empêche les
    cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin
    pour aller fonder des cancers secondaires
    (métastases) dans d'autres organes.

53
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Thérapeutiques anti-angiogéniques
  • 1ers médicaments testés décevants (angiostatine,
    endostatine, interférons).
  •  switch  angiogénique.
  • Conversion des cellules de la paroi des
    vaisseaux, les cellules endothéliales,
    habituellement dormantes, en cellules actives qui
    communiquent de façon nouvelle avec leur
    environnement
  • En conditions normales, ces cellules ne se
    renouvellent que tous les deux ou trois ans et
    sont recouvertes par d'autres cellules, les
    péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent
    sa perméabilité et régulent le flux sanguin.

54
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  •  switch  angiogénique (suite).
  • Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques,
    qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus
    sous l'effet de multiples stimuli  manque
    d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH,
    inflammation, stress oxydatif.
  • Sous l'effet de ces facteurs, les cellules
    endothéliales se divisent alors, migrent et
    établissent des ponts avec leurs voisines. Un
    réseau sinueux de capillaires instables, dilatés
    et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin
    paresseux et irrégulier.
  • La pression dans le milieu environnant augmente,
    ce qui freine la délivrance des médicaments.
    Paradoxalement, les médicaments
    anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la
    chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour
    l'expliquer est qu'avec la disparition des
    néovaisseaux très perméables, la pression du
    milieu dans lequel baignent les cellules diminue,
    et les médicaments peuvent à nouveau facilement
    sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.

55
LES AGENTS ANTICANCEREUX
56
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Thérapeutiques anti-angiogéniques
  • Facteurs responsables de cette conversion
    angiogénique.
  • 1989 Ferrara et Plouët - Université de San
    Francisco (États-Unis),
  • Principal responsable le Vascular Endothelial
    Growth Factor (VEGF).
  • Facteur de croissance composé de protéines
    produites et sécrétées principalement par les
    cellules tumorales en état de stress.
  • Les cinq types de VEGF se lient, avec des
    affinités variables, aux trois sortes de
    récepteurs présents à la surface des cellules
    endothéliales VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans
    la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra
    et intra-cellulaire.

57
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • molécules sécrétées par les tumeurs et stimulent
    langiogenese et la lymphangiogenese
  • 5 membres dans la famille VEGF (VEGF-A, VEGF-B,
    VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E)
  • 3 récepteurs à VEGF VEGFR-1, VEGFR-2, and
    VEGFR-3
  • Surface des cellules endothéliales
  • VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent langiogenese,
    VEGFR-3 stimule langiogenese et la
    lymphangiogenese

58
LES AGENTS ANTICANCEREUX
VEGF médiateur clé de langiogénèse
59
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Thérapeutiques anti-angiogéniques
  • Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies
    pour juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre
    Armand-IGR).
  • Les  mammouths , traquent leur cible à
    l'extérieur, sont principalement les anticorps
    monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab (AVASTIN )
    neutralise un type de VEGF circulant dans les
    capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A.
    Sa première indication fut en 2004 pour le cancer
    colorectal métastatique, en association avec une
    chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le
    VEGF sont à l'étude faux récepteur VEGF-R1
    circulant, le  VEGF trap , un anticorps
    bloquant le récepteur VEGF-R2.
  • Les  renards , entrent dans la cellule grâce à
    leur petite taille. Deux médicaments ont obtenu
    coup sur coup, en 2006, leur AMM pour le
    traitement du cancer du rein métastatique le plus
    commun, le carcinome rénal métastatique, après
    échec de l'immunothérapie le sunitinib (SUTENT
    ) et le sorafenib (NEXAVAR ).

60
LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • Remarque Autres stratégies médicamenteuses en
    cancérologie
  • Hormonothérapie
  • Immunothérapie (Interférons)

61
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

62
TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES
  • Les anticancéreux présentent de nombreux effets
    secondaires qui impliquent l'utilisation de
    traitements complémentaires.
  • Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à
    effet antiprolifératif qui ne sont pas dirigés
    spécifiquement contre les cellules cancéreuses et
    sont par conséquent toxiques pour les cellules à
    renouvellement rapide (cellules médullaires,
    phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...).

63
TOXICITE EFFETS INDESIRABLES
  • Les anticancéreux sont des médicaments fortement
    émétisants
  • potentiel émétisant est variable au niveau des
    délais et de la durée d'apparition mais aussi au
    niveau de la sévérité des manifestations.
  • L'utilisation des polychimiothérapies associant
    un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel
    émétisant (cisplatine, actinomycine D, cytarabine
    à dose gt 500mg/m2, ..) rend pratiquement
    systématique l'adjonction d'un traitement
    antiémétique.

64
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Trois types de vomissements sont observés
  • les vomissements aigus immédiatement après
    l'injection (actinomycine D)
  • les vomissements retardés pour le cisplatine et
    le cyclophosphamide, le maximum de vomissements
    se situe entre 12 et 24 heures après le début de
    la chimiothérapie et persiste quelques heures à
    48 heures.
  • les vomissements anticipés chez des patients
    qui ont déjà reçu des cures de chimiothérapie.

65
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Facteurs de risque
  • Molécule utilisée (potentiel émétisant),
  • facteurs liés au patient
  • âge,
  • sexe,
  • antécédent d'alcoolisme,
  • susceptibilité individuelle).
  • Notion de score antiémétique

66
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Classes d'antiémétiques utilisés
  • les benzamides antiémétiques (métoclopramide-PRIMP
    ERAN et alizapride-PLITICAN)
  • -la dompéridone
  • -les corticoïdes
  • les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la
    sérotonine (ondansétron ZOPHREN, granisétron
    KYTRIL, tropisétron NAVOBAN, dolasétron
    ANZEMET)
  • Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
    (Aprépitant EMEND)
  • Mécanisme d'action
  • action au niveau du centre de vomissement sur des
    récepteurs de neuromédiateurs.

67
Antagonistes de la dopamine
68
Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de
la sérotonine
69
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Emend
  • Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
    (neuromédiateur jouant un rôle dans les
    vomissements)
  • Utilisé en association avec des antagonistes des
    récepteurs 5 HT3 de la sérotonine car peu
    efficace en monothérapie
  • Indications prévention des nausées et
    vomissements associés à une chimiothérapieanti-can
    céreuse moyennement émétisante à hautement
    émétisante
  • Assez bien toléré mais de nombreuses interactions
    médicamenteuses
  • Fréquents gt 1 Hoquet, fatigue, augmentation
    ALAT, céphalées, constipation, anorexie,
    diarrhées,vertiges
  • Peu fréquents lt 1 anémie, prise de poids,
    désorientation, euphorie, bradycardie, nausées,
    gène épigastrique, dysgueusie ulcère duodénal,
    rash cutané, douleurs abdominales

70
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Les antagonistes des sétrons ont un effet
    antiémétique plus puissant que le
    métoclopramide, (considéré avant leur apparition
    comme le médicament ayant l'effet antiémétique le
    plus puissant). Ces traitements, encore onéreux,
    ont entraîné un progrès thérapeutique réel
    lorsque les autres antiémétisants sont
    inefficaces et/ou mal tolérés.

71
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Associations recommandées avec des corticoïdes
    (Dexaméthasone SOLUDECADRON ou
    Méthylprednisolone SOLUMEDROL) afin
    d'améliorer la réponse et le maintien de l'
    efficacité antiémétique au fil des cures de
    chimiothérapies (ex ZOPHREN 8 mg en IV lente
    30 min avant le début de la chimiothérapie
    associé à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV
    de méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp
    8 mg de ZOPHREN x 2 par jour pendant 2 ou 3
    jours).
  • Intérêt de la prémédication par une
    benzodiazépine (anxiolytique) lors de
    vomissements par anticipation administration la
    veille de lorazépam (TEMESTA), clorazépate
    (TRANXENE) ou alprazolam (XANAX)

72
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
73
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
74
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
75
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
EXEMPLE en hématologie prescription des
antiémétiques sur lordonnance de chimiothérapie
76
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
  • Toxicité hématologique
  • Effets digestifs mucite, stomatite et diarrhée
  • Alopécie (toxicité sur les phanères)
  • Toxicité rénale
  • Toxicité cardiaque
  • Action sur la fertilité et les fonctions
    gonadiques
  • Toxicité pulmonaire
  • Toxicité hépatique

77
PLAN
  • I-Définition
  • II-Mécanismes daction des cytotoxiques
  • III-Principe de la polychimiothérapie
  • IV-Mécanismes de résistance
  • V-Classes pharmacologiques
  • VI-Toxicités et effets indésirables
  • VII-Conclusion

78
CONCLUSION
  • Les anticancéreux présentent de nombreux effets
    secondaires qui impliquent l'utilisation de
    traitements complémentaires
  • La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc
    la vérification de certains paramètres avant
    l'injection ainsi qu'une surveillance de la
    tolérance du traitement.
  • Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre
    un traitement anticancéreux, il convient
  • d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien,
    viral, fongique ou parasitaire.
  • d'éliminer toute porte d'entrée aux infections
    (ex infection dentaire)
  • de rechercher toute affection cardiaque,
    pulmonaire, rénale ou hépatique et en mesurer le
    retentissement clinique et biologique,
  • de s'assurer de l'absence de grossesse ou
    d'allaitement, d'un recours à la contraception
    adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme,
  • la veille ou le jour du traitement, un bilan
    complet, biologique, radiologique et clinique
    doit être réalisé.

79
CONCLUSION
  • Avant l'administration du traitement
  • NFS leucocytes gt 3 G/l (dont 50 de PN)
  • Polynucléaires neutrophiles (PN) gt1,5 G/l
  • Plaquettes gt 100G/l
  • Après le premier cycle, si le NADIR est gt2G/l de
    globules blancs (leucocytes) et 60G/l de
    plaquettes, les doses de chimiothérapie restent
    inchangée lors de l'injection suivante.
  • Bilan hépatique bilirubine lt 20 µmol/l,
    transaminases lt 3 N
  • Bilan rénal créatininémie lt 140 µmol/l.
  • Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire
    jusqu'au retour à des valeurs biologiques
    correctes
  • Pendant le traitement
  • s'assurer que les traitements adjuvants soient
    bien prescrits et administrés car ils sont
    destinés à protéger le patients des effets
    indésirables des anticancéreux (hydratation,
    antypyrétiques, antiémétiques).

80
CONCLUSION
  • rechercher les symptômes révélateurs d'une
    extravasation,
  • Surveillance clinique afin de détecter les effets
    indésirables.
  • Entre deux cycles une surveillance des effets
    retardés des anticancéreux est impérative
  • prendre la température,
  • examen biologique NFS hebdomadaire En cas
    d'aplasie fébrile une hospitalisation est
    nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes
    atteignent 1 G/l,
  • prise en charge régulière des sites implantables,
  • prescrire au malade sortant bains de bouche,
    antidiarrhéiques, antiémétiques
  • surveiller les effets indésirables retardés en
    fonction des anticancéreux utilisés. L'apparition
    d'une toxicité peut contre-indiquer
    l'administration ultérieure de l'anticancéreux
    (apparition de neuropathies périphériques après
    administration de vincristine)
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com