Title: Antonio Gonz
1Quimioterapia en primera y sucesivas líneas en
CPHR
2TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
METASTÁSICO
- Castración (cirugía o análogos LHRH)
Antiandrógeno - ?
- Añadir antiandrógeno en pacientes sin BAC
- ?
- Retirar antiandrógeno
- ?
- ENFERMEDAD ANDRÓGENO INDEPENDIENTE
- Segunda línea hormonal (estrógenos, ketoconazol,
esteroides) - ?
- ENFERMEDAD HORMONORESISTENTE
- (Andrógeno independiente-Hormono insensible)
3 PROSTATE CANCER CLINICAL STATES SCHER et al.
Local Therapy
Androgen Ablation
ORGAN CONFINED
METASTATIC DISEASE
12-24 m
6 m
CLINICAL METASTASIS AI ASYMPTOMATIC
CLINICAL METASTASIS AI SYMPTOMATIC
RISING PSA HORMONE NAIVE
LOCALLY ADVANCED DISEASE
RISING PSA ANDROGEN INDEPENDENT
Chemotherapy
Secon line Hormonal Therapy
4Porqué la quimioterapia es el tratamiento de
elección en CPHR?
- Nuestra población anciana tiene alta expectativa
de vida con buena calidad. - Excelentes cuidados de soporte.
- Disponemos de criterios de valoración de
eficacia. - 2 ensayos aleatorizados han demostrado beneficio
en supervivencia con docetaxel - Aproximación multidisciplinaria al CPHR
5SWOG 9916Fase III de Docetaxel Estramustine
versus Mitoxantrone Prednisone en Pacientes con
CPHR D. Petrylak. N Engl J Med, Oct 2004
770 hormone-refractory advanced prostate cancer
patients progressing after antiandrogen
withdrawal
Docetaxel 60 mg/m2 d2 Estramustine 280 mg TID
d1-5 Q 3 Weeks
RANDOMIZE
Mitoxantrone 12 mg/m2 d1 Prednisone 5 mg BID
d1-21 Q 3 Weeks
Per protocol amendment January 15, 2001
Coumadin 2 mg PO daily ASA 325 mg PO daily was
added Docetaxel and mitoxantrone doses could be
increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively,
if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1
6SWOG 9916 OVERALL SURVIVAL
7SWOG 9916GRADE gt 3 TOXICITY
- there was no difference in toxic deaths between
treatment arms
8TAX327 STUDY DESIGN I. Tannock. N Engl J Med,
Oct 2004
1006 AI M prostate cancer patients Stratificatio
n Pain level PPI 2 or AS 10 vs. PPI lt 2 or
AS lt 10 KPS 70 vs. 80
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks Prednisone 5 mg bid
R A N D O M I Z E
Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks Prednisone
5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks Prednisone 5 mg
bid
Treatment duration in all 3 arms 30 wks
9TAX 327 OVERALL SURVIVAL
10Median OS 18.9 m 16.5 m HR 0.76
(0.62-0.94) P0.009
11TAX 327 CONCLUSIONES Docetaxel 75 mg/m2 cada 3
semanas
- Es seguro
- Aumenta significativamente
- - Supervivencia (18.9 vs 16.5 meses)
- 24 reduccion del riesgo de muerte
- ( 95 CI 0.62-0.94, p.009)
- Respuesta PSA - 45 vs. 32, p.0005
- Respuesta dolor - 35 vs. 22, p.01
- Calidad de vida - 22 vs 13, p .009
12Por qué los resultados de TAX 327 son sólidos?
- La reducción en la mortalidad del 24 observada
en un dato más significativo que el incremento en
las medianas. - Docetaxel se comparó con un régimen activo.
- Se permitía cruzamiento.
- Supuso un cambio en la concepción del CPHR en
particular y del CP en general
13Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327?
14Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327?
- Existe beneficio en pacientes asintomáticos o
mínimamente sintomáticos
15(No Transcript)
16Minimally Symptomatic FACT-P gt 128, PPI lt 2, AS lt 10 Minimally Symptomatic FACT-P gt 128, PPI lt 2, AS lt 10 Minimally Symptomatic More Symptomatic
Median OS Median OS 25.6 P0.009 17.1
D 3w D 1w MP
N110 29 33 48
Median OS 28.5 25.9 22
17Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327?
- Existe beneficio en pacientes asintomáticos o
mínimamente sintomáticos - Docetaxel no deteriora de forma significativa la
calidad de vida de los pacientes mínimamente
sintomáticos.
18(No Transcript)
19Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327?
- Existe beneficio en pacientes asintomáticos o
mínimamente sintomáticos - Docetaxel no deteriora de forma significativa la
calidad de vida de los pacientes mínimamente
sintomáticos. - Un descenso de PSA gt 30 en los primeros 3 meses
de tratamiento es un predictor de beneficio en
supervivencia global (HR 0.5)
20(No Transcript)
21Qué cuestiones no están resueltas?
- Cuando comenzar tratamiento en pacientes
asintomáticos Cómo seleccionar pacientes con
enfermedad rápidamente progresiva?
22Nomograma TAX327
23Cómo identificar el paciente mínimamente
sintomático de alto riesgo?
- Presencia de metástasis hepáticas
- Número de localizaciones metastásicas (lt 2 vs gt
2) - Presencia de dolor al inicio del tratamiento
- Karnofsky ( lt 80 vs gt 80)
- Progresión basada en enfermedad medible.
- Progresión de enfermedad basada en empeoramiento
de la GO. - Grado tumoral medido por escala Gleason (lt 8 vs gt
8) - PSA doubling time (lt 55 días vs gt 55 días)
- Cifra elevada de PSA basal
- Hemoglobina baja.
- Fosfatasa alcalina elevada.
Armstrong et al. Clin Cancer Res 2007 13
6396-6403
24PSADT and OS in TAX-327
25Qué cuestiones no están resueltas?
- Cuando comenzar tratamiento en pacientes
asintomáticos Cómo seleccionar pacientes con
enfermedad rápidamente progresiva? - Cuando parar tratamiento Existe alguna opción
para el tratamiento intermitente?
26Tratamiento intermitente
- Datos de estudios fase II muestran que es
factible con mediana de vacaciones de
quimioterapia de 4 meses, y respuesta a la
reintroducción de docetaxel en el 50 de
pacientes - Se necesitan estudios randomizados con especial
atención a la calidad de vida.
27Segunda Línea
28Opciones
- Ensayos clínicos
- Cuidados de soporte
- Nuevos fármacos
- Retratamiento con docetaxel
- Fármacos clásicos
29Outcomes with second line chemotherapy in HRPC
108 patients initially treated with
microtubule-base chemotherapy Subsequent therapy
taxanes, mitoxantrone, doxorubicin,
cyclophosphamide or investigational agent.
1st line 2nd line 3rd line
n 108 87 (81) 44 (40)
PS 70-80 45 65 73
PSA median 94.1 73.7 215
PSA RR 78 (72) 14 (15) 10 (22)
OS median 21 m 13 m 12 m
Beekman. Clin Prostate Cancer 2005 Sep 4(2)
86-90
30Opciones
- Ensayos clínicos
- Cuidados de soporte
- Nuevos fármacos
- Satraplatino
- Epotilonas Ixabepilona, Patupilona,
- Retratamiento con docetaxel
- Fármacos Clásicos
31IXABEPILONE Randomized phase II study of
ixabepilone or MP in patients with taxane
resistant HRPC
Ixabepilone
Mitoxantrone/ Prednisone
Taxane-refractory HRPC
Second Line
Third Line
Mitoxantrone/ Prednisone
Crossover for progression or toxicity
Ixabepilone
Rosemberg et al. Cancer 2007, Aug
32IXABEPILONE Randomized phase II study of
ixabepilone or MP in patients with taxane
resistant HRPC
Pacientes con CPHR con progresión durante taxano
o en los 60 días siguientes
N TR PSA Median OS Main toxicity
MP 41 20 (9-35) 13 m Neutropenia
Ix 41 17 (7-32) 12.5 m Neutropenia Neurotoxicity
MP Mitoxantrone 14 mg/m2/d cada 21 días
Prednisona 5 mg/12 horas. Ix Ixabepilona 35
mg/m2 cada 21 días
Rosemberg et al. Cancer 2007, Aug
33SPARC Satraplatin and Prednisone Against
Refractory Cancer trialD. Petrylak et al.
Prostate ASCO Symposium 2007. A145
Rationale Satraplatin is novel oral platinum
compound with antitumor activity in HRPC (C.
Sternberg. Oncology 2005)
Sat 80 mg/m2/day x 5 d q5w Pred 5 mg BID qd
950 pts D2 HRPC Failure 1 prior CT Stratified
by PS / PPI / Type of PD (PSA vs other)
Random 21
Placebo Pred 5 mg BID qd
Primary endopint PFS (694 events needed to
detect HR 1.3 with 90 power) (Definition of PD
symptomatic, radiologic, skeletal event, death)
34SPARC Survival
2.6 m
14.2 m
35Opciones
- Ensayos clínicos
- Cuidados de soporte
- Nuevos fármacos
- Retratamiento con docetaxel
- Fármacos clásicos
36ASCENT
250 patients randomized to weekly docetaxel 36
mg/m2 high dose calcitriol
Patients were offered to interrupt therapy if
PSA decline gt 50 and PSA lt 4 ng/ml
Docetaxel re-started if PSA increase gt 50 and
PSA gt 2 ng/ml
18 pts Accepted
18 w (4-70) Median TFI
45 Responded
Beer. Cancer 2008 June
37Retratamiento con Taxano Carboplatino
N Esquema PSA RR PFS OS
Sella 15 Taxol 80/m2 wkly Carbo AUC 6 EMP d -1,0,1 60 4 m 14 m
Nakabayashi 40 Doc 60-70 /m2 Carbo AUC 4-5 20 - 14.9 m
Ross 34 Doc 60/m2 Carbo AUC 4 18 3 m 12.4 m
Sella et al. Oncology 2009 Nakabayashi et al.
BJU Int 2008, Feb Ross et al. Cancer 2008 Feb
38Retratamiento con combinaciones de docetaxel
N Esquema PSA RR PFS OS
Caffo 25 Doc 70/m2 EMP 840/d 1-5 52 3.5 m 14 m
Di Lorenzo 20 Doc 60 /m2 Beva 10 mg/kg 55 4 m 9 m
Petriolli 26 Doc 30/m2 wkly Calcitriol 31 4.2 m 9.3 m
Caffo et al. Urol Oncol 2008 Oct Di Lorenzo et
al. Eur Urol 2008 Petriolli et al. BJU Int 2007
Oct.
39Opciones
- Ensayos clínicos
- Cuidados de soporte
- Nuevos fármacos
- Retratamiento con docetaxel
- Fármacos clásicos
40Mitoxantrone After Docetaxel TAX 327 crossover
1006 pts included
PSA RR PFS (m) OS (m)
15 3.4 10
28 5.9 10
232 crossover patients
D ? M
M ? D
Berthold. Ann Oncol 2008 May 16
41Doxorubicina tras fallo a docetaxel
N Esquema PSA RR PFS OS
Lainakis 34 Doxo 30 m2/ 2 w Ketoconazol 400/8 43 3.9 m 13 m
Lainakis et al. Urology 2008 Jun
42Vinorelbina tras fallo a docetaxel
N Esquema PSA RR PFS OS
Cervera ASCO 09 55 87 Pre-D VNB oral 60-80 mg/m2 d 1-8 cada 21 días Pred 10 mg/día 20 NR NR
Rguez Garzoto ASCO 09 37 62 Pre-D VNB oral 60 mg/m2 wkly 35 NR NR
43Hormonas tras fallo a docetaxel
N Esquema PSA RR PFS OS
Serrate 20 DES 1 mg/d 15 3.7 m 20 m
Galsky 11 Ketoconazole 36 - -
Serrate et al. Ann Oncol 2009 May Galsky et al.
Ann Oncol 2009 May
44MDV 3100 Phase I/II. H. Sher. ASCO 2009
Chemo naive Post-chemo
N 65 75
PSA RR 62 51
Sosf Tissue RR 36 12
Time to PSA progression Not reached 6.2 months
Time to Rx progression Not reached 6.7 months
45(No Transcript)
46Abiraterone in HRPC post-docetaxel ASCO 2009
N Esquema Keto previo PSA PFS
Reid 5047 47 Abiraterone /- prednisone 17 51 5.6 m
Danila 5048 58 Abiraterone prednisone 41 43 33 vs 53 Keto no Keto 6.6 m
Reid et al. ASCO 2009 Abstract 5047 Danila et
al. ASCO 2009 Abstract 5048
47(No Transcript)
4866 años Gleason 8 (44) M1 al diagnóstico AI tras
12 m BAC
ECOG
Fentanilo
PSA
F. Alcalina
4966 años Gleason 8 (44) M1 al diagnóstico AI tras
12 m BAC
Docetaxel
CTX DXM
ECOG
Fentanilo
PSA
F. Alcalina
5020/06/2008
25/02/2009
51Ciclofosfamida oral metronómica tras fallo a
docetaxel
N Esquema PSA RR PFS OS
Nelius 17 CTX 50 mg/d DXM 1 mg/d 23 - 24 m
Lopez 27 CTX 50 mg/d DXM 1 mg/d 25 NR NR
Nelius et al. Med Oncol 2009 Apr Lopez García.
SEOM 2007
52Cuestiones pendientes
- Papel del tratamiento intermitente
- Retratamiento con docetaxel
- Definición de potencial taxano-sensibililidad en
retratamiento Respuesta previa, Tiempo hasta
progresión - Retratamiento con docetaxel solo o en
combinación? - Es la respuesta de PSA un predictor de PFS/OS en
segunda línea? - Estudios de calidad de vida
- Factores predictores de respuesta
53Muchas Gracias