cancro

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cancro

• Vincenzo Nigro
• Dipartimento di Patologia Generale, Seconda
  Università degli Studi di Napoli

Telethon Institute of Genetics and Medicine
(TIGEM)
2
(No Transcript)
3
Neoplasia nuova crescita

• massa abnorme di tessuto la cui crescita non è
  coordinata con quella dei tessuti normali e
  persiste dopo la cessazione dello stimolo
• allorigine di ogni neoplasia è la mancanza di
  risposta al normale controllo della crescita

4

• Metaplasìa alterazione reversibile del fenotipo
  cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un
  citotipo differenziato diviene un altro citotipo
  ugualmente differenziato
• Displasia alterazione dellorganizzazione.
  Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le
  cellule epiteliali e può essere permanente
  (preneoplastica) o reversibile
• Anaplasìa ritorno indietro del tessuto
  caratteristica dei tumori maligni. Le cellule
  presentano scarsa differenziazione e quindi
  ritornano ad essere simili a cellule staminali

5
(No Transcript)
6
Lindice di marcatura è in rapporto alla
proliferazione cellulare e si ottiene mediante
timidina tritiata
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(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
US Mortality, 2001
No. of morti
di morti
Cause

• 1. Heart Diseases 700,142 29.0
• 2. Cancer 553,768 22.9
• 3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8
• 4. Chronic lower respiratory diseases 123,013
  5.1
• 5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537
  4.2
• 6. Diabetes mellitus 71,372 3.0
• 7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6
• 8. Alzheimers disease 53,852 2.2
• 9. Nephritis 39,480 1.6

Source US Mortality Public Use Data Tape 2001,
National Center for Health Statistics, Centers
for Disease Control and Prevention, 2003.
10
Change in the US Death Rates by Cause, 1950
2001
Rate Per 100,000
1950 2001
HeartDiseases
CerebrovascularDiseases
Pneumonia/Influenza
Cancer
Age-adjusted to 2000 US standard
population. Sources 1950 Mortality Data -
CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2001 Mortality
DataNVSR-Death Final Data 2001Volume 52, No. 3.
http//www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03
.pdf
11
2004 Estimated US Cancer Deaths
Women272,810
Men290,890

• 25 Lung bronchus
• 15 Breast
• 10 Colon rectum
• 6 Ovary
• 6 Pancreas
• 4 Leukemia
• 3 Non-Hodgkin lymphoma
• 3 Uterine corpus
• 2 Multiple myeloma
• 2 Brain/ONS
• 24 All other sites

Lung bronchus 32 Prostate 10 Colon
rectum 10 Pancreas 5 Leukemia 5 Non-Hodgkin 4
lymphoma Esophagus 4 Liver intrahepatic 3bil
e duct Urinary bladder 3 Kidney 3 All other
sites 21
ONSOther nervous system. Source American Cancer
Society, 2004.
12
Cancer Death Rates, for Men, US, 1930-1999
Lung
Rate Per 100,000
Prostate
Stomach
Colon and rectum
Pancreas
Leukemia
Liver
Age-adjusted to the 2000 US standard
population. Source US Mortality Public Use Data
Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health
Statistics, Centers for Disease Control and
Prevention, 2002.
13
Cancer Death Rates, for Women, US, 1930-1999
Rate Per 100,000
Lung
Uterus
Breast
Colon and rectum
Stomach
Ovary
Pancreas
Age-adjusted to the 2000 US standard
population. Source US Mortality Public Use Data
Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health
Statistics, Centers for Disease Control and
Prevention, 2002.
14
Uso del tabacco negli USA 1900-1999
Per capita cigarette consumption
Male lung cancer death rate
Female lung cancer death rate
15
Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)

• Proto-oncogèni
• Mutazioni puntiformi con gain-of-function
• Traslocazioni
• Overespressione
• Mutazioni mediate da virus o da eventi
  intracellulari

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oncogène è.. La forma mutante (allele
neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un
normale gene (denominato proto-oncogene) Un
gene in grado di indurre il cancro. Ogni gene
che produce un "fenotipo maligno" quando è
introdotto in una cellula normaleUn gene
intimamente associato a una malattia maligna,
come ad esempio una chimera caratteristica di
una particolare forma di leucemia
17
Come furono identificati gli oncogèni
sonicazione
neoplasia
DNA
trasfezione
trasfezione
cDNA library
mRNA
fenotipo trasformato
18
cellule NIH3T3 normali e trasformate
inibizione della crescita da densità
cellulare dipendenza da fattori di
crescita ancoraggio vita proliferativa
inibizione da contatto Adesività Morfologia
19
Oncogeni
Growth Factors
v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5
Growth Factors Receptors
CYTOPLASM
v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)
Signal Transducers
v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
Transcription Factors
v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A
(THR)
20
Ciclo cellulare
Il ciclo cellulare è regolato in due punti
critici transizione G1/S transizione G2/M
21
Ciclo cellulare e cancro

• La decisione di arrestare o di procedere nel
  ciclo è controllato da due classi di proteine
• Protein kinasi fosforila selettivamente le
  proteine bersaglio coinvolte nella regolazione
  del ciclo cellulare (CDKs)
• Cicline- controllano la progressione attraverso
  il ciclo cellulare

22
(No Transcript)
23
Mutazioni

• Possono essere
• Sostituzioni di singoli nucleotidi
• Microinserzioni/delezioni
• Riarrangiamenti cromosomici
• Perdita o acquisizione di cromosomi
• Integrazione di genomi virali nei cromosomi

24
(No Transcript)
25
Familiarità

• Il cancro ricorre in alcune famiglie
• Spesso non cè un chiaro pattern di trasmissione
  ereditaria
• Gli individui ereditano un allele mutante del
  gene che causa il cancro
• La probabilità di sviluppare un cancro dipende
  da
• Il tipo di mutazione ereditata
• Altre mutazioni in altri geni
• Fattori ambientali

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Mutazioni somatiche e germinali
27
p53 Guardiano del Genoma

• Fattore di trascrizione
• Mutazioni in ogni tipo di cancro
• Mammella, polmone, vescica, colon, pancreas, ecc
• Nel 50-60 delle neoplasie sono presenti
  mutazioni di p53
• Li-Fraumeni
• Tratto autosomico dominante

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p53 Guardiano del Genoma

• P53 è organizzato come un tetramero
• Mutazioni di p53 agiscono come allele antimorfo
  (dominante negativo)
• Gli eterozigoti per una mutazione di p53
  svilupperanno un cancro con una frequenza diel
  90 nel corso della vita

29
Carcinoma Mammario

• Forma familiare - 10 predisposizione genetica
• Ereditato come tratto autosomico dominante
• BRCA1 Mutazioni sul cromosoma 17
• 85 delle donne con mutazioni in un allele
  avranno una mutazione sullaltro allele
• BRCA2 Mutazioni sul cromosoma 13

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CANCRO MAMMARIO GENERALITÀ

• Il cancro mammario rappresenta la principale
  causa di morte per tumore tra le donne
  occidentali
• È il tumore femminile più comune (13
  diagnosticati).
• Incidenza - 150 donne entro i 50 anni
• - 110 donne entro gli 80 anni.
• Il tumore si sviluppa per la combinazione
• di fattori ambientali e genetici.
• Circa il 10 dei casi riconosce un modello
  autosomico mendeliano

31
BRCA1 e BRCA2Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2
predispongono per il tumore al seno e il cancro
ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e
altri tumori (BRCA2)
BRCA1 17q12 BRCA2 13q12
32
Carcinoma mammario

• BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi
  proteine confinate al nucleo della cellula
• Lespressione è massima in fase S
• Coinvolte nella riparazione del DNA

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rischio di cancro mammario in famiglie con
mutazioni predisponenti di BRCA1/BRCA2 in
eterozigosi
BRCA1
BRCA2
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CANCRO MAMMARIO ALTRI GENI COINVOLTI
Gene Cromosoma
P53 17p11 1
ATM 11q22 3-8
NF1 17q11
ERB-B/neu 17q23
hMSH2 2p16
35
Carcinoma mammario

• Il danno al DNA attiva una kinasi
• ATM o Chk2
• BRCA1 e p53 sono fosforilate
• p53 blocca la replicazione del DNA durante la
  fase S
• Consentendo la riparazione del DNA

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(No Transcript)
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Breast Cancer

• BRCA1, BRCA2 e unaltra proteina, mRAD51 riparano
  il DNA
• Tre mutazioni sono fondamentali
• BRCA1
• BRCA2
• Un altro gene che regola il ciclo cellulare