Elaboraci

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Elaboración de un protocolo de ensayo clínico en
terapias avanzadas
Isabel Portero Sánchez

• .. Y además llevarlo a buen término en la práctica

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Pasos obligados

• Elaboración del PEI producto en investigación
• Diseño más adecuado para la fase clínica
• Generación de la documentación necesaria para
  aprobación
• Elaboración de un plan de Farmacovigilancia
• Obtención de financiación para, al menos, los
  gastos obligatorios (tasas, seguro), asegurar
  el cumplimiento de NCF y BPC
• Responsabilidades legales promotor, investigador
  principal, responsable de farmacovigilancia
• Cumplimiento NCF y calidad en las instalaciones
  que elaboran el producto de Terapia Avanzada
• Promotor
• Cumplimiento BPC implementación del ensayo
  clínico en el hospital/es
• Investigadores y monitores (CRO)

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Marco legal Investigación clínica con Terapias
Avanzadas

• La investigación clínica con medicamentos de
  terapia avanzada está regulada mediante
• Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso
  racional de medicamentos y productos sanitarios
• Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el
  que se regulan los ensayos clínicos con
  medicamentos
• Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por
  el que se desarrolla y regula el régimen de
  autorización de los laboratorios farmacéuticos e
  importadores de medicamentos y la garantía de
  calidad en su fabricación industrial

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Organismos reguladores

• Se requieren varios aprobados de todo el proceso,
  otorgados según la cuestión implicada por
• La Agencia Española de Medicamentos y Productos
  Sanitarios
• Los Comités Éticos de Investigación Clínica
• La Dirección de los hospitales participantes

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PEI producto en investigación
Paso I

• PEI documento que recoge la evidencia disponible
  sobre un producto en desarrollo para uso humano
• Permite solicitar la calificación de producto en
  investigación por la AEMPS
• Paquete preclínico
• Paquete farmacéutico (fabricación)
• Plan de Investigación Clínica
• Obligatorio para entrar en Fase Clínica

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RD 561/1993 de 16 de abril, BOE de 13 de mayo.
Anexo 7 Estructura de un PEI
A. Expediente.?I. Resumen.?1. Impreso de
solicitud.?a) Identificación del promotor.?b)
Compromiso de realizar el plan de investigación
tal y como se ha planteado, y siguiendo las
normas éticas reconocidas a nivel
internacional.?c) Compromiso de respetar la
normativa legal aplicable para los ensayos
clínicos que se realicen en España.?d) Firma del
promotor o representante autorizado.?1.º Tipo de
solicitud. Se hará referencia a alguno de los
siguientes supuestos?Solicitud de PEI.?Solicitud
de ampliación del plan de investigación.?Ampliació
n de información.?Solicitud de renovación.?Solicit
ud de anulación.?2.º Promotor (nombre, dirección,
teléfono y telefax o télex). Cuando el promotor
no esté ubicado en nuestro país se indicarán
además los datos del representante legalmente
autorizado en España.?3.º Identificación del PEI
en el caso de que haya sido solicitado o
autorizado previamente. Número asignado por la
Dirección General de Farmacia y Productos
Sanitarios.?4.º Nombre de los principios activos
del producto (DCI, DOE, código de identificación
del producto ...).?5.º Forma(s) farmacéutica(s) y
vía(s) de administración.?6.º Indicación/es
solicitada/s.?7.º Fase clínica de los ensayos
previstos (I, II o III).?8.º Nombre y
calificación de la persona responsable de la
monitorización.?9.º Nombre y calificación de la
persona responsable de evaluar la seguridad del
producto.?2. Resumen de las características del
producto.?3. Informes de experto.?II.
Documentación química farmacéutica y
biológica.?III. Documentación toxicológica y
farmacológica.?IV. Documentación clínica.?La
documentación se estructura de acuerdo con la
nota explicativa para solicitantes de
autorizaciones de comercialización de
medicamentos de uso humano en la CEE y contendrá
toda la información disponible en el momento de
su presentación.?B. Plan de investigación
clínica.?1. Descripción del plan de investigación
para al menos los dos años siguientes a la
concesión del producto en fase de investigación
clínica. Razón de ser de los ensayos propuestos,
haciendo referencia a los objetivos buscados
indicación o indicaciones que se estudiarán
ensayos clínicos que se realizarán en España y en
total calendario aproximado diseño general que
se seguirá en cada ensayo planteado, número
aproximado de pacientes que serán sometidos a
tratamiento riesgos y reacciones adversas
previsibles.?2. Calificaciones y requisitos que
se exigirán a los investigadores que van a
realizar los ensayos.?3. Identificación de la
persona responsable de la monitorización de los
ensayos que se plantean.?4. Protocolos de los
ensayos clínicos a realizar en España, de acuerdo
con el formato y contenido del anexo 1.?Estos
protocolos serán incorporados a la documentación
a medida que se disponga de ellos o se presenten
para su autorización.?5. Versión actualizada del
manual del investigador.
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Diseño de la Fase clínica
Paso 2

• Estrategia global de desarrollo
• Definición de dosis inicial en humanos y escalado
• Selección adecuada de subgrupo inicial de
  pacientes
• Metodología ciego?, 21 ó 11?, grupos paralelos
  o secuenciales? Etc
• Estudios biodistribución y eliminación o
  integración
• Estrategia de administración de la TA (iv, ia,
  cirugía, etc..)
• Gestión del producto (transporte, manejo en
  hospital etc)

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Diseño de la fase clínica

• Estrategia global para registro claúsula
  exclusión
• Puede no aplicar el sistema Fase I II- III
• Al menos dos ensayos clínicos (IIA IIB),
  excepciones?
• Grupo de pacientes inicial de seguridad go/non-go
  dentro del primer ensayo
• Estudios posteriores para complementar pax/tº
  exposición (Fv)
• Estrategia global registro EMA
• Scientific advice EMA nº de estudios, dosis,
  endpoints, duración etc..
• Eficacia al menos dos EECC
• Seguridad RMP, negociar pax/tº exposición con
  Fase pre-registro postautorización

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Diseño de la fase clínica

• Población de estudio
• A considerar en primer lugar los objetivos de
  seguridad subgrupo de bajo riesgo
• A considerar subgrupo que permita mayor margen
  para demostración de eficacia
• Muchas veces no coinciden fase IIA subgrupo
  seguridad y fase IIB subgrupo eficacia
• Siempre estimación de perfil de beneficio/riesgo
• Via de administración
• Local necesidad de procedimientos quirúrgicos
  (impide ciego), homogeneizar el procedimiento al
  máximo, dosis más escalables (entorno más seguro)
• Sistémico biodistribución (filtro pulmonar etc),
  perfil AEs, escalado de dosis, medicación
  concomitante que influya en biología celular etc

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Diseño de la fase clínica

• Dosis
• NOAEL como base preclínica estudios clínicos
  previos de biosimilares (ej EICH, Crohn para
  sistémica fístula para local)
• Pax seguridad iniciales con escalado de dosis
  (aprox 5 pax)
• Definir esquema de administración para cada brazo
  del estudio, incluyendo dosis máxima acumulable y
  dosis máxima en administración única

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Diseño de la fase clínica

• Metodología
• Ciego no siempre posible para el investigador
  (cirugías etc). Plantear evaluación de endpoint
  por terceros en ciego
• Grupo único (IIA seguridad) vs grupos paralelos
  (IIB eficacia)
• Esquemas 11 ó 21 (tto/pbo) en caso de
  cuestiones de seguridad
• Placebo qué y quién lo suministra, más fácil iv
  involucrar al servicio farmacia para empaquetado
• Gestión del producto
• Liberación del lote desde sala blanca y
  transporte hasta punto de administración (ojo con
  dejarlo al sistema habitual del hospital)
• Manejo en punto de administración (agitar viales,
  golpes, etc)
• En administración local es recomendable la figura
  del supervisor del proceso en el terreno

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Estructura estándar de un protocolo de EECC
(AEMPS, Mayo 2008)

• Información general
• Justificación
• Objetivo y finalidad
• Diseño del EECC (metodología)
• Selección y retirada de sujetos
• Tratamiento de los sujetos

• Valoración de la eficacia
• Valoración de la seguridad
• Estadística
• Acceso a los datos / documentos fuente
• Control y garantía de calidad
• Ética
• Financiación y seguros

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(No Transcript)
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Documentación general para aprobaciones por CEICs
y AEMPS
Paso 2

• Carta de acompañamiento
• Formulario de solicitud (pdf y xml)
• Nombramiento de solicitante / representante legal
• Protocolo, resumen protocolo
• Compromiso de los investigadores
• Manual del investigador (o Ficha Técnica)
• Hoja de información a los sujetos y hoja de
  consentimiento informado

Etc, etc.
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Plan de Farmacovigilancia
Paso 3

• Punto crítico para pasar a fase clínica con las
  TAs
• Basado en el sistema de gestión de riesgos
• Aproximación parecida al Risk Management Plan
• Persona responsable (hay que comunicarla en PEI)

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Sistema de gestión de riesgos
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Riesgos específicos considerados para la Terapia
Celular
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Financiación
Paso 4

• Obligatorio por Ley en el presupuesto
• Seguro
• Tasas de evaluación (AEMPS, CEICs)
• Pruebas clínicas que salen fuera de la práctica
  clínica habitual (OJO!)
• Medicamento celular Y control (si procede)
  cualquier medicamento que saliera de la práctica
  clínica habitual para la enfermedad
• Obligado cumplimiento, con o sin apoyo externo
  presupuestado (CRO)
• Cumplimiento NCF (acreditación de sala blanca y
  auditoría de procedimientos)
• Cumplimiento BPC
• Monitorización
• Farmacovigilancia
• Gestión de archivo
• Reportes obligatorios
• Etc

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Responsabilidades legales
Paso 5

• Promotor
• Responsable del producto (NCF)
• Investigador Principal y resto del equipo
  investigador
• Responsable del correcto diseño de los EECC y su
  correcta implementación y gestión (BPC)
• Responsable de Farmacovigilancia (incluye plan de
  gestión de riesgos)

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Cumplimiento NCF
Paso 6

• Promotor
• Responsable del producto (NCF)
• Obligatoria acreditación por la AEMPS
• Auditorías seriadas

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Cumplimiento BPC
Paso 7

• Equipo investigador
• Responsable del ensayo clínico (EECC)
• Inclusión, seguimiento administración del
  producto ( lo habitual)
• Gestión de todo el proceso ( lo nuevo)
• Responsable de la Farmacovigilancia
• Habitualmente era una persona del laboratorio
  fabricante
• En estos EECC es un miembro del equipo
  investigador
• Asegurar reporte correcto y en tiempos de los
  AEs, además del informe anual de seguridad para
  la AEMPS

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Ya tenemos el PEI, la acreditación de la sala, el
plan de Fv y escrito el primer EECC

• Solicitar Nº EudraCT
• Solicitud de dictamen del CEIC
• Dictamen único si el EC es multicéntrico
• Conformidad de la Dirección de cada uno de los
  centros
• Solicitud autorización AEMPS
• En formato electrónico vía Portal ECM ó en
  CD/DVD

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Oficina virtual de la AEMPS
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Durante el EECC

• Modificaciones relevantes
• Monitorización del ensayo
• Notificación de Reacciones Adversas Graves e
  Inesperadas RAGI ó SUSAR
• Notificación de problemas (AEMPS/CEIC)
• Informe anual de seguridad y sobre la marcha del
  ensayo

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Al finalizar el EECC

• Fin ensayo/Informe de resultados
• Publicación de los resultados

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EECC habitual vs EECC con TAs

• EECC no TAs

• EECC TAs

Producto industrial, promotor laboratorio
Responsable de fabricación es un laboratorio externo PROMOTOR
Responsable de Fv en laboratorio
CRO propia o subcontratada en todos los casos para garantizar correcta gestión del ensayo
Las decisiones médicas la realiza el investigador, la gestión del ensayo el laboratorio
Producto generado en sala blanca, promotor académico
Responsable de fabricación en el hospital PROMOTOR
Responsable de Fv equipo investigador
Plantear la necesidad de CRO para garantizar al menos correcto manejo de Fv y BPC
Todas las labores, tanto médicas (inclusión, seguimiento etc) como la gestión completa del ensayo son responsabilidad del investigador
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Conclusiones

• Entrar en la fase clínica con un medicamento de
  Terapia Avanzada es el hito más importante en el
  desarrollo de uno de estos productos
• Es un proceso en varios pasos que conviene
  planificar de antemano (/- un año de antelación)
• Equipo multidisciplinar
• Equipo que ha desarrollado la preclínica
• Equipo investigador
• Sala blanca o similar (fabricante)
• Farmacia del hospital
• CRO (gestión global) y asesoría regulatoria