Presentaci

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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN
GENÉTICA Y PATOGENIA


Encarna Bureo Servicio de Hematología
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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN
INCIDENCIA 1-2
RIESGO Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
20 veces gt

no- S.
Down Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7)
500 veces gt
3
Leucemia Transitoria (LT)
/ Trastorno Mieloproliferativo Transitorio (TMT)
Recién Nacidos Síndrome Down 10
Proliferación células blásticas (SP) Cuadro
clínico variable Remisión espontanea
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Leucemia megacarioblástica (LMA-M7)
(antes de los
4 años)
Síndrome mielodisplásico
4
(No Transcript)
5
PATOGENIA
LMA-M7
LT/TMT
Mutaciones somáticas
GATA1
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GATA1 (47kDa) GATA1s (40kDa)
7
(No Transcript)
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Otros eventos genéticos y epigenéticos
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1) Qué factor del Síndrome Down favorece la
mutación GATA1? Qué papel desempeña la
trisomía 21?
2) a) Porqué la LT/TMT unas veces remite y
otras evoluciona a leucemia
megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos
procesos se observan mutaciones del GATA1,
Qué factor los diferencia?
3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una
LMA-M7?
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(No Transcript)
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GATA1s
CROMOSOMA 21

Trisomía 21 Sobreexpresión génica
RUN
RUNX1/AML1 ETS2 APP ERG3 BACG1
LEUCEMIA
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GATA1
Nature Genetics 2006
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1) Qué factor del Síndrome Down favorece la
mutación GATA1? Qué papel desempeña la
trisomía 21?
2) a) Porqué la LT/TMT unas veces remite y
otras evoluciona a leucemia
megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos
procesos se observan mutaciones del GATA1,
Qué factor los diferencia?
3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una
LMA-M7?
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Leucemia transitoria (LT/TMT) Porqué
remite?
a)
Trastorno de la
hematopoyesis fetal a nivel hepático
Disminución fisiológica prenatal apoptosis,
diferenciación Desaparición del clon
leucémico en el periodo neonatal
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Leucemia transitoria vs LMA-M7
Qué los diferencia?
b)
LMA-M7 gt gen
CDKN2C Expresión Ag. PRAME

• LT/TMT
• gtMYCN

Nizetic 2004
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1) Qué factor del Síndrome Down favorece la
mutación GATA1? Qué papel desempeña la
trisomía 21?
2) a) Porqué la LT/TMT unas veces remite y
otras evoluciona a leucemia
megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos
procesos se observan mutaciones del GATA1,
Qué factor los diferencia?
3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una
LMA-M7?
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La respuesta se desconoce
Estudios prospectivos -
Análisis sistemático de la sangre periférica de
todos los recién nacidos con S. Down
- Seguimiento de la evolución clínica y
analítica
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LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA SÍNDROME DE DOWN
Tres condiciones 1ª Trisomía
21 2ª Mutación del gen GATA1 3ª
Eventos genéticos y epigenéticos nuevos
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Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down
215 pacientes con
LLA-SD 189 pacientes con LMA-SD
(1992-2005)
E Forestier. Hematologica Nov. 2007
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LLA
LLA- S. Down

• Hiperdiploidía
• t(1221)
• t(119)
• t(411)
• t(922)

Hiperdiploidía (11) t(1221) (10)
t(814)(q11q32) X del(9p)
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LMA-M7 S. DOWN
LMA
11q23/MLL t(821) inv(16)
t(1517) t(122) M7
dup(1q) del(7q) 8
del(16q) 21
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LMA-M7 y Síndrome de Down
Gran paradoja Mayor riesgo de padecer
leucemia
y Mayor sensibilidad a la
quimioterapia
Y Ravindranath. JCO 2003
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Factores genéticos y pronóstico
en la leucemia del Síndrome de Down
LMA-M7

• Pronóstico excelente en SD (SLE 80-100)
• vs
• Pronóstico sensiblemente peor en no-SD (SLE40)

Diferencias biológicas entre ambos grupos
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Células leucémicas ( LMA-M7-S. Down
) Elevada sensibilidad - ARA-C
- otras drogas Niveles altos de U-ara-C
(uridina arabinosido)
CBS (21q22.3) SOD1
Taub 2006
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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD)

• Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD
• - No gt sensibilidad al ARA-C o la DNR
• - Mayor mielotoxicidad al metotrexato
• - No hiperdiploidía (niveles de MTX
  intracelular).

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Conclusión
La patogenia de la leucemia en el Síndrome de
Down, ha generado un gran interés entre clínicos
e investigadores. Esta leucemia es un modelo
único para estudiar la asociación entre la
biología y la respuesta al tratamiento.