Trombosi venosa ed arteriosa: Lezione n 8 Sergio Siragusa

1
Trombosi venosa ed arteriosa Lezione n
8 Sergio Siragusa sergio.siragusa_at_unipa.it Tel
091 655 4574
2
Thrombosis a serious disease demanding serious
treatment
3
Produzione scientifica in ematologia confronto
nellincremento anni 1950-1993 vs anni 1994-2005
45
220
General hematology
Coagulopathy
4
http//www.ncbi.nlm.nih.gov/
5
Danno endoteliale
IX
IX
VIIa TF
XIa
IXa VIIIa
TFPI
XI
X
Xa
Va
Protrombina
Trombina
Fibrinogeno
Fibrina
6
Attivazione della cellula endoteliale da parte
della trombina via PAR-1 (Protease Activated
Receptor)
Endothelial cell
TF
TF
PAR-1
Trombina
VEGF PDGF
NO t-PA Prostaciclina
7
FVIIaTF
FIXa-FVIIIa
FXa-FVa
FII
Thrombin
8
I sistemi anticoagulanti funzionali (riduzione
rischio trombotico)
TFPI
FVIIaTF
Protein C
FIXa-FVIIIa
Protein S
FXa-FVa
Anti-thrombin
FII
Thrombin
Thrombomodulin
9
I sistemi anticoagulanti genetici (presenza
rischio trombotico)
FVIIaTF
FIXa-FVIIIa
FXa-FVa
FII
FV Leiden
Thrombin
G20210A
10
Mutation of ZPI-PZ complex a new form of
thrombophilia
ZPI down regulates clot formation at two
important steps (FXa and FXIa), and mutations
within the ZPI gene are candidates for genetic
thrombophilias
Van de Water N, et al. British J. Hematology
2004 127190-194.
11
Le reazioni che sovraintendono al controllo della
omeostasi del circolo ematico sono concentrate
nel microcircolo
12
Superficie cellulare, coagulazione ed endotelio
2
2
1
1 Inizio coagulazione TF/FVIIa 2 Piastrine
espongono fattori della coagulazione 3 Azione
inibitoria dellendotelio
13
Trombofilia
14
La tendenza di alcuni individui a sviluppare
trombosi viene indicata come Trombofilia
15
Condizioni protrombotiche ereditarie
16
Condizioni protrombotiche acquisite
17
Rischio per ed incidenza di un primo episodio di
TVP
18
Prevalenza delle alterazioni trombofiliche nella
popolazione generale
19
Prevalenza della trombofilia in 340 nuove
diagnosi (2004)
20
Douglas and Triplett, 1992
Post-Partum
1st Trimester
2nd Trimester
3rd Trimester
SPONTANEOUS ABORTION
FETAL DEATH
SEVERE PREECLAMPSIA
CHOREA GRAVIDARUM
POSTPARTUM SYNDROME
PREMATURE DELIVERY
FETAL GROWTH RETARDATION
ARTERIAL OR VENOUS THROMBOSIS
21
Immagine macroscopica della placenta fisiologica
Immagini macroscopiche di infarto placentare
22
Heparin prevents antiphospholipid
antibody-induced fetal loss by inhibiting
complement activation
Girardi G, et al. Nature Medicine 2004
10(11)1222-1226
23
Preston FE et al. Lancet 1996348913-6
Odds ratio (95 CI)
24
La trombofilia come causa aggiuntiva di rischio
25
Rischio di trombosi venosa cerebrale in presenza
di alterazioni trombofiliche ed altri fattori di
rischio
(NEJM,1998)
26
Seno Trasverso
Seno Sagittale
Seno Laterale
27
Prevalenza della trombofilia in pazienti
siciliani con Trombosi dei Seni Cerebrali (anno
2003)
Prevalenza totale della trombofilia 8/14 (57.1)
Siragusa S et al. Blood 2003
28
A chi eseguire la ricerca per trombofilia
1. Paziente con età lt 50 anni 2. Trombosi venosa
recidivante o in sedi inusuali in assenza di
evidenti fattori di rischio (mesenterica,
cerebrale, arti superiori, vene epatiche,
poliabortività) 3. Storia familiare
29
Tromboembolismo venoso
30
La triade di Wirchov
31
Per TromboEmbolismo Venoso (TEV) si intende la
manifestazione clinica di una trombofilia
(accresciuta tendenza a sviluppare trombosi),
transitoria o permanente, che determina la
formazione di un coagulo di sangue questo può
essere stazionario (trombo) o migrare in
distretti prossimali (embolo) Nel 90 dei
casi esso è rappresentato dalla Trombosi Venosa
Profonda (TVP) e dalla sua più importante complica
nza, lEmbolia Polmonare (EP)
32
Relazione tra TVP ed EP
Bounameaux H, Thromb Haemost, 1999
33
Vena giugulare
Edema dellarto
34
La clinica della TVP e dellEP
35
(No Transcript)
36
Lo spettro clinico del TEV

• La trombosi venosa profonda
• Le tromboflebiti superficiali
• Le trombosi delle vene epatiche e spleniche
• Le trombosi delle vene splancniche
• Le trombosi cavali
• Le trombosi delle vene e dei seni cerebrali

37
Incidenza annuale del TEV
Incidenza/100.000
Gruppi di eta
Silverstein et al. Arch Int Med 1998
38
Uso di estroprogestinici e presenza del Fattore V
Leiden
(Vandenbroucke, Lancet, 1994)
39
La diagnosi clinica non è sensibile ne
specifica essa deve sempre essere confermata con
test diagnostici che abbiano una elevata
accuratezza Sia nella TVP che nellEP è
necessario usare algoritmi diagnostici combinati
che aumentino il valore predittivo negativo o
positivo del singolo test
40
Valore predittivo della clinica nella diagnosi di
TVP ed EP
TVP Prevalenza PPT Edema 50 1.4 Dolore
22 0.9 Rossore 15 1.0 Varici 10 0.8
EP Dispnea 66 1.8 Dolore Toracico 60 1.9
RX sospetta 33 1.3 ECG (? dx) 25 0.7
Probabilità post-test
41
Lecografia vascolare per compressione

• Vantaggi
• Elevata sensibilità e specificità (pochi falsi
  negativi e positivi)
• Non necessita di dopplersonografia o colore
• Reperibilità ubiquitaria

42
Standard della terapia del TEV
La TVP e lEP devono essere trattate con eparina
a dosi terapeutiche per almeno 5 giorni questa
deve essere sospesa non prima di aver raggiunto
un INR stabile (gt 2.0) da almeno 48h La terapia
anticoagulante orale con Coumadin (warfarina) o
Sintrom (acenocumarolo) deve iniziare alla dose
di 10 mg lo stesso giorno della terapia
eparinica e continuare per almeno 3 mesi Questo
approccio è lunico validato in studi
controllati esso riduce significativamente le
recidive tromboemboliche, lemorragie maggiori e
la piastrinopenia da eparina
43
La fase iniziale della TAO è più complessa
- Risposta individuale molto variabile - Manca
una procedura standard di inizio - Il sistema INR
è meno accurato nella fase di
induzione Clinicamente più complicanze
emorragiche/trombotiche nei primi 30-90 gg
44
Eparina AO (5-10 gg)
AO
5-15 giorni
3 -12 mesi
Eparina AO (5-10 gg)
AO
2-4 giorni
3 -12 mesi
Eparina AO (5-10 gg)
AO
0-1 giorno
3 -12 mesi
Ospedalizzazione o Day Hospital (Medici
ospedalieri) Domicilio (Medici ospedalieri o MMG)
45
Meta-analisi su studi confrontati lENF versus
le EBPM
EBPM superiori
ENF superiore
R-TEV 1-90 gg
R-TEV 1-15 gg
Mortalità totale
Mortalità per EP
Mortalità in pz con cancro
Emorragia maggiore
Emorragia minore
10
0
1
Siragusa S. et al. Am J Med 1996100269-277
46
EBPM
47
Meccanismo anticoagulante delleparina non
frazionata (ENF)

• meccanismo principale delleffetto
  anticoagulante
• legame con antitrombina III (ATIII)
• sequenza pentasaccaridica specifica

48
Meccanismo anticoagulante delleparina a basso
peso molecolare (EBPM, PM 4-5.000 D)
EBPM
ENF
49
Differenze farmacologiche tra ENF ed EBPM
50
Dosaggio e monitoraggio della terapia eparinica

• Scopo terapia eparinica nei pazienti con processo
  trombotico in atto
• arrestare crescita trombo e quindi prevenire
  estensione
• evitare la formazione di nuovi trombi (recidive
  precoci)
• ridurre rischio embolizzazione
• minimo rischio emorragico

51
(No Transcript)
52
Timing per lazione del warfarin/acenocumarolo
Sospensione TAO
Inizio TAO
53
Probabilità cumulativa di recidiva dopo un primo
episodio di TEV
Terapia per 6 settimane
Probabilità Cumulativa di Recidiva
() 0 10 15 20 25
Terapia per 6 mesi
0 12 24 36 48 96 mesi
Schulman et al NEJM 19953321661-1665
54
Rischio di recidiva di TEV tra FV Leiden carriers
vs non carriers
Rischio diminuito
Rischio aumentato
Ridker et al
Simioni et al
Margaglione et al
Lindmaker et al
De Stefano et al
Eichinger et al
OR totale
10
0
1
Marchetti M et al. Thromb Haemost 200084752-7
55
Risultati sulla recidiva di TEV tra i 3
gruppi (Siragusa S et al Blood 2005, OC ISTH
meeting)
No RVT
Presence of RVT
Logrank test Chi-square 13,5453 DF 2 P
0,0011 (B vs A1 and A2) No difference A1 vs A2
56
Nuovi farmaci antitrombotici un blocco selettivo
a vari step della cascata coagulativa
Ultimi sviluppi della ricerca
Cascata coagulativa

• Inibitori della via del TF
• TFPI, NAPc2

TF/VIIa
Inizio
Generazione di trombina
IX
X

• Inibitori del fattore IXa
• Inibitori IXa, anticorpi IXa
• Attivatori della proteina C
• APC, trombomodulina
• Inibitori del fattore Xa
• fondaparinux, inibitori diretti Xa

VIIIa
IXa
Va
Xa
II

• Inibitori della trombina
• irudina, bivalirudina, argatroban,
• melagatran

Attività della trombina
IIa
57
PAZIENTE CON TROMBOSI Trombofilia sospettata?
SI
NO
Nessun approfondimento, inizio terapia
AntiCoagulante (AC)
CANCRO
Terapia durante cancro attivo
ALTERAZIONI EMOSTASI
LAC
Deficit PS, PC, AT, deficit combinati
Hcy
FV Leiden, G20210A
RVT, gt D-d
AC a vita (no se Ab neg gt 6 mesi)
AC 3-6 mesi. Terapia vita- minica
AC per almeno 1 anno
Trombosi spontanea o recidiva?
Possibile AC a vita
SI Possibile AC a vita
NO 3-6 mesi AC
58
Incidenza del TEV in rapporto al rischio
chirurgico/internistico
59
La profilassi antitrombotica è indicata per tutte
le condizioni a rischio Nelle condizioni a basso
rischio, la profilassi può essere effettuata con
procedure meccaniche (calze a compressione
graduata) La profilassi farmacologica viene
comunemente eseguita con EBPM a dosi fisse,
iniziando 12 h prima dellintervento I punti
chiavi ancora in discussione riguardano
la profilassi nel paziente medico ed oncologico
non chirurgico durante chemioterapia e la durata
ottimale
60
Trombo rimosso mediante scollamento
61
Trombosi e cancro
62
Meccanismo della trombosi nel cancro
From Bick R. NEJM 2003349109-111
63
attività procoagulante TF e CP
Attività fibrinolitica t-PA, u-PA,uPAR PAI-1,
PAI-2 Annessina II
Cellula neoplastica
Proteasi, elastasi, catepsina G
Citochine IL1, TNF, VEGF
Molecole di adesione
64
Attività procoagulante del tumore

• Stasi venosa
• Immobilizzazione
• Compressione
• vasale (bulky)
• Trauma vasale
• Chirurgico
• CVC

Chemioterapia Ormonoterapia Fattori di
crescita Radiazioni
TEV
Risposta infiammatoria dellospite
65
Condizioni di rischio trombotico nei pazienti
oncologici

• Chirurgia
• Stadio e tipo di tumore
• Allettamento
• Età
• Trombofilia (?)
• Chemioterapia (?)

Informazioni certe provenienti da studi di grado
1 (A e B)
Informazioni di studi retrospet- tivi o di grado
1 (B e C) o 2
66
Ipercoagulabilità nei pazienti con cancro
67
(No Transcript)
68
Incidence of rVTE in cancer vs non-cancer patients
69
LMWH are more effective than OAT in cancer
patients
70
Siragusa S. et al. Am J Med 1996100269-277
EBPM superiori
ENF superiore
R-TEV 1-90 gg
R-TEV 1-15 gg
Mortalità totale
Mortalità per EP
Mortalità in pz con cancro
Emorragia maggiore
Emorragia minore
10
0
1
71
Angiogenesis and vascular phase
Proliferation
VEGF
Cancer cell
Cancer cell
Permeability
Vascular phase
Metastasis
Cancer cell
Cancer cell
72
Heparin blocks angiogenetic phase
Proliferation
VEGF
Cancer cell
Cancer cell
Permeability
Heparin
73
Tromboembolismo arterioso
74
Aterotrombosi Il processo patologico
Embolism
Thrombus Incorporated into Atheroma
AtheroscleroticPlaque
Occlusion
Chronic Ischemia
Stabilized Plaque
Acute Event
75
Interazione piastrine-leucociti ed aterotrombosi
PLT attivate
PMN
3
4
2
1

• Espressione P-selectin
• Attivazione PMN tramite
• PSGL-1
• Espressione MAC-1
• Legame con FBG e FvW
• ed attivazione PLT
• 5. Legame PMN/PMN, PMN/PLT, PLT/PLT

P-selectin
PSGL-1
FBG
ß-integrina MAC-1
GPIIbIIIa
76
Aterotrombosi

• Definizione
• Formazione di un trombo ricco di piastrine in un
  vaso aterosclerotico
• Conseguenze cliniche
• Coinvolgimento di diversi settori vascolari (ad
  es. i pazienti con PAD sono a rischio di stroke
  ed IMA)
• Rappresenta la maggiore causa di IMA, stroke e
  morte vascolare

77
Major Clinical Manifestations of Atherothrombosis

• Transient ischemic attack
• Ischemic stroke

Ischemic sudden death

• Angina pectoris (stable, unstable)
• Myocardial infarction

• Claudication
• Critical limb ischemia, rest pain,
• gangrene, necrosis

78
The most frequent sites of arterial and cardiac
abnormalities causing ischemic stroke
Antiaggregant agents
Oral anticoagulants
79
A classification of stroke by mechanism with
estimates of the frequency of various categories
of abnormalities
Antiaggregants/ Anticoagulants
Antiaggregants
Anticoagulants
80
Ruolo dei polimorfismi associati a morte
cardiovascolare (Siragusa s et al. 2003)
81
Meta-analyses of the Efficacy of Antithrombotic
Therapies in AF From Pooled Data of Randomized
Trials
Outcome is ischemic stroke
82
Intracranial bleedings
In patients gt 75 y.o. with INR 2.5-4.5
83
(No Transcript)
84
Proportional effects of antiplatelet therapy on
vascular events (myocardial infarction, stroke,
or vascular death) in five main high risk
categories.
85
Direct comparisons of proportional effects of
different antiplatelet regimens on vascular events
-18(19)
SULFINPYRAZONE
7(12)
TRIFLUSAL
RIDOGREL
26(18)
-2(9)
DIPYRIDAMOLE
-29(29)
INDOBUFEN
12(7)
TICLOPIDINE
10(4)
CLOPIDOGREL
6(45)
OTHERS
8(3)
SUBTOTAL
ASPIRIN BETTER
OTHERS BETTER
86
Indirect comparisons of proportional effects of
different aspirin doses on vascular events
87
Comparison of the effects on secondary
effectiveness outcomes of thienopyridines vs
aspirin in patients at high risk of vascular
disease
Tienopiridine better
Aspirin better