Terapia della Malattia Tromboembolica Venosa

1
Paolo Prandoni, Paolo Simioni Università di Padova

• Terapia della Malattia Tromboembolica Venosa
• LINEE GUIDA SISET
• 2003/04

Palazzo del Bo Università di Padova
2
Criteri Generali di Terapia(1A)

• Eparina standard od a basso peso molecolare
  seguita da anticoagulazione orale per almeno tre
  mesi
• Terapia trombolitica e/o tromboembolectomia in
  pazienti selezionati con embolia polmonare
  critica
• Applicazione di filtro cavale in pazienti con
  controindicazione alla terapia antitrombotica

3

• Terapia della TVP non associata ad EP
  clinicamente sintomatica
• Eparine a basso p.m.

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Conseguenze biologiche del ridotto legame a
proteine e cellule

• MACROFAGI Emivita più lunga
• PROTEINE Maggiore predicibilità dose-risposta
• PIASTRINE Minore incidenza di HIT
• OSTEOBLASTI Monore incidenza di osteoporosi
• TROMBINA Ridotto rapporto anti-Iia/anti-Xa

5
A Meta-analysis Comparing Low-molecular-weight
Heparins with Unfractionated Heparin in the
Treatment of Venous Thromboembolism

• Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook
  AM, Cheah G

Dolovich LR et al. Arch Intern Med 20001601818
6
Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel
Trattamento della MTV acuta (N1447)
Dolovich LR et al. Arch Intern Med 20001601818
7
Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di
Dosaggio

• FARMACO DOSAGGIO GIORNALIERO
• Enoxaparina 100 U/Kg/12 hr or 150U/Kg/24 hr
• Dalteparina 200 U/Kg/24 hr
• Nadroparina 85 U/Kg/12 hr or 170 U/Kg/24 hr
• Tinzaparina 175 U/Kg/24 hr
• Reviparina 100 U/Kg/12 hr

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Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP
con Eparine a basso p.m. (1A)

• Somministrare prontamente dosi adattate al peso
  corporeo
• Proseguire la terapia per almeno 5 giorni,
  iniziando entro 1-3 giorni la terapia
  anticoagulante orale, e sospenderla solo
  allorquando lINR abbia raggiunto il range
  desiderato (2.0-3.0) per due giorni consecutivi
• Valutare la possibilità di dimissione precoce e/o
  trattamento ambulatoriale

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Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a
basso p.m. Studio TASMAN e Nord-Americano (1996)

• TASMAN Nord-Americano
• LMWH UFH LMWH UFH
• (n202) (n198) (n247) (n253)
• Recidive 14 (6.9) 17 (8.6) 13 (5.3) 17 (6.7)
• Emorr. maggiori 1 (0.5) 4 (2.0) 5 (2.0) 3
  (1.2)
• Mortalità 14 (6.9) 16 (8.1) 11 (4.4) 17 (6.7)

10
Terapia Ambulatoriale della TVP

• Autori Eparina Condiz. Paz (No)
• Grau 98 Nadroparina TVP 39
• Harrison 98 Dalt/Tinzap TVP 89
• Mattiasson 98 Dalteparina TVP 240
• Wells 98 Dalteparina TVP/EP 184
• Kovacs 00 Dalteparina EP 108
• Labas 01 Enoxaparina TVP 96
• Lapidus 02 Tinzaparina TVP 332
• Beer 03 Nadroparina EP 104

11
Controindicazioni alla terapia domiciliare(1A)

• 1. Concomitanza di EP sintomatica
• 2. Emorragia recente o predisposizione congenita
  od acquisita ad emorragie
• 3. Grave insufficienza epatica o renale
• 4. Necessità di ricovero per condizioni diverse
  dalla TVP
• 5. Incerta compliance

12
Requisiti essenziali per il trattamento
domiciliare della TVP

• 1. Adeguate infrastrutture
• 2. Vicinanza di una struttura ospedaliera
• 3. Istruzione del paziente (www.sosflebite.com)

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• Terapia dellEmbolia Polmonare

14
Linee Guida di Trattamento

• I pazienti con EP critica dovrebbero ricevere, in
  assenza di controindicazioni, la tempestiva
  somministrazione di trombolitici (Alteplase 10 mg
  in bolo seguito da 90 mg in due ore), associati o
  seguiti da terapia anticoagulante convenzionale
  (1A)
• I pazienti con EP non critica dovrebbero essere
  trattati, almeno inzialmente, con eparina non
  frazionata (2A)

15
Low-molecular-weight heparin compared with
intravenous unfractionated heparin for treatment
of pulmonary embolism a meta-analysis of
randomized, controlled trials

• Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW

Ann Intern Med 2004 140 175-83
16
Terapia dellEP Eparine a basso p.m. vs Eparina
standard
17
Decorso dellEP

• Konstantinides S et al. Circulation 1997968828
• Goldhaber SZ et al. Lancet 199935313869
• Ribeiro A et al. Circulation 199910132530
• Grifoni S et al. Circulation 2000101281722

18
Heparin Plus Alteplase Compared with Heparin
Alone in Patients with Submassive Pulmonary
Embolism

• Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F,
  Kasper W

Konstantinides S et al. N Engl J Med
2002347114350
19
Event-free survival
UFH Alteplase (n118)
Probability of event-free survival ()
UFH da sola (n137)
Evento morte in ospadale o necessità di
escalation della terapia
5
10
15
20
25
30
Giorni
Konstantidines S et al. N Engl J Med
2002347114350
20

• Terapia della Malattia Trombo-Embolica in
  Pazienti con Cancro

21
Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding
Complications During Anticoagulant Treatment in
Patients with Cancer and Venous Thrombosis

• Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi E,
  Simioni P, Girolami B et al.

Prandoni P et al. Blood 200210034848
22
Incidenza Cumulativa di Recidiva
Cumulative incidence of recurrent VTE ()
HR hazard ratio
Prandoni P et al. Blood 200210034848
23
Incidenza Cumulativa di Emorragie Maggiori
Cancro
Assenza di cancro
HR2.2 P0.019
Cumulative incidence of major bleeding ()
12
2
4
6
8
10
0
Tempo (mesi)
Prandoni P et al. Blood 200210034848
24

Risultati principali dello Studio CLOT
()
HR0.48 P0.0017
20
17.4
15
10
8.8
5.6
5
3.6
Lee et al, NEJM 2003
25
Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m.
e TAO in Pazienti con Cancro

• Meyer et al. (CANTHANOX Study)
• Ann Intern Med 2002 162 1729-35
• Hull RD et al. (LITE Study)
• I.S.T.H. 2003
• Deitcher et al. (ONCENOX Study)
• I.S.T.H. 2003

26
Raccomandazioni per la Terapia della MTV in
Pazienti con Cancro

• I pazienti neoplastici con MTV dovrebbero essere
  trattati con eparina a basso p.m. per tutta la
  durata di attività della malattia tumorale (1A)
• La dose raccomandata è dose terapeutica piena per
  1 mese, seguita da 2/3 della dose iniziale (2A)

27

• Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria

28
Trattamento della MTV (1A)
Terapia iniziale
5-7 giorni
LMWH o UFH
gt 3 mesi
Terapia a lungo-termine
TAO (INR 2.0 - 3.0)
LMWH in gravidanza e pazienti con cancro
29
Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale della
Terapia Studi principali

• Studi Clinici Randomizzati
• Schulman S et al. N Engl J Med 199533216615
• Schulman S et al. Engl J Med 19973363938
• Kearon C et al. N Engl J Med 19993409017
• Agnelli G et al. N Engl J Med 20013451659
• Pinede L et al. Circulation 2001103245360
• Agnelli G et al. Ann Intern Med 20031391925
• Studi Prospettivi di Coorte e Studi di
  Popolazione
• Prandoni P et al. Ann Intern Med 199612517
• Hansson P-O et al. Arch Intern Med
  200016076974
• Heit JA et al. Arch Intern Med 200016076168
• Eichinger et al. Arch Intern Med 200416492-6

30
Lezioni da 10 anni di Studi

• 5-10 dei pazienti con MTV secondaria a fattori
  di rischio transitori recidivano dopo il
  completamento di 3 mesi di TAO
• 1530 dei pazienti con MTV idiopatica recidivano
  dopo il completamento di 3 mesi di TAO. Tale
  percentuale non si modifica prolungando il
  trattamento fino a 6 o 12 mesi
• Lincidenza annuale di emorragia maggiore
  associata a TAO è 1.52.0. La case-fatality
  rate di un episodio di emorragia maggiore è 2-3
  volte più alta di quella associata a recidiva
  tromboembolica

31
Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria
Raccomandazioni

• 6 settimane TVP distale isolata (1A)
• 3 mesi TVP/EP secondaria a fattori reversibili
  (1A)
• Almeno 6 mesi Primo episodio di TVP/EP
  idiopatica, anche in soggetti con FVL o
  protrombina variante allo stato eterozigote (1A)
• Almeno 12 mesi MTV recidivante primo episodio
  in presenza di cancro attivo omozigosi per F V
  Leiden o variante protrombinica G20210A doppia
  eterozigosi sindrome da anticorpi
  antifosfolipidi deficienza di AT, proteina C o S
  (2B)

32
Long-term, Low-intensity Warfarin Therapy for the
Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism(PR
EVENT Study)

• Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg
  Y, Eby CS, Deitcher SR et al.

Ridker PM et al. N Engl J Med 2003348142534
33
PREVENT Results
Recurrent VTE
Composite endpoint
Placebo
Plt0.001
P0.01
Placebo
Low-intensity warfarin
Cumulative rate of events ()
Cumulative rate of events ()
Low-intensity warfarin
Years of follow-up
Years of follow-up
Ridker PM et al. N Engl J Med 2003348142534
34
Comparison of low-intensity warfarin therapy
with conventional-intensity warfarin therapy for
long-term prevention of recurrent venous
thromboembolism (ELATE Study)

• Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR,
  Wells P, Julian JA, et al.

Kearon C et al. N Engl J Med 2003349 631-9
35
ELATE Results
Kearon C et al, NEJM 2003349631-9
36
Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani

• Adattamento della durata della TAO in rapporto
  alla persistenza di materiale trombotico visibile
  con US (Studio AESOPUS) o alla positività del
  D-dimero (Studio PROLONG)