Dr' Alberto Arencibia Nez'

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Leucemias en el Síndrome Down

• Dr. Alberto Arencibia Núñez.

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Síndrome Down o Trisomía del cromosoma 21.
Alteración cromosómica humana más frecuente.
Incidencia 1/660 recién nacidos vivos que se
duplica al considerar las muertes
fetales. Relacionado con la edad materna avanzada.
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Síndrome Down

• Características clínicas
• Retraso mental.
• Hipotonía generalizada.
• Fenotipo característico.
• Incremento del riesgo de malformaciones
  congénitas.
• Alta incidencia de leucemias pero baja de tumores
  sólidos.

Sir Joshua Reynolds (1773) Lady Cockburn y sus
hijos Primer retrato de un Síndrome Down.
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• Factores relacionados con el icremento del riesgo
  
• de leucemogénesis
• Errores en el desarrollo fetal con disrupción de
  la hematopoyesis.
• Regulación inefectiva de la granulopoyesis.
• Incremento de la fragilidad cromosómica.
• Trastornos en la reparación del ADN.
• Alteraciones en la cinética celular.
• Activación de oncogenes.
• Disminución en la vigilancia inmunológica sobre
  células tumorales.
• Susceptibilidad a padecer enfermedades virales.

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• Genes expresados en el cromosoma 21
• Relacionados con la oncogénesis
• Gen AML-1.
• Oncogen ETS-2.
• Genes de respuesta al interferón.
• Gen CRF2-4 (receptores de la familia de las
  cotoquinas).
• Relacionados con la farmacocinética
• Enzima cistation-B-sintetasa (metabolismo del
  ARA-C).
• Enzima superóxido dismutasa (toxicidad por
  antraciclinas).
• Transportador del folato reducido (metabolismo
  del MTX).
• Enzima carbonil reductasa.

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Leucemias en en Síndrome Down Cronología.
TMT Trastorno Mieloproliferativo
Transitorio. LANL Leucemia Aguda No
Linfoblástica. LLA Leucemia Linfoide Aguda.
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Concept
o Alteración clonal de la hematopoyesis fetal
que afecta la diferenciación de la serie
megacariocítica. Frecuencia 10-20 de los
pacientes con Síndrome Down. Presentación
clínica variable Desde el hidropis fetal con
muerte intra útero hasta el hallazgo de blastos
circulantes detectados en un examen rutinario.
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Manifest
aciones clínicas.
9
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Morfolog
ía.

• Se conserva la hematopoyesis pero con
  mielodisplasia.
• Puede haber trombocitosis.
• Porcentaje de Blastos en MO menor que en SP.
• Infiltración medular menor de 60.

BLOOD, 15 JUNE 2006 VOLUME 107, NUMBER 12
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.

• Citogenética y biología molecular
• Pocas alteraciones citogenéticas además de la
  trisomía 21.
• Presencia de alteraciones del gen GATA1.
• El cromosoma 21 extra se origina en la meiosis 1
  por tanto es más frecuente entre hijos de madres
  jóvenes (promedio de edad 27 años).
• Se puede producir en pacientes con mosaicismo que
  tengan la trisomía 21 sólo en las células
  hematopoyéticas.
• Inmunofenotipo
• Marcadores linfoides T y mieloides.
• Frecuencia variable de marcadores
  megacariocíticos.

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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Papel
del gen GATA1.

• GATA1
• Factor de transcripción fosforilado que se fija
  al ADN, con dedo doble de zinc.
• Codificado en el cromosoma X.
• Elemento regulador clave de la diferenciación
  megacariocítica, eritroide, eosinofílica y
  mastocítica.
• Consecuencia de las mutaciones
• Causan una terminación prematura en el proceso de
  transcripción dentro del dominio de activación.
• Se producen versiones más cortas e inactivas de
  la proteína GATA1 (GATA1s).

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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Papel
del gen GATA1.

• Evidencias científicas
• Las mutaciones del GATA1 se encuentran en el TMT
  y la LANL M7 de niños con síndrome de Down aun
  cuando no hayan desarrollado previamente TMT.
• No se encuentran mutaciones en la LANL M7 no
  asociada al Down.
• En una muestra aleatoria de 21 bebés con síndrome
  de Down, sin alteraciones hematológicas, 2 (de 26
  y 31 meses) presentaron mutaciones del GATA1.

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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Evolució
n.
En la mayoría de los casos el trastorno se
resuelve de manera espontánea entre 1-7 meses.
(60) 20 evoluciona tórpidamente conduciendo a
la muerte. 20 desarrolla una LANL M7 en los 3
años siguientes. Principales causas de
muerte

• Insuficiencia hepática por fibrosis.
• Disfunción cardiovascular.
• Leucoestasis.

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Trastorno mieloproliferativo Transitorio
Comparación con la LANL.
15
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Conducta
.

• Seguimiento y observación hasta la remisión
  espontánea.
• Mantener seguimiento por al menos 3-5 años.
• Iniciar tratamiento en presencia de los
  siguientes criterios
• Hiperviscosidad.
• Conteo de leucocitos gt100,000 x uL.
• Visceromegalia con compromiso respiratorio.
• Fallo cardiaco no atribuible a malformaciones,
  por fibrosis o infiltración blástica (FElt47
  FAlt27).
• Hidropis fetal.
• Insuficiencia hepática o renal.
• CID.

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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Tratamie
nto
Leucoféresis o Exanguíneotransfusión Tratamiento
inicial con recambio de uno o dos
volúmenes. Utilizar glóbulos leucodepletados e
irradiados. Se puede repetir tan frecuente como
sea preciso por tres días consecutivos. Objetivo
Disminuir las manifestaciones clínicas mediante
la reducción del número de blastos
circulantes. Si la causa del tratamiento es
el compromiso mecánico o insuficiencia hepática
se debe pasar al tratamiento con Citosar.
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Tratamie
nto
Hidroxiurea Se puede utilizar como parte del
tratamiento citoreductor. Cytarabina
(Ara-C) Las dosis bajas de este citostático se
utilizan en base a la experiencia de los buenos
resultados obtenidos en el tratamiento de la LANL
M7 del Síndrome Down.
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Evaluaci
ón de la respuesta.
Criterios de respuesta terapéutica Disminución
mayor del 25 de los blastos o la visceromegalia
con desaparición de las manifestaciones que
motivaron el tratamiento. Remisión
completa Desaparición de los signos y síntomas y
corrección del hemograma en dos evaluaciones
consecutivas separadas por al menos 7
días. Recaída Reaparición de las alteraciones
hemáticas o incremento progresivo de la
viseromegalia después de alcanzada la remisión.
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Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Factores
pronósticos.

• Evolución hacia Leucemia
• Anomalías citogenéticas clonales.
• Mutaciones del gen GATA1.
• Mortalidad
• Presencia de síntomas al debut.
• Leucocitosis severa.
• Elevación de enzimas hepáticas.

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• Leucemia Aguda no Linfoblástica
• Características generales.
• 3 de los casos de LMA en la infancia presenta
  SD.
• Edad de aparición antes de los 2 años.
• Variedades más frecuentes M-6 y M-7.
• La LANL M7 aparece con una frecuencia 300 veces
  mayor que en la población general.
• Predomina la leucopenia al diagnóstico.
• Expresión frecuente de marcadores aberrantes CD7
  y CD56.
• Alta frecuencia de hiperdiploidía.
• Responden favorablemente a dosis bajas de Ara-C.
• Alta tasa de curación con respecto al resto de
  los pacientes.

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Leucemia Aguda no Linfoblástica Impacto de la
edad al debut.
SLE de la LANL en Síndrome Down en relación con
la edad al debut.
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• Leucemia Linfoblástica
• Cuadro Clínico.
• 2 de la LLA en la infancia presenta Síndrome
  Down.
• El cuadro clínico no varía de forma importante,
  aunque
• No se presenta en lactantes.
• Menor frecuencia de masa mediastinal.
• Menor frecuencia de infiltración del SNC.
• Más frecuente la trombocitopenia.

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• Leucemia Linfoblástica
• Inmunofenotipo y biología molecular.
• Predomina el fenotipo pre-B pero son t(1221)
  negativos.
• El fenotipo T es muy poco frecuente.
• Ausencia de translocaciones desfavorables t(922)
  y t(411).
• Mutación del gen JAK2 en 20 de los casos
  (diferente a la detectada en la Policitemia vera).

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Leucemia Linfoblástica Resultados del grupo BFM.
Mejor respuesta a la prednisona. Mayor toxicidad
al MTX. Mayor mortalidad por infecciones. Tasas
de respuesta óptimas con medidas de apoyo
eficaces.
SLE en pacientes con Síndrome Down (-------) y
sin este ( ____ ). Leukemia (1998) 12 645-51.