Toxicidad de medicamentos Anticonvulsivantes

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• Toxicidad de medicamentos Anticonvulsivantes
• 
  
• 
  Integrantes
  
  
  
  
• 
  - María José Gual M.
  
  
• 
  - Paula Moya M.
• Toxicología y prevención de riesgos
• 10 de noviembre 2005

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Anticonvulsivantes

• Un desafío importante de la medicina y la
  farmacología de este siglo ha sido el desarrollo
  de drogas capaces de aliviar la recurrencia de
  las descargas neuronales sincrónicas propias de
  la epilepsia.
• La introducción de los Bromuros en 1857 y el
  Fenobarbital en 1912 constituyeron hitos
  significativos en este campo aún cuando la
  presencia de importantes efectos psicotrópicos
  adversos desalentaba su uso.
• El desarrollo posterior de la Fenitoína en 1938,
  Carbamazepina en 1957 y el Acido Valproico en
  1978 consolidaron una primera línea de uso de
  drogas y anticonvulsivantes, sin embargo, por
  razones de costo, el uso del Fenobarbital sigue
  siendo frecuente en países del tercer mundo como
  el nuestro. (Martin J. Brodie, M.D., and Marc A.
  Dichter, M.D, Antiepileptic Drugs, N Engl J Med
  1996334(7)480)

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Fenobarbital

• Farmacología
• Se usa preferencialmente para tratar las
  convulsiones tónico-clónicas,
• parciales y Estatus convulsivos.
• Mecanismo de toxicidad
• Disminuye la neurotransmisión en las neuronas
  exitables SNC, músculo
• esquelético, cardíaco y liso. El efecto tóxico
  resulta de la intensificación
• del efecto negativo sobre los GABA.
• Toxicocinética
• - Absorción Fenobarbital es bien absorbido por
  el tracto gastrointestinal.
• - Metabolismo Su metabolismo es hepático.
• - Globalmente siguen una cinética de primer orden
  a bajas
• concentraciones y una cinética de orden cero a
  concentraciones altas.

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Dosis tóxicas

• Dosis terapéutica 60mg a 250mg al día.
• Dosis tóxica oscila entre 3-6 gramos para los
  barbitúricos de corta acción y entre 6-10 gramos
  para los de larga acción
• El nivel anticonvulsivante para el fenobarbital
  está entre 10-40 µg/ml

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(No Transcript)
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Carbamazepina

• Farmacología
• Usado en crisis de ausencia, convulsiones
  tónico-clónicas y mioclónicas.
• También se usa en desórdenes psiquiatricos como
  estabilizante del animo, utilizado
• en neuralgia del trigémino y en algunos síndromes
  de dolor crónico por ejemplo en la
• neuropatía diabética.
• Mecanismo de toxicidad
• Inhibe la liberación del glutamato y otros
  neurotransmisores sinápticos
• Bloquea la recaptación de norepinefrina. Reduce
  la permeabilidad de las membranas
• neuronales a los iones sodio y potasio.
• Toxicocinética
• - Absorción Su absorción es errática y lenta.
• - Peak plasmático Ocurre entre las 6-24 horas
• - Metabolismo El 98 es metabolizado en CBZ10,11
  epóxido, el cual tiene
• también efecto
• anticonvulsivante, y en CBZ diol, dependiendo de
  si se utiliza en forma
• crónica o no.
• - Vida media 18 54 hrs.

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Dosis tóxicas

• Niveles terapéuticos 4-10 mg/l.
• Vida media 20-65 horas.
• Dosis terapéuticas Adultos hasta 1.6 g/día.
  niños 30 mg/kg/día.
• Niveles tóxicos superiores a 20 mg/l.

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Manifestaciones clínicas de la intoxicación
porCarbamazepina, según los niveles del
medicamento
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Caso clínico Nº1

• Una mujer de 23 años de edad con epilepsia,
  desarrolló coma, taquicardia, hipotermia,
  respiración irregular y dilatación de pupilas
  después de injerir 16 g de carbamazepina. Se
  realizó un lavado gástrico. Sin embargo, 45 horas
  después de ingresó al hospital, su coma
  profundizó y su respiración llegó a ser más
  irregular. La absorción retrasada de la
  carbamazepina del intestino, con un aumento en la
  concentración del carbamazepina del suero,
  justifica probablemente estas conclusiones.
• El tratamiento siguiente se realizó con carbón
  activado, sulfato de sodio, diuresis forzada (con
  sorbitol y manitol), y metoclopramida, logrando
  una recuperación 100 horas después de la admisión
  al hospital.(De Zeeuw et del al., 1994).

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Caso Clinico Nº2

• Un varón sano de 22 años injirió una sobredosis
  de carbamazepina.
• Tuvo un período inicial de agitación y agresión.
  Después presentó estupor y fue ingresado al
  hospital en coma.
• Sus signos vitales eran normales.
• Tratamiento
• Se realizó un lavado gástrico y le dieron 30 g de
  sulfato de sodio y una suspensión de 50 g de
  carbón activo. La hemoperfusión fue realizada por
  4 horas, reduciendo el período y aumentando
  exitosamente la eliminación de carbamazepina.
  (Groot et el al., 1996).

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Ácido valproico

• Farmacología
• Usado en crisis de ausencia, convulsiones
  tónico-clónicas
• mioclónicas. También se usa en desórdenes
  psiquiátricos como
• estabilizante del animo
• Mecanismo de toxicidad
• Actúa incrementando los niveles de GABA.
• Toxicocinética
• - Absorción Es rápido y completamente absordido
  desde el TGI
• - Peak plasmático Ocurre entre las 1-8 horas,
  con niveles
• sanguineo de 50-100 µg/mL.
• - Metabolismo 95 hepático, varios de sus
  metabolitos son
• activos
• - Vida media niños varía de 8-14 hrs adultos
  8-17 hrs y en casos
• de toxicidad puede llegar a las 30 horas

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Dosis tóxicas

• Dosis diarias Adultos 5mg a 15mg/kg/día
  niños 15mg a 45mg/kg/día.
• Dosis máxima diaria 60 mg/kg/día
• El nivel tóxico es sobre 100µg/mL, dosis sobre
  200 mg/kg se asocia a riesgo con compromiso
  neurológico
• Dosis letal más baja descrita es 750 mg/kg/día
• Dosis más alta de sobrevivencia es 75 g.

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Cuadro clinico de intoxicación

• Principalmente GI
• Depresión del SNC confusión, desorientación,
  edema cerebral y coma
• Nivel cardiovascular Hipotensión con taquicardia
• Ocular pupilas mióticas
• Síntomas extrapiramidales
• Hipotiroidismo
• Acidosis metabólica
• Como efectos adversos en el caso de tratamiento
  crónico se
• observan alteraciones hematológicas y daño
  hepático

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Caso clínico Nº 3

• Una mujer epiléptica 16 años ingirió 30 g de
  tabletas recubiertas del valproato de sodio
• 5 horas más adelante aparecía somnolientas
• Los niveles séricos de valproato eran 689.5 µg/mL
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• horas después de la ingestión. (Ellenhorn
  Barceloux,
• 1988).
• Tratamiento
• Al llegar al hospital le realizaron una
  descontaminación
• gastrointestinal que incluía lavado gástrico y
  carbón
• activado.
• despertó 12 horas de la ingestión del fármaco.

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Fenitoína

• Farmacología
• Es un anticonvulsivante muy efectivo para todo
  tipo de convulsiones,
• Excepto para las crisis de ausencia.
• Mecanismo de toxicidad
• Estabiliza la membrana neuronal y disminuye la
  actividad de las
• convulsiones por incremento de la salida y
  disminución de la entrada
• De sodio. Además incrementa la concentración de
  GABA en el
• cerebro.
• Toxicocinética
• - Absorción Es muy lenta
• - Peak plasmático Ocurre entre las 5-8 horas
• - Metabolismo principalmente hepático, su
  principal metabolito es activo
• - Vida media altamente variable, es de 8-60 hrs.

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Dosis tóxicas

• Dosis terapéuticas 10-12mg/L
• Dosis máxima diaria 20mg/kg/día
• La sintomatología se correlaciona con niveles
  séricos

Niveles Séricos Sintomatología
gt 20mg/L Nistagmus
gt 30 mg/L Ataxia, convulsión, temblores
gt 40 mg/L Letargia
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Cuadro clínico de intoxicación

• Los síntomas de intoxicación pueden ser muy
  variables, desde sintomatología única a mixta.
• Principalmente son de tipo neurológicos como
• - Ataxia
• - Nistagmus
• - Disartria
• A nivel GI nauseas y vómitos
• Agitación
• Irritabilidad
• Hiperglicemia
• En caso de rápida adm. iv se presentan arritmias
  e hipotensión
• Efectos Cardiotóxicos
• Como efectos adversos en el caso de tratamiento
  crónico se puede
• desarrollar encefalopatía

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Caso clínico Nº4

• Niña de 4 años toma accidentalmente 40 tabletas
  de fenitoína 50 mg
• Sus padres notan un comportamiento anormal.
• - Hiperactivo y atáxico
• - Pupilas mióticas
• - Dolor epigástrico
• - Prurito
• - Alucinaciones
• - Letargia
• Por la mañana siguiente se encontraba en un
  estado semicomatoso.
• Al despertar vomitaba restos del fármaco.
• 80 horas después del inicio de síntomas había un
  daño cerebral irreversible.
• Una muestra de la sangre 24 horas después del
  inicio de síntomas,
• revelado un nivel del fenitoína de 94 mg/l
  (efecto terapeútico 10 a 20
• µg/mL) (Laubscher, 1996).

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Conclusión

• Medidas Generales
• Asegurar la vía aérea, función ventiladora,
  función cardiovascular y aplicar las medidas de
  reanimación cardiopulmonar.
• Descontaminación del tracto GI.
• Lavado gástrico con sonda nasogástrica ojalá en
  las primeras 4-6 horas post ingesta
• carbón activado multidosis
• Estado semicomatoso administrar glucosa al 50,
  tiamina y naloxona.

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Medidas especiales

• Alcalinizar la orina utilizando bicarbonato de
  sodio en dextrosa hasta obtener el pH 7.5-8.0 en
  la orina, en el caso de la fenobarbital
• Dialisis-Hemoperfusión se reserva a pacientes en
  coma o con niveles altos de fenobarbital.
• Hemodialisises efectiva, especialmente en
  pacientes graves, con niveles de 10-15mg/dl, con
  edema pulmonar agudo, insuficiencia renal agudo o
  desbalance hidroeléctrolítico.
• En el caso de intoxicación por ácido valproico,
  según reportes, se ha evaluado bien el uso de
  Naloxona como antídoto. (www.inchem.org)

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• Gracias!!!!!!!