Les raticides anticoagulants

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Les raticides anticoagulants

• UP
• Pharmacie - Toxicologie
• ENVL

Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny
09/2005
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Introduction

• Bref historique
• Mélilot moisi / trèfle doux (USA, 1920)
• Hémorragies BV
• 1929 découverte vit K (poules)
• 1933 dicoumarol (plante, pas dutilisation
  raticide)
• 1940 warfarin coumafène
• Importance
• Intoxication majeure en clientèle canine

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Présentation

• Les anticoagulants
• Structure, propriétés
• Présentations commerciales
• Métabolisme
• Mode d action
• Toxicité
• Utilisation

• Étude clinique de l intoxication par les AVK
• Circonstances
• Signes cliniques - lésionnels
• Diagnostic
• Traitement
• Risques pour les denrées animales
• Annexes photos

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1-1 Structure et propriétés

O
X1 0 hydroxy-4 coumarine X1 S hydroxy-4
benzothiopyranone
OH

O
Indane-dione
O
- pas de chaîne latérale K3 - n 3 K1 - n gt
3 K2

O
(
)
n
O
Composés incolores / jaunes Lipophiles, acides
faibles (pKa 4,5 - 5) Racémiques Parenté
structurale vitamine K
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1-1 Structure, propriétés

• Classification
• 1ère génération coumafène, chlorophacinone,
  diphacinone, coumatétralyl
• Toxiques par ingestion répétée, faible
  persistance hépatique (7 jours environ), toxicité
  modérée
• 2ème génération bromadiolone, difénacoum
• Toxiques par ingestion unique, fixation hépatique
  2 - 3 semaines, toxicité forte
• 3ème génération brodifacoum, diféthialone,
  flocoumafène
• Toxiques par ingestion unique, fixation hépatique
  gt 3 semaines, toxicité très forte

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1-2 Présentations commerciales

• Appâts commerciaux
• Céréales enrobées
• Blé, orge, enrobées d 1 AVK à 50 - 375 mg/kg
  (selon le composé)
• Usage grand public possible
• Formulations adaptées prêtes à l emploi
• Céréales concassées, pâtes, AVK incorporé, mêmes
  doses
• Usage grand public possible
• Poudres de piste
• Poudres concentrées 0,2 - 1 (10 000 mg/kg)
• Concentrats
• Coumafène seul (chlorophacinone) 2,5 - 10 g/L
• Usage réglementé (professionnels)

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1-2 Présentations commerciales

• Spécialités
• Chlorophacinone gt 300
• Coumafène 150
• Difénacoum gt 200
• Bromadiolone 150
• Quelques noms
• Rakapout, kill rat, caïd, super caïd etc.
• Raticides ? anticoagulant
•  blé rouge  ? anticoagulant

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1-3 Métabolisme

• Cinétique
• Absorption
• PO
• Biodisponibilité voisine de 100
• Pic plasmatique en 1 h (sauf ruminants 3-8h)
• Distribution
• Fixation protéines plasmatiques 98-99 (plus
  faible chez les ruminants)
• Distribution tissulaire foie, rein cf tableau
• Passage tissulaire (foie) facilité par des
  transporteurs ?

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Distribution tissulaire
Distribution du coumafène dans les tissus chez le
chien (70 h après ingestion) (radioactivité) Thijs
en et Baars, 1991
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Modèle de passage hépatique

AVK (coumafène)
albumine
récepteur
Modèle de pénétration hépatique - ligand
(coumafène) pénètre directement - fixation à
l albumine puis au récepteur (saturable) qui
facilite le passage cytoplasmique toxicité
accrue par administration répétée (saturation si
ingestion unique) D après Ockner et al, 1983
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1-3 Métabolisme

• Cinétique
• Biotransformations
• Multiples !
• P450, hydroxylations
• Connu pour le coumafène, peu décrit pour les
  autres.
• Inactivation
• Conjugaison glucurono, sulfo.
• Élimination
• Cycle entérohépatique
• Urine (long)
• Demi-vies longues, variables selon les composés
  et les espèces

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1-3 métabolisme
Demi-vie plasmatique de quelques AVK chez les
mammifères (Thèse Mathet, Lyon 96)
T1/2 biologique
Foie
T1/2 plasmatique
Plasma
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1-3 Métabolisme

• En conclusion
• Bonne absorption
• Distribution hépatique
• Persistance hépatique
• 5-7 jours (1ère génération)
• 3 semaines (2ème génération)
• 3 semaines (3ème génération)
• Cette persistance conditionne la durée d action
  et de traitement lors d intoxication

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1-4 Mode d action
Rappels l hémostase secondaire et les facteurs
vitamine K-dépendants (PPSB). TCK, TQ, TT cf
hémato
Voie exogène
Voie endogène
s/s endoth
XII
XI
Voie commune
IX Anti-hémophilique B
X Stuart
VII Proconvertine
(VIIIc, Ca)
(III, Ca)
II Prothrombine
IIa Thrombine
TT
Fibrine insoluble
Fibrinogène
Fibrine
Plasmine
PDF
PDF
Plasminogène
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1-4 Mode d action
Précurseurs des facteurs PPSB
Facteurs de coagulation activés


OH
O
O
(
(
)
)
n
n
OH
O
Vitamine K époxyde
Vitamine K hydroquinone

O
(
)
n
O
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1-4 Mode d action

• Conclusions
• Action sur hémostase secondaire
• Inhibition de l activation de 4 facteurs
• Carence en 1 facteur suffit à empêcher
  l hémostase
• Action retardée sur l hémostase car
• Les facteurs de coagulation sont présents et
  activés à tout instant
• La vitamine K1 est disponible sous forme active
  pendant environ 24 h.
• Selon la 1/2 vie des facteurs élimination
  complète en 5 à 7 demi-vies
• Seuls paramètres affectés
• TQ, TCK, (PDF)

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1-4 Mode d action
Demi-vies les plus courtes 6 h, soit 30 à 40 h
pour tout éliminer (facteur VII) - TQ affecté
plus tôt chez l homme et le chien (F VII) - TCK
affecté plus tôt chez le cheval (F IX)
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1-5 Toxicité

• Facteurs de variation
• Espèces
• Rongeurs, lagomorphes, suidés, carnivores,
  rapaces sont très sensibles
• Ruminants, cheval sont peu sensibles
• Oiseaux intermédiaires
• Composés
• 1ère génération DL50 50 - 200 mg/kg (1 prise)
  ou 1 - 5 mg/kg/j pendant 5 - 10 jours.
• 2ème génération DL 50 1 - 50 mg/kg
• 3ème génération DL 50 0,2 - 2 mg/kg

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1-5 Toxicité
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1-6 Utilisations

• Raticides
• Usage domestique
• Produits les moins toxiques ou
• Formulations petit conditionnement
• Sachets de 25 g
• Usages professionnels
• Produits plus toxiques
• Usage réservé de certains composés
• Usages en intérieur exclusivement
• Usages agricoles
• Préparation à la ferme concentrats, blé
• Préparation par les professionnels

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1-6 Utilisations

• Raticides
• Usages professionnels
• Lutte contre les campagnols et ragondins
• Campagnol massifs montagneux - Bromadiolone,
  carottes 100 ppm puis blé 25 ppm. Enfouissement,
  destruction des restes et des campagnols morts
  (!). Réalisé sous l égide du Service Régional de
  Protection des Végétaux (SRPV).
• Ragondins radeaux avec des carottes imprégnées
  de bromadiolone (100 ppm). SRPV
• Usages médicamenteux
• Coumafène
• Autres AVK humains non raticides

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2 Etude clinique

• 2-1 Circonstances
• Accidents
• Ingestion produits formulés
• Graines, granulés, poudre de piste
• Ingestion concentrat
• Intoxication secondaire ingestion de rongeurs
  morts intoxiqués
• Peu probable chez les carnivores domestiques
• Observée en France avec la bromadiolone chez
  rapaces, renard, mustélidés
• Malveillance
• Appâts carnés (ou autres) à base de concentrat
  huileux
• Produits
• Labo ENVL 638 anlyses animaux domestiques
  (95-2001)
• Chlorophacinone 345
• Bromadiolone 200
• Coumafène 39, autres 10 à 20

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2 Etude clinique

• 2-1 Circonstances
• Espèces
• chien, chat, lagomorphes, rongeurs (NAC),
  suidés, faune sauvage
• Rare CV, ruminants (sauf veau)
• Taille / dose
• Sensibilité ?
• Facteurs favorisants / aggravants
• Âge (jeunes, joueurs)
• Animaux très actifs (chien de chasse)
• Œstrus (chienne)

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Etude clinique
Données CNITV (433 appels) et Labo (1560
Analyses) 1995-2001
25
Etude clinique
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2-Etude clinique

• 2-2 signes cliniques et lésionnels
• Délai dapparition
• 48 h (épuisement facteurs coagulation)
• Syndrome hémorragique sans localisation
  préférentielle
• Hémorragies massives, en nappe (? pétéchies)
• Sang fluide, incoagulable
• Localisation selon l activité de l animal
• Signes hémorragiques visibles
• Hématome
• Épistaxis
• Hématémèse
• Méléna
• Hématurie émission de sang par les orifices
  naturels

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2-Etude clinique

• 2-2 signes cliniques et lésionnels
• Troubles consécutifs aux hémorragies
• Dyspnée (hémothorax) GRAVISSIME ( mort subite )
• Boîterie (Hie intra-articulaire)
• Douleur abdominale (Hie intra-abdominale) signe
  du flot
• Convulsions (rare Hie cérébrale)
• Troubles généraux
• Anémie
• muqueuses pâles (porcelaines)
• ? Temps remplissage capillaire
• Tachycardie modérée (?)
• Hypothermie légère (?) Hyperthermie (?)
• Prostration et anorexie (signes initiaux)
• Évolution vers la mort en 2 à 10 j

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2-Etude clinique

• 2-2 Signes cliniques et lésionnel
• Examens complémentaires
• NF PCV ?, anémie normochrome, normocytaire,
  réticulocytose (?) plaquettes normales
• Hémostase
• Temps de saignement normal (ou légèrement ? gt 5
  min)
• ? ? ? Temps de coagulation tube sec (gt 20 min)
• ? ? ? TQ (gt25), ? ? TCK (gt20), TT normal
• TQ augmente en 24-48h
• Radiologie / échographie images liquidiennes
• Recherche des AVK sérum/plasma

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2-Etude clinique

• 2-2 Signes cliniques et lésionnels
• Lésions
• Hémorragies importantes, macroscopiquement
  visibles
• Absence de coagulation y compris sang cardiaque
• 2-3 Diagnostic
• Clinique, étiologique
• ? conjointe TQ et TCK sans altération hémostase
  1
• différentiel
• Anémies régénératives, anémies hémolytiques
  (bilirubine)
• Hémophilies
• CIVD
• De laboratoire dosage foie, sang

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Diagnostic différentiel
? TCK
? TQ
TT
Début Anticoagulants
Déficit congénital
Facteur VII hémophilie B
?
?
Facteur VIII
ANTICOAGULANTS
Insuffisance hépatique
Hémophilie A
NF
thrombopénie
normale
?
Insuffisance hépatique grave
CIVD
fibrinogène
?
?
PDF
Hyperfibrinolyse 1
?
Adapté de Kolf-Clauw et al, 1995
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2-4 Traitement

• Traitement lors d ingestion récente (lt24h)
• Traitement évacuateur
• Aucun risque de trouble
• Vomissements provoqués (cf CM 02)
• Charbon activé
• Suivi TQ
• À 48 et 96 h environ (si augmentation à 48h)
• N 7-9 s vit K1 si augmentation (cf diagnostic)
• Traitement vitamine K1 (cf infra)

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2-4 Traitement

• Traitement en phase clinique
• Restauration volémie si nécessaire
• Transfusion sang 10 ml/kg/h si PCVlt20
• Groupage sanguin (cross match majeur pour chien
  jamais transfusé). Impératif chez le chat
• Hématies donneur x plasma receveur CM Majeur
• Hématies receveur x plasma donneur CM mineur
• Restauration volémie et hémostase (PPSB)
• Restauration hémostase
• PPSB coûteux, réservé à l humaine (PCHôpitaux,
  accès probable vétos)
• Vitamine K1 ANTIDOTE DE CHOIX

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2-4 Traitement

• Vitamine K1
• Proscrire K2, K3
• Voie
• IV lors d hémorragies importantes (
  transfusion). Dilution dans soluté isotonique
• IR lors d impossibilité (chiot, chaton,
  hypovolémie)
• Aucun risque  anaphylactique  (crémophors)
• PO après 2 injections IV, pour le traitement
  d entretien ou en l absence de signes cliniques
• Proscrire IM, SC (hématomes - non résorption K1)

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2-4 Traitement

• Vitamine K1
• Posologie
• 1 à 5 mg/kg/j
• Plus la dose est forte, plus la durée d action
  est importante
• Restauration rapide de l hémostase (TQ, TCK)
  normalisés en 30 min après IV
• Amélioration clinique plus lente (qqs heures à
  qqs jours)
• Adapter selon l espèce et le produit commercial
  disponible
• 1 mg/kg suffit chez le CV ou les grands chiens
• 2 et pour les petits animaux
• Durée
• 1 à 3 semaines en général
• 3 semaines si produit inconnu
• 4 à 6 semaines pour 3ème génération

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2-4 Traitement

• Vitamine K1
• Précautions
• K1 stricte, IV, IR, PO
• Traitement quotidien sans interruption
• Rechutes gravissimes
• Suivi TQ post traitement
• Selon possibilités (coût)
• 48h après la fin du traitement
• Si TQ gt 25 -gt Vitamine K1
• Éviter les AINS (douleurs) car
• Inutiles
• Fixation albumine
• Effet sur l hémostase

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2-5 Conséquences dans les denrées

• Résidus
• Aucun résidu toléré (pas d AMM !)
• Élimination définitive !
• En pratique poules, bovins
• Retrait des œufs pendant 7 - 14 j
• Retrait du lait pendant 7 j
• Animaux chassés
• Éliminer le foie et les abats pour les animaux
  tués en zone de traitement bromadiolone
• Risque pour les consommateurs ?
• Directive Biocides pour révision

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Annexes
Granulés
Semoule
Blé enrobé
Bloc hydrofuge
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Annexes appâts
Concentrat huileux (2,5) chlorophacinone
Pâte emballée