Title: EIKOZANOIDLER
1EIKOZANOIDLER
2Eikozanoidler-1
Eikozanoidler, omurgali hayvanlarin çesitli
dokularinda son derece güçlü hormon benzeri
etkilerinin çesitliligi ile bilinen, 20 karbonlu
poliansatüre yag asidi olan 20 4 ?5, 8, 11, 14
arasidonik asit türevi bilesiklerdir.
3 Eikozanoidler-2
Eikozonoidlerin yapisini olustaran 20 karbonlu
çok çifte bagli yag asitlerinden ikisi
eikozatrienoik asit(203?-6) ve eikozatetraenoik
asit (204?-6) linoleik asitin (182?-6)
türevleridir ve omega6 sinifinin üyesidirler.
Eikozotetraenoik asit için genel ad arasidonik
asittir.Eikozopentaenoik asit ise omega 3
sinifinin üyesi ve linolenik asit
türevidirler.Normal kosullarda hücre
membranlarindaki fosfolipitlerin yapisinda en
fazla çoklu doymamis yag asidi eikozo tetraenoik
asit yani arasidonik asit bulunur.Bu nedenle
fosfolipazlar aktive oldugunda serbestlesen 20
karbonlu çok çifte bagli yag asitlerinin de çogu
arasidonik asittir.
4(No Transcript)
5 Eikozanoidlerin biyosentezi
Eikozanoidler, arasidonattan sentezlenirler.
Spesifik bir fosfolipaz, eikozanoid sentezi için,
hormonal veya diger uyarilara yanit olarak
membran fosfolipidlerinden arasidonati
serbestlestirir.
6Eikozanoidlerin biyosentezi
- Biosentetik öncül
- Yag asiti Eikozotrienoik
Arasidonik
Eikozopentaenoik asit - Yapisi 203?-6
204?-6
205?-3 - Dietle alinan öncül
- Yag asiti Linoleik asit
Linoleik asit
Linolenik asit - Yapisi 182?-6
182?-6
183?-3 - EIKOZANOID SENTEZ YOLLARI Eikozanoid sentezinde
ilk basamak eikozanoid yapimini baslatan bir
uyari geldiginde örnegin sinyal üreten bir
bilesik (büyüme faktörü yada sitokin gibi) hücre
membraninin dis yüzeyinde yerlesmis olan özgül
reseptörü ile etkilesir.Bu hücre içi Ca?2 nin
hareketine yol açan bir dizi tepkimeyi baslatir
ve sitozolik Ca2artisi fosfolipaz A2yi aktive
eder.Aktive olan fosfolipaz A2 hücre
membranindaki fosfatidilkolinden arasidonik asiti
hidrolize eder.Arasidonik asit salinimi için
diger bir yol bazi hücreler tarafindan
kullanilir. Reseptör aracili fosfolipaz C
aktivasyonu ile membran yapisindaki
inozitolfosfogliseridden fosforilinozitol grubunu
hidroliz eder,arasidonik asit içeren bir
diaçilgliserol olusturur. DAGlipaz tarafindan
katalizlenen ek bir hidrolitik tepkime ile de
arasidonik asit serbestlesir.
7(No Transcript)
8Bazi hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazilari ise
fosfolipaz C yolunu kullanir.
9Arasidonattan eikozanoid sentezi için üç yol
vardir -Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler
ve tromboksanlar olusur. -Lipoksijenaz yolunda
lökotrienler, hidrosieikozatetraenoik asitler
(HETE) ve lipoksinler olusur. -Sitokrom P450
epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller olusur.
10 Arasidonik asit sentezinden sonra eikozanoid
sentezi için üç yol vardir.Birisi,
prostaglandinler ve tromboksanlari olusturan
siklooksijenaz yoludur.Ikincisi lökotrienleri
olusturan lipooksijenaz yolu ve üçüncüsüde
epoksit ve diolleri olusturan sitokrom P450
epooksijenaz yoludur Genelde hücreler her üç yolu
birden içermezler,hücrelerin çogu tek bir temel
ürün yaparlar.Örnegin endotel hücreleri öncelikle
arasidonik asiti prostaglandinlere çevirirken
nötrofiller tarafindan yapilan temel ürün
lökotrienlerdir.
11Hücrelerin çogu bir temel ürün yapar. Örnegin
endotel hücrelerinde öncelikle prostaglandin,
nötrofil lökositlerde lipoksijenaz ürünleri
sentezlenir. Trombositler hem siklooksijenaz hem
de lipoksijenaz ürünü yaparlar.
12Eikozanoidler
- PROSTAGLANDINLERIN ADLANDIRILMASI
- Prostaglandinler bir büyük harf ve bir altta
yazilan küçük rakamla gösterilir.PGE1de oldugu
gibi büyük harf varolan halka tipini
gösterir.Dogal olarak bulunan prostaglandinlerde
yedi tip halka vardir.Bunlar A,B,D,E,F,G,H ve I
serilerinde prostaglandinlerin olusmasini saglar.
Prostaglandinlerin alt tarafinda bulunan sayi
hidrokarbon yan zincirindeki doymamis (çift bag)
sayisini gösterir.Tromboksanin aktif sekli olan
TXAnin, prostaglandinlerden tek farki siklopentan
olan halka yapisina bir oksijen atomu eklenmis
olmasidir.Sadece 5 prostaglandin vücutta yaygin
olarak dagilmislardir.Bunlar birincil
prostaglandinler olarak bilinirler ve hepsi de 2
serisindendir. PGD2,PGE2,PGF2?, PGI2 ve TxA2
hepside arasidonik asitten sentezlenirler.
13Prostaglandin sembolündeki A, B, D, E, F, G, H, I
büyük harfleri, moleküldeki halka tipini
göstermektedir. F serisinde 9 ve 11.C atomlarina
bagli OH in poziyonununu gösteren alfa sembolu
OH in düzlemin altinda bulunduguna isarettir.
14Prostaglandin sembolünde büyük harften sonra
gelen ve alta yazilan küçük rakam, moleküldeki
doymamis bag sayisini göstermektedir. Dogal
olarak bulunan bütün prostaglandinler C-15 de bir
OH grubu içerirler.
15Memeli hücreleri tarafindan yapilan
prostaglandinlerin çogu arasidonik asitten
sentezlenen 2-serisindendir (PGE2, PGI2, TXA2 ve
digerleri).
16Siklooksijenaz yolu
Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi
için, zardan serbestlestirilen arasidonik asit,
siklooksijenaz (COX) aktivitesi içeren PGH
sentaz (PGHS) enzimi etkisiyle prostaglandin
endoperoksit üzerinden PGH2ye dönüstürülür.
17(No Transcript)
18(No Transcript)
19COX-1 daha çok mide mukoza, barsak, böbrek ve
trombositler ile vasküler endotelyal hücrelerde
bulunmaktadir, buna karsilik COX-2 inflamasyona
yanit olarak makrofajlar ve monositler tarafindan
indüklenmektedir. Klasik NSAIler her iki enzimi
birden inhibe ederken COX-2 inhibitörleri yan
etki ortaya çikmaksizin inflamasyonu
baskilamaktadir. Ibuprofen, indomethacin,naproxen,
phenylbutazon ve aspirin COX-1 ve COX-2 yi
inhibe eden yaygin kullanilan NSAI ilaçlardir.
Celebrex (celecoxib), valdecoxib, lumiracoxib
sadece COX-2 yi hedef alan inhibitör ajanlar olup
Kanser ve romatoid artrit li hastalarda agriyi
azaltmak amaciyla kullanilmaktadir.
Kortikosteroid ilaçlar ise fosfolipaz A2 yi
inhibe ederler.
20COX-2/COX-1 INHIBITÖRLERI
- NSAI ilaçlar periferik etkileri ile iltihap ve
ona bagli agriyi azaltan ilaçlardir.Antiinflamatua
r etkileri glukokortikoidlere göre azdir ancak
bilinç bulanikliligi ve bagimlilik yapmadiklari
için agrili durumlarin çogunda tercih
edilirler.Analjezik, antipiretik ve
antiinflamatuar etkilerinde COX enzimini inhibe
etmeleri temel rol oynar.COX-1i ve inflamasyonda
indüklenen COX-2yi inhibe ederler.Mide, barsak
ve böbrekler üzerine olan olumsuz yan etkileri
COX-1 inhibisyonuna, antiinflamatuar etkileri
COX-2 inhibisyonuna baglidir.Bu neden ile teorik
olarak iyi bir NSAI ilacin COX-2/COX-1 inhibitör
etkinlik orani en yüksek olmalidir. COX-2 üzerine
selektif etkinligi olan selekoksib ve rofekoksib
yanlizca inflamasyon durumlarinda kullanilan
pahali ilaçlardir.
21Asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik,
antienflamatuar ve antiagregan etkilere sahiptir.
Asetilsalisilik asit bu etkilerini,
siklooksijenaz enzimini dönüsümsüz asetilasyon
ile inhibe ederek gerçeklestirir. Siklooksijenaz
(prostaglandin sentetaz) enziminin inhibisyonu
agri, ates, enflamasyon ve agregasyondan sorumlu
prostaglandinlerin sentezini önlemektedir.
22Tromboksanlar
Prostaglandinlerden farki, halkaya bir oksijen
atomu (O) eklenmis olmasidir.
TXA2 trombositler tarafindan sentezlenir,
arterleri daraltir ve trombosit agregasyonunu
tetikler. Yari ömrü 30 saniye kadardir hizla
inaktif bir metabolit olan TXB2ye dönüstürülür.
23Siklooksijenaz yolu
PGH2, baska bir zara bagli enzime geçer bu enzim
de onu hücre tarafindan yapilan prostaglandin
ürününe dönüstürür. Endotel hücresinden salinan
temel ürün PGI2 iken, trombositlerden salinan
temel ürün TXA2dir.
24PGI2nin biyolojik etkileriTrombosit
agregasyonunu güçlü bir sekilde inhibe
eder.Böbreklerden renin salinimini stimüle
eder.Böylece de Na? ve H2O tutulumuna sebep
olur.Mide asit salinimi inhibe
eder.Bronkodilatatördür. Vazodilatatördür ve
hipotansif etkileri vardir.PGE2nin biyolojik
etkileriBronkodilatasyonMide asit salgisini
güçlü bir sekilde inhibe eder.PGE2 düsük
dozlarda hamile bir kadinda uterusu kasar,yüksek
dozlarda ve hamile olmayan kadinlarda ise uterusu
gevsetir.Vazodilatasyon yapar.Yag dokusunda
adenilat siklazi inhibe edip cAMPyi azalttigindan
lipolizi inhibe eder.
25PROSTAGLANDIN D2 Temel olarak mast hücrelerinden
salinan prostaglandindir. Vazodilatatör ve
bronkokonstriktör etkilidir.
- PGF2? nin biyolojik etkileri
- Vazokonstriksiyon yapar.
- Bronkokonstriksiyon yapar.
- Uterus düz kaslarinda konstriksiyona yol açar.
- TROMBOKSAN A2 Vücutta temel olarak
trombositlerde sentezlenir.Etkisini reseptöre
baglandiktan sonra adenilat siklaz enzimini
inhibe edip hücre içi cAMP düzeyini düsürerek
gösterir. - TxA2 nin biyolojik etkileri
- En önemli etkisi trombositlerin adezyon ve
agregasyonunu saglarlar.Vazokonstriksiyon
yaparlar.
26 Prostaglandierin bir diger etkisi de renin
salinimini stimüle etmeleridir.(PGI2) Renin
artinca aldosteron artar.BARTTER sendromunda
böbrekte prostaglandin sentezi artmistir, bu
neden ile hiperreninemik hiperaldosteronizm
olusmustur. Kortizol gibi glukokortikoitler
prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek
proinflamatuar prostaglandinlerin yapimini
azaltirlar.
Dogum eyleminin baslamasinda esas rolü
oynadiklari düsünülmektedir.Dogum eyleminden
önce ve dogum eylemi sirasinda PGE2 ve PGF2?
düzeyleri artar. PG inhibitörleri (aspirin ve
indomethacin) preterm dogumu önler ve gebeligi
uzatir.
27- Steroidler, güçlü bir enzim inhibitörü olan
Lipokortinin sentezini arttirir ki bu sekilde
Fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C aktivasyonunu
baskilayarak enflamatuar proseste önemli
islevleri olan Prostaglandin , Tromboksan A2 ve
Lökotrien sentezini önler.
Prostoglandinler, tipta tedavi amaçli olarak
kullanilmistir.
- PGF2a ve PGE2 abortus yapici etkileri nedeniyle
medikal abortus amaciyla kullanilabilir. - PGE2 bronsial astim tedavisinde alternatif olarak
kullanilir .Gastrik ve Duodenal ülserlerde ve
yeni doganlarda ductus arteriocusun kapali oldugu
kalp hastaliklarinda tedavi olarak kullanilir.
28Lipoksijenaz yolu
Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak
5-lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur.
Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen
molekülünün eklenmesini katalizleyerek bir çift
bag olusturur ve bir hidroperoksi grup yaratirlar.
5-lipoksijenaz, nötrofillerde 12-lipoksijenaz
trombositlerde 15-lipoksijenaz eozinofillerde
boldur.
29Arasidonik asitin lipooksijenaz yolu ürünü olan
LOKOTRIENLERde halka yapisi bulunmaz.Üç degisik
lipooksijenaz arasidonik asidin 5. 12 ve 15.
konumlarina oksijen sokarak hidroperoksidleri
olusturur. Sadece 5-lipooksijenaz enzimi
lökotrienleri meydana getirir.
- Lökotrienler 5-HPETE den olusurlar.Özellikle
lökositlerde aktif olan bu yolda 5-HPETE asit
lökotrien A4 e (LTA4 ) dönüsür.LTA4 için 2
metabolik yol vardir.Birisi yapiya LTB4
olusturmak için bir H2O molekülünün eklenmesi
diger alternatif yolda glutatyon transferaz
enzimi ile glutatyon ile birleserek LTC4
molekülünü olusturmasidir.Bunu izleyen basamakta
LTC4 de glutatyonun glutamat aminoasiti
gama-glutamil transpeptidaz araciligi ile
uzaklastirilip LTD4 olusur.Son basamakta da
glisin aminoasiti uzaklastirilir ve LTE4 olusur.
30Lipoksijenaz yolu
Lökotrienler, lökositlerde arasidonik asitten
5-lipoksijenaz etkisiyle olusan 5-HPETEten
olusurlar.
30
31Lipoksijenaz yolu
Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz
inhibitörleri astim tedavisinde kullanilirlar
zileuton bunlardan biridir.
32Lipoksijenaz yolu
Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle
arasidonik asidin ardisik oksidasyonu sonucu
olusurlar.
Lipoksin A nötrofillerde süperoksit anyon
olusumunu uyarir, kemotaksise neden olur.
33- Lökotrienlerin biyolojik etkileri
- Lökotrien B4 Enflamasyon bölgesine çok güçlü bir
sekilde nötrofil ve eozinofillerin göç etmesini
saglar yani güçlü bir kemotaktik maddedir. - Lökotrien C4 ve Lökotrien D4 (SRS-A maddesi)
- Bronkokonstriksiyon yapici etkisi çok güçlüdür.
- Güçlü bir vazokonsriktördür. Damar
geçirgenligini arttirici etkisi vardir. - Lökotrien D4 ayni zamanda yavas etkileyen
anafilaksi maddesi olarak ta bilinir.
34 Aktivitelerinin en fazla oldugu yerler
lökositler, mast hücreleri,trombositler ve
akcigerlerdir.
Lokotrien B4 kemotaktik özelligi nedeni ile
nötrofil ve eizonofilleri inflomasyon bölgesine
çeker. SRS-A solunum yollarini histamine göre
1000 kat daha kasabilir. Hipertansiyonlu
hastalarda NSAI ilaçlar kullanilmamalidir, çünkü
asiri üretilen lokotrienler damarlari kasar.
35Indomethacin
Acetylsalicylic acid
Acetaminophen
Diclofenac
Piroxicam
Rofecoxib (COX-2)
36(No Transcript)
37(No Transcript)
38Sitokrom P450 epoksijenaz yolu
Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda arasidonik
asitten olusan ana ürünler epoksitlerdir (EET).
Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek
fonksiyonlari üzerine etkilidirler.
39(No Transcript)