EIKOZANOIDLER

1
EIKOZANOIDLER
2
Eikozanoidler-1
Eikozanoidler, omurgali hayvanlarin çesitli
dokularinda son derece güçlü hormon benzeri
etkilerinin çesitliligi ile bilinen, 20 karbonlu
poliansatüre yag asidi olan 20 4 ?5, 8, 11, 14
arasidonik asit türevi bilesiklerdir.
3
Eikozanoidler-2
Eikozonoidlerin yapisini olustaran 20 karbonlu
çok çifte bagli yag asitlerinden ikisi
eikozatrienoik asit(203?-6) ve eikozatetraenoik
asit (204?-6) linoleik asitin (182?-6)
türevleridir ve omega6 sinifinin üyesidirler.
Eikozotetraenoik asit için genel ad arasidonik
asittir.Eikozopentaenoik asit ise omega 3
sinifinin üyesi ve linolenik asit
türevidirler.Normal kosullarda hücre
membranlarindaki fosfolipitlerin yapisinda en
fazla çoklu doymamis yag asidi eikozo tetraenoik
asit yani arasidonik asit bulunur.Bu nedenle
fosfolipazlar aktive oldugunda serbestlesen 20
karbonlu çok çifte bagli yag asitlerinin de çogu
arasidonik asittir.
4
(No Transcript)
5
Eikozanoidlerin biyosentezi
Eikozanoidler, arasidonattan sentezlenirler.
Spesifik bir fosfolipaz, eikozanoid sentezi için,
hormonal veya diger uyarilara yanit olarak
membran fosfolipidlerinden arasidonati
serbestlestirir.
6
Eikozanoidlerin biyosentezi

• Biosentetik öncül
• Yag asiti Eikozotrienoik
  Arasidonik
  Eikozopentaenoik asit
• Yapisi 203?-6
  204?-6
  205?-3
• Dietle alinan öncül
• Yag asiti Linoleik asit
  Linoleik asit
  Linolenik asit
• Yapisi 182?-6
  182?-6
  183?-3
• EIKOZANOID SENTEZ YOLLARI Eikozanoid sentezinde
  ilk basamak eikozanoid yapimini baslatan bir
  uyari geldiginde örnegin sinyal üreten bir
  bilesik (büyüme faktörü yada sitokin gibi) hücre
  membraninin dis yüzeyinde yerlesmis olan özgül
  reseptörü ile etkilesir.Bu hücre içi Ca?2 nin
  hareketine yol açan bir dizi tepkimeyi baslatir
  ve sitozolik Ca2artisi fosfolipaz A2yi aktive
  eder.Aktive olan fosfolipaz A2 hücre
  membranindaki fosfatidilkolinden arasidonik asiti
  hidrolize eder.Arasidonik asit salinimi için
  diger bir yol bazi hücreler tarafindan
  kullanilir. Reseptör aracili fosfolipaz C
  aktivasyonu ile membran yapisindaki
  inozitolfosfogliseridden fosforilinozitol grubunu
  hidroliz eder,arasidonik asit içeren bir
  diaçilgliserol olusturur. DAGlipaz tarafindan
  katalizlenen ek bir hidrolitik tepkime ile de
  arasidonik asit serbestlesir.

7
(No Transcript)
8
Bazi hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazilari ise
fosfolipaz C yolunu kullanir.
9
Arasidonattan eikozanoid sentezi için üç yol
vardir -Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler
ve tromboksanlar olusur. -Lipoksijenaz yolunda
lökotrienler, hidrosieikozatetraenoik asitler
(HETE) ve lipoksinler olusur. -Sitokrom P450
epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller olusur.
10
Arasidonik asit sentezinden sonra eikozanoid
sentezi için üç yol vardir.Birisi,
prostaglandinler ve tromboksanlari olusturan
siklooksijenaz yoludur.Ikincisi lökotrienleri
olusturan lipooksijenaz yolu ve üçüncüsüde
epoksit ve diolleri olusturan sitokrom P450
epooksijenaz yoludur Genelde hücreler her üç yolu
birden içermezler,hücrelerin çogu tek bir temel
ürün yaparlar.Örnegin endotel hücreleri öncelikle
arasidonik asiti prostaglandinlere çevirirken
nötrofiller tarafindan yapilan temel ürün
lökotrienlerdir.
11
Hücrelerin çogu bir temel ürün yapar. Örnegin
endotel hücrelerinde öncelikle prostaglandin,
nötrofil lökositlerde lipoksijenaz ürünleri
sentezlenir. Trombositler hem siklooksijenaz hem
de lipoksijenaz ürünü yaparlar.
12
Eikozanoidler

• PROSTAGLANDINLERIN ADLANDIRILMASI
• Prostaglandinler bir büyük harf ve bir altta
  yazilan küçük rakamla gösterilir.PGE1de oldugu
  gibi büyük harf varolan halka tipini
  gösterir.Dogal olarak bulunan prostaglandinlerde
  yedi tip halka vardir.Bunlar A,B,D,E,F,G,H ve I
  serilerinde prostaglandinlerin olusmasini saglar.
  Prostaglandinlerin alt tarafinda bulunan sayi
  hidrokarbon yan zincirindeki doymamis (çift bag)
  sayisini gösterir.Tromboksanin aktif sekli olan
  TXAnin, prostaglandinlerden tek farki siklopentan
  olan halka yapisina bir oksijen atomu eklenmis
  olmasidir.Sadece 5 prostaglandin vücutta yaygin
  olarak dagilmislardir.Bunlar birincil
  prostaglandinler olarak bilinirler ve hepsi de 2
  serisindendir. PGD2,PGE2,PGF2?, PGI2 ve TxA2
  hepside arasidonik asitten sentezlenirler.

13
Prostaglandin sembolündeki A, B, D, E, F, G, H, I
büyük harfleri, moleküldeki halka tipini
göstermektedir. F serisinde 9 ve 11.C atomlarina
bagli OH in poziyonununu gösteren alfa sembolu
OH in düzlemin altinda bulunduguna isarettir.

14
Prostaglandin sembolünde büyük harften sonra
gelen ve alta yazilan küçük rakam, moleküldeki
doymamis bag sayisini göstermektedir. Dogal
olarak bulunan bütün prostaglandinler C-15 de bir
OH grubu içerirler.

15
Memeli hücreleri tarafindan yapilan
prostaglandinlerin çogu arasidonik asitten
sentezlenen 2-serisindendir (PGE2, PGI2, TXA2 ve
digerleri).
16
Siklooksijenaz yolu
Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi
için, zardan serbestlestirilen arasidonik asit,
siklooksijenaz (COX) aktivitesi içeren PGH
sentaz (PGHS) enzimi etkisiyle prostaglandin
endoperoksit üzerinden PGH2ye dönüstürülür.

17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
COX-1 daha çok mide mukoza, barsak, böbrek ve
trombositler ile vasküler endotelyal hücrelerde
bulunmaktadir, buna karsilik COX-2 inflamasyona
yanit olarak makrofajlar ve monositler tarafindan
indüklenmektedir. Klasik NSAIler her iki enzimi
birden inhibe ederken COX-2 inhibitörleri yan
etki ortaya çikmaksizin inflamasyonu
baskilamaktadir. Ibuprofen, indomethacin,naproxen,
phenylbutazon ve aspirin COX-1 ve COX-2 yi
inhibe eden yaygin kullanilan NSAI ilaçlardir.
Celebrex (celecoxib), valdecoxib, lumiracoxib
sadece COX-2 yi hedef alan inhibitör ajanlar olup
Kanser ve romatoid artrit li hastalarda agriyi
azaltmak amaciyla kullanilmaktadir.
Kortikosteroid ilaçlar ise fosfolipaz A2 yi
inhibe ederler.
20
COX-2/COX-1 INHIBITÖRLERI

• NSAI ilaçlar periferik etkileri ile iltihap ve
  ona bagli agriyi azaltan ilaçlardir.Antiinflamatua
  r etkileri glukokortikoidlere göre azdir ancak
  bilinç bulanikliligi ve bagimlilik yapmadiklari
  için agrili durumlarin çogunda tercih
  edilirler.Analjezik, antipiretik ve
  antiinflamatuar etkilerinde COX enzimini inhibe
  etmeleri temel rol oynar.COX-1i ve inflamasyonda
  indüklenen COX-2yi inhibe ederler.Mide, barsak
  ve böbrekler üzerine olan olumsuz yan etkileri
  COX-1 inhibisyonuna, antiinflamatuar etkileri
  COX-2 inhibisyonuna baglidir.Bu neden ile teorik
  olarak iyi bir NSAI ilacin COX-2/COX-1 inhibitör
  etkinlik orani en yüksek olmalidir. COX-2 üzerine
  selektif etkinligi olan selekoksib ve rofekoksib
  yanlizca inflamasyon durumlarinda kullanilan
  pahali ilaçlardir.

21
Asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik,
antienflamatuar ve antiagregan etkilere sahiptir.
Asetilsalisilik asit bu etkilerini,
siklooksijenaz enzimini dönüsümsüz asetilasyon
ile inhibe ederek gerçeklestirir. Siklooksijenaz
(prostaglandin sentetaz) enziminin inhibisyonu
agri, ates, enflamasyon ve agregasyondan sorumlu
prostaglandinlerin sentezini önlemektedir.
22
Tromboksanlar
Prostaglandinlerden farki, halkaya bir oksijen
atomu (O) eklenmis olmasidir.
TXA2 trombositler tarafindan sentezlenir,
arterleri daraltir ve trombosit agregasyonunu
tetikler. Yari ömrü 30 saniye kadardir hizla
inaktif bir metabolit olan TXB2ye dönüstürülür.

23
Siklooksijenaz yolu
PGH2, baska bir zara bagli enzime geçer bu enzim
de onu hücre tarafindan yapilan prostaglandin
ürününe dönüstürür. Endotel hücresinden salinan
temel ürün PGI2 iken, trombositlerden salinan
temel ürün TXA2dir.
24
PGI2nin biyolojik etkileriTrombosit
agregasyonunu güçlü bir sekilde inhibe
eder.Böbreklerden renin salinimini stimüle
eder.Böylece de Na? ve H2O tutulumuna sebep
olur.Mide asit salinimi inhibe
eder.Bronkodilatatördür. Vazodilatatördür ve
hipotansif etkileri vardir.PGE2nin biyolojik
etkileriBronkodilatasyonMide asit salgisini
güçlü bir sekilde inhibe eder.PGE2 düsük
dozlarda hamile bir kadinda uterusu kasar,yüksek
dozlarda ve hamile olmayan kadinlarda ise uterusu
gevsetir.Vazodilatasyon yapar.Yag dokusunda
adenilat siklazi inhibe edip cAMPyi azalttigindan
lipolizi inhibe eder.
25
PROSTAGLANDIN D2 Temel olarak mast hücrelerinden
salinan prostaglandindir. Vazodilatatör ve
bronkokonstriktör etkilidir.

• PGF2? nin biyolojik etkileri
• Vazokonstriksiyon yapar.
• Bronkokonstriksiyon yapar.
• Uterus düz kaslarinda konstriksiyona yol açar.
• TROMBOKSAN A2 Vücutta temel olarak
  trombositlerde sentezlenir.Etkisini reseptöre
  baglandiktan sonra adenilat siklaz enzimini
  inhibe edip hücre içi cAMP düzeyini düsürerek
  gösterir.
• TxA2 nin biyolojik etkileri
• En önemli etkisi trombositlerin adezyon ve
  agregasyonunu saglarlar.Vazokonstriksiyon
  yaparlar.

26
Prostaglandierin bir diger etkisi de renin
salinimini stimüle etmeleridir.(PGI2) Renin
artinca aldosteron artar.BARTTER sendromunda
böbrekte prostaglandin sentezi artmistir, bu
neden ile hiperreninemik hiperaldosteronizm
olusmustur. Kortizol gibi glukokortikoitler
prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek
proinflamatuar prostaglandinlerin yapimini
azaltirlar.
Dogum eyleminin baslamasinda esas rolü
oynadiklari düsünülmektedir.Dogum eyleminden
önce ve dogum eylemi sirasinda PGE2 ve PGF2?
düzeyleri artar. PG inhibitörleri (aspirin ve
indomethacin) preterm dogumu önler ve gebeligi
uzatir.
27

• Steroidler, güçlü bir enzim inhibitörü olan
  Lipokortinin sentezini arttirir ki bu sekilde
  Fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C aktivasyonunu
  baskilayarak enflamatuar proseste önemli
  islevleri olan Prostaglandin , Tromboksan A2 ve
  Lökotrien sentezini önler.

Prostoglandinler, tipta tedavi amaçli olarak
kullanilmistir.

• PGF2a ve PGE2 abortus yapici etkileri nedeniyle
  medikal abortus amaciyla kullanilabilir.
• PGE2 bronsial astim tedavisinde alternatif olarak
  kullanilir .Gastrik ve Duodenal ülserlerde ve
  yeni doganlarda ductus arteriocusun kapali oldugu
  kalp hastaliklarinda tedavi olarak kullanilir.

28
Lipoksijenaz yolu
Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak
5-lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur.
Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen
molekülünün eklenmesini katalizleyerek bir çift
bag olusturur ve bir hidroperoksi grup yaratirlar.
5-lipoksijenaz, nötrofillerde 12-lipoksijenaz
trombositlerde 15-lipoksijenaz eozinofillerde
boldur.

29
Arasidonik asitin lipooksijenaz yolu ürünü olan
LOKOTRIENLERde halka yapisi bulunmaz.Üç degisik
lipooksijenaz arasidonik asidin 5. 12 ve 15.
konumlarina oksijen sokarak hidroperoksidleri
olusturur. Sadece 5-lipooksijenaz enzimi
lökotrienleri meydana getirir.

• Lökotrienler 5-HPETE den olusurlar.Özellikle
  lökositlerde aktif olan bu yolda 5-HPETE asit
  lökotrien A4 e (LTA4 ) dönüsür.LTA4 için 2
  metabolik yol vardir.Birisi yapiya LTB4
  olusturmak için bir H2O molekülünün eklenmesi
  diger alternatif yolda glutatyon transferaz
  enzimi ile glutatyon ile birleserek LTC4
  molekülünü olusturmasidir.Bunu izleyen basamakta
  LTC4 de glutatyonun glutamat aminoasiti
  gama-glutamil transpeptidaz araciligi ile
  uzaklastirilip LTD4 olusur.Son basamakta da
  glisin aminoasiti uzaklastirilir ve LTE4 olusur.

30
Lipoksijenaz yolu
Lökotrienler, lökositlerde arasidonik asitten
5-lipoksijenaz etkisiyle olusan 5-HPETEten
olusurlar.
30
31
Lipoksijenaz yolu
Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz
inhibitörleri astim tedavisinde kullanilirlar
zileuton bunlardan biridir.
32
Lipoksijenaz yolu
Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle
arasidonik asidin ardisik oksidasyonu sonucu
olusurlar.
Lipoksin A nötrofillerde süperoksit anyon
olusumunu uyarir, kemotaksise neden olur.
33

• Lökotrienlerin biyolojik etkileri
• Lökotrien B4 Enflamasyon bölgesine çok güçlü bir
  sekilde nötrofil ve eozinofillerin göç etmesini
  saglar yani güçlü bir kemotaktik maddedir.
• Lökotrien C4 ve Lökotrien D4 (SRS-A maddesi)
• Bronkokonstriksiyon yapici etkisi çok güçlüdür.
• Güçlü bir vazokonsriktördür. Damar
  geçirgenligini arttirici etkisi vardir.
• Lökotrien D4 ayni zamanda yavas etkileyen
  anafilaksi maddesi olarak ta bilinir.

34
Aktivitelerinin en fazla oldugu yerler
lökositler, mast hücreleri,trombositler ve
akcigerlerdir.
Lokotrien B4 kemotaktik özelligi nedeni ile
nötrofil ve eizonofilleri inflomasyon bölgesine
çeker. SRS-A solunum yollarini histamine göre
1000 kat daha kasabilir. Hipertansiyonlu
hastalarda NSAI ilaçlar kullanilmamalidir, çünkü
asiri üretilen lokotrienler damarlari kasar.
35
Indomethacin
Acetylsalicylic acid
Acetaminophen
Diclofenac
Piroxicam
Rofecoxib (COX-2)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
Sitokrom P450 epoksijenaz yolu
Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda arasidonik
asitten olusan ana ürünler epoksitlerdir (EET).
Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek
fonksiyonlari üzerine etkilidirler.
39
(No Transcript)