GENERALI RADIOFARMACIA

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GENERALI RADIOFARMACIA

• Corso Radiofarmaci
• II anno TSRM

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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FARMACO

• Un medicinale viene definito come
• ogni sostanza o composizione presentata come
  avente proprietà curative o profilattiche delle
  malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o
  composizione da somministrare alluomo o
  allanimale allo scopo di stabilire una diagnosi
  medica o di ripristinare, correggere o modificare
  funzioni organiche delluomo o dellanimale

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RADIOFARMACO

• per radiofarmaco qualsiasi medicinale che,
  quando è pronto per luso, include uno o più
  radionuclidi, incorporati per uso sanitario
  (direttiva CEE 89/343, decreto legislativo 187).

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RADIOFARMACO 2

• il termine pronto per luso si riferisce al
• momento e alla sede in cui il radiofarmaco
  risulta idoneo allimpiego nelluomo, si tratta
  spesso di eseguire nel servizio di medicina
  nucleare delle operazioni di chimica sui
  costituenti che richiedono assicurazione di
  qualità delle fasi di preparazione

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RADIOFARMACO 3

• Un radiofarmaco per sua definizione non deve
  indurre modificazioni nellorganismo in cui viene
  introdotto,
• generalmente la quantità ponderale di sostanza è
  estremamente piccola , una volta introdotta
  nellorganismo se non fosse radioattiva, sarebbe
  difficilmente rilevabile chimicamente.
• Anche per questa ragione le reazioni avverse sono
  da ritenersi eventi eccezionali e quando
  occorrono, sono di entità molto limitata.
• Tali concetti si applicano anche ai radiofarmaci
  per uso terapeutico in radioterapia metabolica,
  infatti non è la sostanza introdotta ad
  esercitare leffetto terapeutico, ma la
  radioattività legata alla molecola che ne
  determina laffinità per taluni tessuti.

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RADIOFARMACO 4

• I radiofarmaci sono da considerare preparazioni
  farmaceutiche contenenti uno o più radionuclidi,
  somministrabili
• per via endovenosa (ev)
• via orale (po)
• via intradermica / sottocutanea
• per inalazione
• per via endocavitaria
• localmente in situ (solo per terapia)

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RADIOFARMACO 5

• Secondo il tipo di radionuclide i radiofarmaci
  possono essere da uso
• Diagnostico
• Per limaging ( gamma, beta )
• Non-imaging (gamma, beta -, beta)
• Terapeutico ( beta-, alfa)

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RADIOFARMACO 5
DIAGNOSTICI TERAPEUTICI
Emissione radioattiva Gamma, beta Beta -, EC (elettroni di conversione), alfa
Emivita effettiva Fitting con il destino metabolico Fitting con il destino metabolico e residenza nel target
Stabilità in vivo Tollerabile una degradazione parziale massimale
Impurità lt5 ltlt3
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RADIOFARMACO 6

• La Forma farmaceutica finale può essere
• soluzione , ad es Na I131
• sospensione colloidale (ad es 99mTc-solfuro
  colloidale) o sospensione di particelle
• aerosol
• gas ( es. Xe 133)
• gas in soluzione (es Xe 188 in soluzione
  fisiologica)
• capsule (es di 131 I)

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RADIOFARMACO 7

• Presentazione commerciale
• pronti per luso, quindi già presenti nella forma
  fisica e chimica utilizzabile direttamente
• generatore, lutilizzatore otterrà il
  radiofarmaco o meglio il nuclide in forma ionica,
  eluendo il generatore stesso
• kit inattivo, di solito in forma liofila,
  lutilizzatore dovrà provvedere alla marcatura
  della sostanza

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RADIOFARMACO 8

• Confezione
• flaconi (vial) tipo penicillina
• fiale di vetro (di solito monodose)
• siringhe (di solito monodose)
• ampolle ( di solito multidose)
• capsule di gelatina con o senza supporto (di
  solito monodose)

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IONE RADIOATTIVO (ad es. Na 131-I)
RADIONUCLIDE DA GENERATORE (ad es. 99mTc 04 -)
UTILIZZO DIRETTO
IMPIEGO PER MARCARE ALTRE MOLECOLE
IMPIEGO PER MARCATURE CELLULARI
MOLECOLA MARCATA già pronta per luso (ad es.
123-I MIBG)
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RADIOFARMACO 9

• Identificazione di un radiofarmaco.
• radionuclide (simbolo e numero di massa) ad es
  111 In
• forma chimica, ad es ioduro di sodio (Na I)
• radioattività alla data ed ora specificata, a
  sua volta definita da
• radioattività totale in Bq o multipli (di
  frequente è ancora presente il corrispettivo in
  Ci)
• attività specifica , cioè il rapporto tra
  radioattività e massa ( grammo o mole) della
  molecola radioattiva, ad es MBq / nmole
• concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la
  radioattività e il volume della soluzione
  (MBq/ml)
• volume totale della soluzione

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RADIOFARMACO 9b

• radioattività totale in Bq o multipli (di
  frequente è ancora presente il corrispettivo in
  Ci)
• attività specifica , cioè il rapporto tra
  radioattività e massa ( grammo o mole) della
  molecola radioattiva, ad es MBq / nmole
• concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la
  radioattività e il volume della soluzione
  (MBq/ml)

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LA MISURA DELLA RADIOATTIVITA

• IL CALIBRATORE DI DOSE

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Atomlab 100
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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RADIOFARMACO 10

• Qualità di un radiofarmaco
• Purezza radionuclidica
• Purezza radiochimica,
• Purezza chimica

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RADIOFARMACO 10a

• Purezza radionuclidica cioè il rapporto tra la
  radioattività del radionuclide considerato e la
  radioattività totale espresso come percentuale
  un concetto analogo è la purezza radioisotopica ,
  ovvero il rapporto tra il nuclide considerato e
  la radioattività totale dovuta agli isotopi dello
  stesso elemento

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RADIOFARMACO 10b

• Purezza radiochimica, rapporto percentuale tra la
  radioattività del nuclide nella forma chimica
  dichiarata e la radioattività totale del medesimo
  radionuclide presente nel radiofarmaco

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RADIOFARMACO 10c

• Purezza chimica rapporto percentuale tra massa
  della molecola nella forma dichiarata e la massa
  totale, fatta eccezione per solventi ed eccipienti

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RADIOFARMACO 11

• Altre caratteristiche sono
• dimensioni della colloide o delle particelle,
  loro numero per unità di volume
• pH
• sterilità
• apirogenicità
• atossicità

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FARMACOPEA

• In parecchie nazioni, i radiofarmaci sono
  equiparati ai farmaci, molte farmacopee
  contemplano i radiofarmaci con capitoli speciali.
• La monografia di un radiofarmaco riporta
• nome del prodotto
• caratteristiche
• saggi di identificazione
• saggi analitici, chimici e biologici
• misura della radioattività
• Conservazione
• Etichettatura

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EMIVITA

• Si definisce il concetto di emivita (T ½) fisica,
  biologica ed effettiva.
• Lemivita fisica è quellunità di tempo dopo la
  quale la radioattività si è dimezzata per il
  decadimento fisico. E indipendente dal fatto che
  un radiofarmaco stia nel suo contenitore o sia
  stato introdotto in un organismo.
• Lemivita biologica è quellunità di tempo dopo
  la quale la radioattività si è dimezzata per
  fenomeni di eliminazione dallunità biologica
  (organismo, tessuto, unità cellulare ecc.) in
  cui il radiofarmaco è stato introdotto
• Lemivita effettiva è quellunità di tempo dopo
  la quale la radioattività si è dimezzata sia per
  i fenomeni fisici (decadimento radioattivo) sia
  per quelli biologici. E definita da questa
  formula
• (T1/2 fisico x T1/2biologico)
• (T1/2 fisico T1/2 biologico)

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SHELF-LIFE

• è il limite di tempo entro il quale un
  radiofarmaco può essere utilizzato.
• Questo limite di tempo tiene conto di più
  fattori che includono
• il decadimento radioattivo,
• la stabilità chimica della molecola o particella,
  
• la stabilità del legame tra radionuclide e
  molecola,
• laccumulo di prodotti di decadimento con emivita
  fisica superiore a quella del nuclide di
  interesse

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GENERATORI
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I generatori sfruttano il principio del
decadimento in serie e della separazione
cromatografica

• il genitore a emivita fisica medio-lunga,
  decade in un isotopo figlio a emivita
  media-breve
• il genitore è adsorbito su un supporto solido,
  impaccato in genere in una colonna di vetro,
  simile a una colonna cromatografica, da qui il
  nome di colonna generatrice spesso utilizzato
  al posto di generatore
• il figlio viene generato dal decadimento del
  genitore
• il figlio può essere separato dal generatore
  utilizzando un appropriato solvente che, fatto
  passare attraverso la colonna, lo trascina con sé
  
• poiché il genitore ed il figlio sono elementi
  chimicamente differenti, il genitore rimane
  legato al supporto della colonna, mentre il
  figlio non si lega al supporto solido della
  colonna
• pertanto il solvente o eluente discioglie il
  figlio , mentre il genitore continua a decadere
  nel figlio
• pertanto il generatore può essere rifluito ad
  intervalli di tempo dipendenti dalla velocità di
  accrescimento del figlio fino a che tutti gli
  atomi del genitore non sono decaduti

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Il numero di generatori potenzialmente
utilizzabile in medicina nucleare è molto ampio,
sono invece abbastanza limitati quelli che
soddisfano le seguenti esigenze

1. emivita del genitore compatibile con le esigenze
   di produzione e trasporto allutilizzatore
2. emivita e caratteristiche fisiche del nuclide
   figlio
3. solvente non tossico, iniettabile
4. non-rilascio del genitore e/o del supporto solido
   durante le procedure di eluizione
5. di decadimento genitore/figlio alta
6. elevata concentrazione radioattiva delleluato
7. resa di eluizione elevata, ovvero la capacità di
   estrarre il nuclide figlio durante il passaggio
   delleluente attraverso la colonna

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(No Transcript)
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RESA DI ELUIZIONE

• 100 mCi di Mo decadono a 87 di Tc 99m, il
  restante 12 a Tc 99. Il Tc 99 si comporta
  chimicamente come il Tc99m , ma in pratica è come
  se fosse un elemento stabile
• la resa di eluizione è di circa l80 del Tc99m
  teoricamente disponibile
• pertanto considerando una colonna tarata a 100
  mCi di 99 Mo, otterremo un eluato contenente
  circa 70 mCi di 99mTc

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(No Transcript)
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Il Mo99 (nuclide padre) può essere ottenuto in
differenti modi che caratterizzano il generatore

• Mo 99 da reattore, con purezza radionuclidica più
  elevata tuttavia lattività di questi generatori
  è piuttosto bassa e oggi poco utilizzati
• Mo 99 da fissione hanno il vantaggio di
  unattività specifica piuttosto elevata e
  pertanto
• il volume di allumina necessario alladsorbimento
  è piccolo, quindi anche le colonne hanno volume
  contenuto
• volume di eluizione piccolo, tutta lattività
  può essere eluita in 3-5 ml
• essendo più compatti, la schermatura è più agevole

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I generatori possono essere umidi o secchi

• UMIDI i generatori sono forniti collegati ad un
  reservoir contenente fisiologica che mantiene
  sempre umida la colonna,
• quelli SECCHI invece sono caratterizzati dal
  fatto che dopo ogni eluizione la colonna viene
  completamente prosciugata.
• Ognuno presenta vantaggi e svantaggi.

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generatori umidi o secchi

• Umido
• la sacca di fisiologica (200-250 ml) consente
  unelevata flessibilità di eluizione
• il rischio di contaminazione batterica è ridotto
• manualità semplificata
• lallumina essendo sempre umida evita il formarsi
  di spaccature con creazione di canali
  preferenziali per leluente con ridotta
  efficienza di eluizione
• Secco
• le differenze di pressione atmosferica (ad es.
  nelle spedizioni per via aerea) non possono
  determinare eluizioni spontanee
• i fenomeni di autoradiolisi sono ridotti
• precisione e ripetibilità dei volumi eluiti, sono
  elevate

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Eluizioni ripetute di un generatore 99Mo/99mTc
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I KIT TECNEZIATI
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KIT TECNEZIATI 1

• Il Tecnezio è il primo elemento artificiale, ha
  una chimica molto simile a quella del renio (Re).
• Ha diversi stati di ossidazione da -1 a 7.
• Il 7 è il più stabile e poco reattivo ed è
  quello ottenuto dalleluizione delle colonne come
  pertecnectato Tc O4- .

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KIT TECNEZIATI 2

• E necessario pertanto ridurre il pertecnectato
  a stati di ossidazione 4 o 5 per poterlo legare
  alle molecole.
• Lagente riducente più largamente impiegato è il
  cloruro di stagno (Sn Cl2) anidro o didrato
• E indispensabile evitare la presenza di ossigeno
  che ossida nuovamente il Tc ridotto a
  pertecnectato, quindi vanno evitati gli aghi di
  reazione che comportano un ingresso di aria nel
  vial di reazione.

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KIT TECNEZIATI 3

• il kit di marcatura è costituito da un vial
  contenente
• il riducente
• e la molecola complessante in forma liofila,
• spesso vi è anche una soluzione tampone od altri
  eccipienti.
• Il vial è sottovuoto o contiene un gas inerte
  (ad es. argon a pressione positiva).

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Setto di gomma perforabile
Ghiera di metallo a tenuta stagna
Atmosfera di gas inerte
Riducente
Molecola complessante
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KIT TECNEZIATI 4

• Il kit, come viene inviato dal produttore non è
  radioattivo
• Dopo laggiunta del 99mTc diviene un radiofarmaco
  p.d.
• Non è una semplice operazione di ricostituzione
  di un liofilo, ma una reazione chimica

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KIT TECNEZIATI 5

• Dopo laggiunta della soluzione di 99mTc
  pertecnectato ( 99mTc O4- ), si verifica una
  reazione tra i tre costituenti principali
  (pertecnectato, riducente e molecola complessate)
  con la formazione di
• RADIOFARMACO
• IMPURITA

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KIT TECNEZIATI 6

• Con laggiunta di 99mTc O4- si ottiene pertanto
• molecola di interesse a cui è legato chimicamente
  il Tc ridotto e costituisce il radiofarmaco vero
  e proprio che si localizzerà preferibilmente
  nellorgano target di interesse con un tropismo
  dettato dalla molecola complessate stessa,
• tuttavia sono inevitabili impurità costituite da
• Tc pertecnectato, ovvero del Tc che non è stato
  ridotto (Tc libero, Tc O4- , free ), che tenderà
  ad accumularsi in tiroide, stomaco, gh. Salivari
  ed intestino
• Tc ridotto, ma non legato ( ridotto
  idrolizzato,Tc O2, reduced unbound) che tende a
  formare delle microcolloidi, che verranno captate
  dal sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza,
  midollo osseo)
• Molecole denaturate ( frammenti, polimeri etc)
  marcate con Tc

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KIT TECNEZIATI sommario

• 99-mTcO4- costituisce lanione di partenza per
  la produzione dei radiofarmaci tecneziati ed è
  una specie molto stabile.
• Per preparare un radiofarmaco è necessario che il
  99mTc formi nuovi legami di coordinazione con dei
  leganti (L), cioè è necessario rimuovere in parte
  o completamente gli atomi di ossigeno legati al
  metallo e sostituirli con atomi coordinanti dei
  nuovi leganti.
• In questo processo il 99m-Tc viene ridotto ( si
  abbassa il suo n di ossidazione).
• La reazione comunemente utilizzata nella
  preparazione di radiofarmaci tecneziati è la
  seguente
• 99mTcO4- R L 99-mTc (L)n
• in cui R riducente, L legante.

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KIT TECNEZIATI sommario

• I riducenti più comunemente usati sono sali di
  Sn
• .
• La rimozioni degli atomi di ossigeno legati al
  tecnezio avviene attraverso la formazione di
  Sn(OH)4.
• Latomo di tecnezio, liberato dallossigeno, si
  può coordinare con L.Il legante L deve essere
  scelto in modo che formi un complesso con il Tc
  il più stabile possilbile così da non permettere
  di ricombinarsi con atomi di ossigeno che sono
  sempre presenti in soluzione in questo modo si
  riformerebbero le specie ossigenate del tecnezio,
  99-mTcO4- e 99-mTcO2 che costituiscono
  le impurezze.
• Se non fosse presente il ligando la riduzione del
  99-mTcO4- porterebbe alla formazione del
  diossido termodinamicamente stabile (tecnezio
  colloidale, 99-mTcO2).
• Quando tutto il riducente viene consumato il
  complesso radiofarmaco-Tc rischia di essere
  ossidato a 99-mTcO4- per questo è
  necessario usare i radiofarmaci tecneziati entro
  un limite di tempo relativamente breve dalla loro
  preparazione

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI NORME GENERALI

• Le operazioni di marcatura di una molecola con
  99mTc devono essere eseguite in modo da
  ottimizzare le seguenti caratteristiche
• Resa di marcatura , generalmente è accettabile
  una resa gt 95
• Purezza chimica
• Purezza radiochimica
• purezza radionuclidica
• pH
• osmolarità
• stabilità in vitro
• comportamento biologico
• distribuzione nei tessuti e metabolismo
• stabilità in vivo
• aspetti farmaceutici

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI NORME GENERALI

• Per quanto riguarda la resa di marcatura e la
  purezza radiochimica, il ruolo delloperatore è
  estremamente rilevante.
• Se le operazioni di marcatura sono eseguite
  correttamente, è prevedibile che la stabilità in
  vitro e in vivo siano ottimizzate e che la
  biodistribuzione del radiofarmaco sia quella
  attesa.
• è necessaria una stretta osservanza delle
  procedure scritte di marcatura (package insert /
  procedure del servizio), ogni deviazione dalle
  stesse deve essere giustificata e registrata.
• La mancata osservanza, soprattutto se ne deriva
  un detrimento allaccuratezza diagnostica,
  costituisce responsabilità deontologica e penale.

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE

• In particolare loperatore dovrà prendere in
  considerazione i seguenti parametri
• ispezione visiva del liofilo
• verifica delletichetta del vial,
• verifica dellintegrità del vetro del flacone
  ,del tappo di gomma e dellanello metallico di
  tenuta
• attività totale e volume delleluato
• età delleluato,
• compatibilità delleluato
• Eventuale necessità di diluizione,

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE 1,2,3

1. ispezione visiva del liofilo contenuto nel vial,
   prima dellimpiego, questi deve presentarsi come
   una polvere senza agglomerati umidi
2. verifica delletichetta del vial ( le cui
   caratteristiche devono corrispondere a quelle
   riportate sulla confezione che contiene i vial)
   e della data di utilizzo
3. verifica dellintegrità del vetro del flacone
   ,del tappo di gomma e dellanello metallico di
   tenuta

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE 4,5

• attività totale e volume delleluato, le cui
  quantità devono essere compatibili con
• Caratteristiche della marcatura (package insert
  /procedure di servizio)
• Utilizzo previsto
• età delleluato, cioè il tempo trascorso
  dalleluizione e dalleluizione precedente. La
  quantità di Tc99 è proporzionale alletà, esso
  compete con il Tc99m nel processo di marcatura .
  Questo parametro è particolarmente rilevante
• nella eluizione del lunedì mattina (eluizione
  precedente il venerdì o sabato) e
• nella marcatura di alcune molecole critiche come
  HMPAO

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE 6

• 6. COMPATIBILITA delleluato di un determinato
  generatore con la marcatura di un determinato
  kit.
• abitualmente nel package insert sono riportate le
  compatibilità con vari tipi di generatore.
• Attualmente questo aspetto è meno importante, in
  pratica tutti gli eluati dei generatori presenti
  sul mercato occidentale ( in particolare EU) sono
  utilizzabili per la marcatura dei vari tipi di
  kit presenti sul mercato

55
MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE 7

• 7. la diluizione se necessaria, deve essere
  eseguita
• sulleluato stesso con soluzione fisiologica
  F.U., prima dellaggiunta al vial contenente il
  liofilizzato.
• La diluizione di un radiofarmaco già marcato con
  99mTc provoca quasi sempre la produzione di
  impurità radiochimiche (Tc libero o idrolizzato)

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MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT
FREDDI COMPITI DELLOPERATORE 8

• 8. REGISTRAZIONE
• nome del RADIOFARMACO
• Ditta produttrice
• Lotto
• ELUATO generatore
• VOLUME delleluato e sua conc. Attiva
• Concentrazione attiva finale del radiofarmaco
• Data e ora di preparazione
• preparatore

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MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO
58
MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO

• La chimica dello iodio è ben conosciuta , e i
  vari isotopi sono stati utilizzati per marcare
  una vasta gamma di molecole, in particolare le
  proteine come lalbumina, fibrinogeno, anticorpi.
• Generalmente però i radiofarmaci iodinati non
  vengono preparati nel reparto di medicina
  nucleare, ma vengono forniti dal produttore già
  pronti per luso.
• Uneccezione è stata rappresentata
  dallintroduzione in alcuni paesi di kit per la
  marcatura con 123 I (T ½ 13.2 ore) di alcune
  molecole come lhippuran, anfetamine, MIBG
  utilizzando generalmente un metodo a scambio
  ionico e senza necessità di purificazione del
  prodotto finale. Attualmente tale approccio è
  stato però quasi completamente abbandonato per
  ragioni commerciali.

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Marcatura con radionuclide dello Iodio-METODI

1. monocloruro di iodio Il metodo è assai blando e
   non denatura la proteina solo basse attività
   specifiche sono ottenibili
2. cloramina T (sodio p-toluene solfurocloramina)
   permette di lavorare con Nal carrier - free e
   quindi di ottenere elevatissime attività
   specifiche.è però assai forte denatura in modo
   abbastanza importante le proteine ,difficile
   controllo
3. elettrolisi l'elettrolisi libera iodio isotopico
   (I2) da ioduro I di sodio la proteina da
   marcare è posta con Nal nello scompartimento
   anodico formato da un crogiuolo di platino di una
   cella elettrolitica. Il catodo è separato da una
   membrana da dialisi, la proteina non viene mai a
   contatto con agenti ossidanti, pertanto il metodo
   è assai blando e non denatura la proteina. Alte
   attività specifIche
4. lattoperossidasi catalizza l'azione ossidante di
   piccolissime quantità di H2O2sullo ioduro di
   sodio il metodo è assai poco denaturante anche
   ad elevate attività specifIche
5. coniugazione si basa sulla preparazione di
   coniugati di iodio -3-(p-idrossifenil) - acido
   propionico-N-idrossi-succinamide (o altre
   molecole simili) con gli amino gruppi liberi
   delle proteine Si provvede quindi alla reazione
   di scambio dello Iodio inattivo con lo Iodio
   radioattivo
6. iodogen (1, 3, 4, 6 tetracloruro - 3a - 6a-
   difenil glicolurea) lo iodogen,disciolto in
   CH2C12,è evaporato nel flacone di reazione, forma
   una pellicola sulle pareti del flacone.
   Insolubile in acqua, la reazione di ossidazione
   avviene alla interfaccia pellicola di
   iodogen-soluzione di proteina.

60
MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111

• LIn 111 viene fornito come In Cl3 in soluzione
  acida
• per la marcatura si utilizzano le proprietà
  chimiche dellIn di precipitare a partire da pH
  di circa 2 e di formare complessi assai stabili
  con un gran numero di chelanti.
• Generalmente si sfrutta il legame tra lIn e un
  complesso formato dalla molecola da marcare e un
  chelante intermedio, il più frequentemente usato
  è il DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico)

61
MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111
111 In ------DTPA??Molecola

• ATTENZIONE!!!! GLI IONI METALLICI PREESENTI
  NELLA SOLUZIONE O RILASCIATI DA AGHI , TAPPI ETC
  COMPETONO CON LIn PER IL LEGAME CON IL DTPA

Fe ------DTPA??Molecola
111 In -
62
MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111

• Con 111 In vengono attualmente marcate parecchie
  molecole di peptidi coniugate con un chelante
  intermedio, anticorpi monoclonali.
• parecchie molecole coniugate possono essere
  marcate sia con 111 In che con Y90 (ittrio), in
  questo modo si può con la stessa molecola
  ottenere uninformazione diagnostica ( con lIn)
  e praticare la terapia radiometabolica (con
  littrio).

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ANTICORPI MONOCLONALIMONOCLONAL ANTIBODIESMAb
64
MAb
65
MAb
66
MAb
67
MAb
68
MAb
69
MAb
70
TEST DI IDENTIFICAZIONE e CONTROLLO DI QUALITA
71

• Lo scopo dei Controlli di Qualità (QC) dei
  radiofarmaci è quello di assicurare che un
  prodotto abbia gli standard necessari
• alla somministrazione ed
• alluso che se ne intende fare.

72
QC

• Esistono diverse categorie di QC
• controlli di identificazione
• controlli fisici
• controlli chimici
• controlli radionuclidici
• controlli radiochimici
• controlli biologici

• I QC possono essere
• statistici
• saltuari
• di routine
• a priori
• a posteriori

73
QC

• Alcuni di questi controlli sono effettuabili su
  piccole quantità di soluzione o sospensione lo
  stesso preparato su cui si effettua il controllo
  potrà essere somministrato al paziente.
• Altri controlli devono invece essere effettuati
  su tutto il preparato o su quantità importanti
  sono controlli distruttivi che devono essere
  effettuati su un campione rappresentativo del
  lotto e non sullo stesso preparato da
  somministrare.

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QC QUANDO?

• IDEALMENTE SEMPRE, PRIMA DI PROCEDERE ALLA
  SOMMINISTRAZIONE
• ma..
• Impiego di risorse non trascurabile
• Il tempo necessario al QC non sempre compatibile
  con le esigenze cliniche/logistiche
• Affidabilità dei prodotti in commercio

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QC QUANDO? Indicato

1. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO PRODOTTO
2. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO LOTTO
3. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO GENERATORE O FORNITORE
   DI NUCLIDE PER MARCATURA
4. FREQUENZE PRESTABILITE E/O RANDOM
5. PRODOTTI NON REGISTRATI ( utile ottenere dal
   produttore copia dei certificati di analisi di
   quel lotto di prodotto impiegato). Talora è
   comunque necessario verificare in laboratorio la
   congruità delle caratteristiche del radiofarmaco

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QC QUANDO? Mandatorio

• IN CASO DI ANOMALA BIODISTRIBUZIONE
• NEL DUBBIO DI OPERAZIONI NON CONFORMI ALLA
  PROCEDURA
• QUANDO CI SI DISCOSTA,sulla base di evidenza
  scientifica, DALLE PROCEDURE DEL PRODUTTORE
  (split dose, attività maggiori)
• RADIOFARMACI PER TERAPIA, quando la marcatura
  avviene nella radiofarmacia della Med.Nucl.
• HOME kit

77
QC

• In generale un test di QC deve essere
• semplice
• rapido (soprattutto il tempo di esecuzione deve
  essere tale da permettere lutilizzo del
  radiofarmaco stesso)
• non-distruttivo
• richiedere una strumentazione /reagenti di comune
  utilizzo

78
QC

• Generalmente in una radiofarmacia si effettuano
  controlli della purezza radiochimica.(RP)
• il QC dei radiofarmaci, in particolare di quelli
  tecneziati, dovrebbe essere routinario.
• La F.U. e i produttori di radiofarmaci forniscono
  solitamente la documentazione che descrive la
  procedura raccomandata per il QC.
• E' stata sviluppata una serie di test veloci,
  efficaci e discriminanti applicabili ai
  radiofarmaci prima delluso Infatti spesso i
  radiofarmaci devono essere prodotti, testati e
  somministrati in un periodo di tempo molto breve.
  
• In generale è desiderabile una purezza
  radiochimica del 95 (anche se non sempre
  ottenibile) poichè impurezze radiochimiche hanno
  una diversa biodistribuzione che altera l'imaging
  e riduce laccuratezza del test
• La PR viene determinata sia per verificare la
  qualità delle formulazioni standard o dei kit,
  sia per stabilire gli standard di una
  preparazione in house.

79
QC

• I CONTROLLI RADIOCHIMICI hanno lo scopo
• valutare la RP, cioè la di attività dovuta al
  radionuclide nella forma chimica desiderata
  rispetto allattività totale che può comprendere
  oltre al radiofarmaco desiderato ed il
  radionuclide precursore, eventuali sottoprodotti
  che si formano durante la fase di preparazione.
• La RP
• dipende dalla stabilità del radiofarmaco,
• evolve nel suo periodo di validità.
• Varia con il tempo trascorso dalla marcatura
• Possono esserci variazioni nei lotti

80
QC

• I tipi di impurezze radiochimiche che possono
  essere presenti nel radiofarmaco variano a
  seconda dello specifico prodotto in esame, del
  radionuclide e del metodo di marcatura.
• Possono essere presenti per esempio
• molecole marcate dovute a reazioni collaterali
  alla marcatura o perché già presenti nel prodotto
  inattivo di partenza
• molecole marcate in posizioni non desiderate
• radionuclide libero che non si è legato alla
  molecola da marcare ( per es. 111-InCl3 nella
  preparazione di 111-In-DTPA oppure 131-I nella
  preparazione di 131-I-norcolesterolo).

81
QC

• Nei radiofarmaci marcati con Tc99m sono sempre
  presenti due tipi di impurezze (dovute alla
  chimica del tecnezio ed al riducente utilizzato)
• 99m-Tc-IDROLIZZATO RIDOTTO (HR,RU), costituito da
  biossido di tecnezio, 99-mTcO2, che ha la forma
  fisica di colloide
• 99m-Tc LIBERO NON-RIDOTTO (F), costituito
  dallanione pertecnectato, 99-mTcO4-

82
QC

• I kit per la marcatura di prodotti tecneziati
  sono costituiti non solo dal ligando e dal
  riducente, ma anche vari eccipienti quali
  soluzioni tampone (buffer), antiossidanti ecc.
• Lidentificazione chimica di questi eccipienti è
  teoricamente possibile, ma raramente soddisfa le
  caratteristiche sopra riportate. Da un punto di
  vista pratico è più appropriato considerare la
  componente radioattiva.
• Lanalisi chimica è generalmente inappropriata
  in relazione alla quantità molto piccola di
  materiale presente nel kit.

83
QC - Test rapidi per la valutazione della purezza
radiochimica

• cromatografia su strato sottile (instant
  thin-layer chromatography - ITLC)
• CROMATOGRAFIA
• DI ADSORBIMENTO
• DI RIPARTIZIONE
• SCAMBIO IONICO
• ESCLUSIONE MOLECOLARE
• HPLC
• elettroforesi
• filtrazione

84
QC- ITLC
85
QC- ITLC
Rf Fc /Fs Fc distanza dallorigine al centro
della macchia Fs Distanza dallorigine al
fronte del solvente
86
QC- ITL 99mTc
87
QC- 99mTc APT 30-51
88
(No Transcript)
89
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA
90
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

• I compiti del TSRM, sono integrati con quelli del
  radiofarmacista e del medico nucleare.
• Da un punto di vista normativo le figure
  professionali tecniche in radiofarmacia non sono
  state ancora definite da chiari provvedimenti
  legislativi. Tali attività sono infatti spesso
  svolte da altre figure professionali ( quali ad
  es. perito chimico).
• Schematicamente sono
• Approvvigionamento
• preparazione dei radiofarmaci
• assicurazione di qualità
• distribuzione
• sicurezza
• registrazione ed informazione
• monitoraggio del risultato.
• ricerca e sviluppo.

91
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

1. Approvvigionamento ordine, ricevimento,
   conservazione e registrazione/inventario dei
   radiofarmaci, farmaci ancillari, presidi medici e
   materiale correlato
2. preparazione dei radiofarmaci include la
   eluizione dei generatori, ricostituzione di kit,
   , preparazione di prodotti non disponibili
   commercialmente e altre operazioni di marcatura
3. assicurazione di qualità include la verifica
   funzionale di strumenti, dispositivi ed
   equipaggiamenti, controllo di qualità dei
   radiofarmaci (purezza radiochimica,
   radionuclidica, ecc.)

92
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

• 4. dispensazione di dosi singole o multiple
  secondo prescrizione medica
• 5. distribuzione varie operazioni relative alla
  dose/i preparate in modo che possano essere
  utilizzate in luoghi differenti dalla camera
  calda
• 6. sicurezza norme di radioprotezione e di
  sicurezza più generale impiegando sostanze
  chimiche o prodotti biologici.

93
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

• 7. registrazione ed informazione delle
  operazioni eseguite, sia per quanto riguarda il
  radiofarmaco che la singola dose/paziente

94
(No Transcript)
95
COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

• 8. monitoraggio del risultato gamma di attività
  che garantiscono lottimale svolgimento
  dellattività (ad esempio che la preparazione del
  paziente sia adeguata, che siano state indagate
  possibili interferenze farmacologiche).
• 9. ricerca e sviluppo.

96
RADIOFARMACI PER LA PET
97
(No Transcript)
98
(No Transcript)
99
Fundamental Differences between Anatomic (i.e.,
CT and MRI) and Molecular (i.e., PET) imaging
Czernin J, 2003

• Anatomic imaging detects structural abnormalities
  with high accuracy
• Size criteria fail to characterize structural
  abnormalities reliably as malignant or benign
• This implies that anatomical imaging generally
  has a high sensitivity for the detection of
  structural alterations, but a low specificity for
  further characterizing these abnormalities

100
(No Transcript)
101
(No Transcript)
102
(No Transcript)
103
(No Transcript)
104
(No Transcript)
105
(No Transcript)
106

107
REAZIONI AVVERSE AI RADIOFARMACI
108

• LOMS definisce le reazioni avverse ai farmaci
  (ADR) ogni effetto nocivo, non intenzionale ed
  indesiderato di un farmaco che avviene alla
  corretta posologia, quando esso venga
  somministrato a scopo di profilassi, diagnosi e
  terapia.
• esclude gli insuccessi terapeutici, gli
  avvelenamenti accidentali ed intenzionali e
  labuso del farmaco.
• non include ADR in seguito ad errori di posologia
  o alla non-compliance dei pazienti.

Reazioni avverse da radiofarmaci
109
Numerosità delle segnalazioni di Reazione Avversa
ai Radiofarmaci allEANM (1980-2004)
Reazioni avverse da radiofarmaci
110
Fig.3-Percentuale di ADR ai RadioFarmaci marcati
con 99mTc, segnalate allEANM (1980-2004)
Reazioni avverse da radiofarmaci
111
.4-Numerosità delle segnalazioni di Reazione
avversa e n. di pazienti che hanno richiesto
trattamento medico EANM 1980-86
Reazioni avverse da radiofarmaci
112
5-Percentuale e numero delle segnalazioni e di
pazienti che hanno richiesto trattamento medico
per i RadioFarmaci 99mTc (Tc-Rf) e non tecneziati
(altriRf) EANM 1980-86
Reazioni avverse da radiofarmaci