COMUNICACION INTRACELULAR Y EXTRACELULAR

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COMUNICACION INTRACELULAR Y EXTRACELULAR

• Dra. MONICA M. DIAZ LOPEZ DDS MSc
• Universidad de La Sabana
• 2004

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SISTEMAS DE COMUNICACIÓN
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MOLECULAS DE SEÑALIZACION

• Las células reciben señales de otras células
• para indicarles como proceder, por ejemplo,
• liberando una secreción ante un estímulo
• nervioso u hormonal. Estas señales son
• moléculas de señalización y actúan como
• ligandos para las células diana, que poseen
• receptores para captar estas moléculas e
• iniciar la respuesta.

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MOLECULAS DE SEÑALIZACION

• Las células diana expuestas prolongadamente a
• una molécula de señalización pierden su
• capacidad de respuesta a ésta. Esto ocurre de
• tres modos diferentes
• Por endocitosis de los receptores, que son
  degradados en lisosomas.
• La unión prolongada al ligando altera el receptor
  de modo que éste ya no puede unirse al ligando.
• La unión prolongada al ligando altera el receptor
  de modo que éste se une al ligando con gran
  afinidad, pero ya no activa la enzima de membrana
  o el canal iónico.

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TIPOS DE MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

• Las moléculas de señalización se
• comportan de modo diferente
• Según su solubilidad
• Hidrófobas
• Hidrófilas
• Según y su receptor
• Intracitoplásmico
• De la superficie celular

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TIPOS DE UNION DE MOLÉCULAS DE SEÑAL EXTRACELULAR
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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLASMATICOS

• Dentro de este grupo están las hormonas
  esteroideas y tiroideas, la vitamina D, los
  retinoides (derivados de la vitamina A), los
  eicosanoides, el NO y el CO.
• A diferencia de la mayoría de las hormonas, que
  son hidrosolubles, las hormonas hidrófobas
  permanecen mucho tiempo en la sangre y median
  respuestas de larga duración.
• Al ser liposolubles, entran fácilmente en la
  célula, por difusión simple ,y activan receptores
  citoplásmicos, a los que se unen de modo
  reversible.
• El complejo receptor-hormona pasa al núcleo donde
  regula la transcripción de un pequeño número de
  genes (respuesta primaria). Los productos de
  estos genes pueden activar otros genes (respuesta
  secundaria retardada).

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLASMATICOS

• Monóxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO)
• También actúa como una molécula de señalización
  hidrófoba. La liberación de la acetilcolina por
  las terminaciones nerviosas en vasos sanguíneos
  aumenta la concentración intracelular de Ca en
  las células endoteliales.
• El Ca activa la síntesis de NO a partir de la
  arginina. El NO difunde hasta el músculo liso
  vascular, donde estimula la enzima guanidil
  ciclasa, que sintetiza GMP cíclico (cGMP), que
  produce relajación muscular.
• La nitroglicerina es relajante muscular al
  convertirse en NO.
• En ciertas neuronas cerebrales y de ganglios
  raquídeos se producen grandes cantidades de NO,
  el cual actúa sobre el músculo liso en las
  contracciones peristálticas intestinales y en la
  erección del pene.Importantisimo a nivel
  arterial, gracias a la NOS

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLASMATICOS

• Monóxido de carbono (CO)
• Es un mensajero químico que estimula la
  producción de AMP cíclico (cAMP) en células
  específicas.
• Una fuente importante de CO es la degradación de
  eritrocitos gastados. La enzima hemoxigenasa
  cataliza la destrucción del grupo hemo de estos
  eritrocitos dando lugar -entre otros productos- a
  CO.
• En las neuronas olfativas, que aumentan su cAMP
  para responder a moléculas olorosas, se han
  encontrado una elevada concentración de
  hemoxigenasa.

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES
DE SUPERFICIE

• Dentro de este grupo están los neurotransmisores,
  las hormonas proteicas y glucoproteicas y muchos
  mediadores químicos locales.
• Estas moléculas se degradan a los pocos minutos
  de ser liberadas y median respuestas de corta
  duración. Activan receptores de la superficie
  celular.
• Tras unirse al ligando el complejo
  receptor-ligando es endocitado. El ligando es
  destruido en lisosomas. El receptor es destruido
  o reciclado a la membrana plasmática.

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES
DE SUPERFICIE

• Estos receptores de la superficie celular pueden
• ser de tres tipos y cada uno interviene en
• procesos diferentes
• Receptores asociados a canales.
• Receptores asociados a proteínas G
• Activan una enzima ligada a la membrana
  plasmática (adenil ciclasa, fosfolipasa C o
  fosfodiesterasa de cGMP).
• Activan un canal iónico de membrana.
• Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
• Receptores tirosina quinasa
• Receptores guanidil ciclasa

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES
DE SUPERFICIE
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RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES

• Son proteínas transmembranosas que actúan como
  canales iónicos regulados por un neurotransmisor
  que participa en la transmisión sináptica.
• Los neurotransmisores abren o cierran
  transitoriamente el canal iónico al que se unen,
  alterando la permeabilidad de la membrana
  plasmática y modificando consecuentemente la
  excitabilidad de la célula postsináptica.
• En este grupo están los neurotransmisores, las
  hormonas proteicas y glucoproteicas y muchos
  mediadores químicos locales

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NEUROTRANSMISORES
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NEUROTRANSMISORES CONOCIDOS Y SUPUESTOS
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CATEGORIAS DE TRANSMISION SINAPTICA
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RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G

• Activan o inactivan indirectamente
• Una enzima ligada a la membrana plasmática (la
  adenil ciclasa, la fosfolipasa C o la
  fosfodiesterasa de cGMP, por ejemplo) separada
  del receptor.
• Un canal iónico, también separado del receptor.
• La interacción del receptor con el efector
  (enzima o canal) está mediada por la proteína G
  que cambia el GDP por GTP.
• La unión del receptor al ligando activa una
  cadena de acontecimientos que alteran la
  concentración de una o más moléculas señal
  intracelulares, denominadas mensajeros
  intracelulares, mediadores intracelulares o
  segundos mensajeros (los primeros mensajeros son
  los ligandos). Estos mensajeros actúan sobre
  otras proteínas diana de la célula. Los dos
  mensajeros intracelulares más importantes son el
  cAMP y el Ca.

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RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G
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ACTIVACIÓN DE UNA ENZIMA LIGADA A LA MEMBRANA
PLASMÁTICA

• Activación de la fosfolipasa C
• La unión del ligando al receptor comporta la
  unión de la proteína G a ambos y la fosforilación
  de esta proteína, cuya unidad ? se une al efector
  que, en este caso es la fosfolipasa C.
• La activación de esta enzima por la G? actúa
  sobre un fosfatidil-inositol de la hemimembrana
  interna de la membrana plasmática generando dos
  mensajeros diferentes (1) el azúcar
  (inositol-trifosfato) y la cola lipídica
  (diacil-glicerol).
• El inositol-trifosfato activa los canales de Ca
  del REL, que almacena el Ca unido a la proteína
  calsecuestrina, con baja afinidad pero alta
  capacidad por el Ca (50 iones por molécula).
  Los iones Ca pasan al citosol y actúan de
  mensajero intracelular en muchas respuestas
  celulares, como secreción y proliferación
  celular.

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ACTIVACION DE FOSFOLIPASA C
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ACTIVACIÓN DE UNA ENZIMA LIGADA A LA MEMBRANA
PLASMÁTICA

• Activación de la fosfolipasa C (2)
• El diacil-glicerol queda en la membrana y activa
  la proteína-quinasa C, que fosforila varias
  proteínas intracelulares.
• Un grupo de quinasas C (quinasas CaM) se unen a
  la proteína calmodulina (que se ha unido al Ca
  liberado del REL formando el complejo
  Ca-calmodulina) y fosforilan serinas o
  treoninas de proteínas como la quinasa de la
  cadena ligera de miosina, que produce la
  contracción del músculo liso, o la quinasa de la
  fosforilasa, que degrada el glucógeno en glucosa.
• Otro grupo, las quinasas-CaM II, fosforilan
  quinasas de tirosinas de neuronas, formando
  neurotransmisores catecolaminérgicos (derivados
  de la tirosina).
• Al cerrarse los canales de Ca, estos iones son
  bombeados a su lugar original (fuera de la
  célula, al REL o a mitocondrias), o amortiguados
  por unión a moléculas que se unen al Ca.

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ACTIVACIÓN DE LA FOSFOLIPASA C (2)
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ACTIVACIÓN DE UNA ENZIMA LIGADA A LA MEMBRANA
PLASMÁTICA

• Activación de la fosfodiesterasa de cGMP
• En los bastones retinianos, el cGMP mantiene
  abiertos los canales de entrada de Na en
  condiciones de oscuridad. Con la luz, las
  moléculas de rodopsina de los bastones se
  escinden en opsina y 11-cis-retinal.
• La opsina activa una proteína G (conocida como
  transducina) cuya G? activa una fosfodiesterasa
  de cGMP que hidroliza el cGMP en GMP. Esta
  hidrólisis cierra los canales de de Na y, como
  consecuencia, baja también el nivel de Ca pues
  estos canales son permeables a ambos iones.
• El descenso de la concentración intracitoplásmica
  de Ca activa la enzima recoverina que, a su
  vez, activa la guanidil ciclasa, la cual
  convierte el GMP en cGMP que abre de nuevo los
  canales de Na.

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ACTIVACIÓN DE UN CANAL IÓNICO DE MEMBRANA

• Algunas proteínas G activan directamente canales
  iónicos de la membrana plasmática.
• Por ejemplo, en el músculo cardíaco (no en el
  esquelético), la unión de la acetilcolina a su
  receptor activa una proteína G, que se disocia.
  En este caso el complejo activo es el G?? que se
  une a un canal de K de la membrana y lo abre,
  permitiendo la salida de K de la célula, lo que
  hiperpolariza la célula disminuyendo la
  frecuencia de su contracción.
• Cuando la subunidad G? se inactiva, la acción del
  complejo G?? finaliza y el canal se cierra de
  nuevo.

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ACTIVACIÓN DE UN CANAL IÓNICO DE MEMBRANA
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RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (1)

• Entre este tipo de receptores se encuentran los
  receptores de insulina y los de varios factores
  de crecimiento como el EGF, y el PDGF, que son
  mediadores locales que actúan a concentraciones
  muy bajas (entre 10-9 y 10-11 M) y ejercen su
  actividad final a nivel génico estimulando la
  división de muchos tipos celulares.
• Receptores asociados a enzimas también están
  implicados en la mediación de efectos directos y
  rápidos sobre el citoesqueleto.
• Son proteínas transmembranosas con un domino
  citoplásmico que, o bien está íntimamente
  asociado a una enzima, o actúa directamente como
  enzima.

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RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (2)

• Esta enzima es generalmente del tipo
  proteína-quinasa específica de tirosinas y la
  activación de los receptores al unirse el ligando
  ocurre por transferencia del fosfato terminal de
  una molécula de ATP al grupo hidroxilo de un
  residuo de tirosina de la enzima.
• La enzima puede ser también una proteína-quinasa
  de serina/treonina, en cuyo caso la fosforilación
  es en residuos de serina (más raramente de
  treonina). La fosforilación desencadena una
  cascada de nuevas fosforilaciones proteicas que
  dan lugar a una serie sucesiva de señales
  intracitoplásmicas.

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RECEPTORES TIROSINA QUINASA (1)

• La unión del ligando al domino extracelular de
  los receptores tirosina-quinasa provoca la
  dimerización de estos bien porque se aproximan
  dos receptores asociándose o porque la molécula
  del receptor cambia su forma dimerizándose.
• La formación del dímero pone en contacto los
  dominios intracelulares con actividad quinasa de
  los receptores. Esto activa las quinasas de modo
  que cada receptor fosforila al otro en varias
  tirosinas de las cadenas laterales.
• Cada tirosina fosforilada actúa como lugar
  específico para la unión de una proteína de
  señalización intracelular diferente, que
  transmite la señal a otras proteínas que, a su
  vez, fosforilan a otras en cadena generalmente
  hasta el núcleo, donde controlan proteínas de
  regulación génica.

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RECEPTORES TIROSINA QUINASA (2)

• Entre las proteínas que se unen a los receptores
  tirosina-quinasa están las proteínas adaptadoras,
  que acoplan el receptor a otras proteínas.
• Una de estas proteínas acopla el receptor a una
  proteína de señalización intracelular denominada
  Ras, que es una proteína monomérica de unión al
  GTP se parece a la unidad ? de las proteínas G y
  actúa de una manera similar a ésta.
• Al receptor catalítico activado se une una
  proteína adaptadora que activa a una proteína
  activadora de la proteína Ras.
• La activación de esta última desencadena una
  cascada de fosforilaciones de, al menos, tres
  proteína quinasas que amplifican la señal hasta
  que finalmente se fosforilan las proteínas diana,
  entre las que se encuentran proteínas reguladoras
  de la expresión génica, de modo que se activan
  unos genes y se reprimen otros.

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CADENA DE FOSFORILACIONES CAUSADAS POR PROTEINAS
RAS
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RECEPTORES GUANIDIL CICLASAS

• Los receptores para los péptidos natriuréticos
  atriales (producidos por el músculo cardíaco de
  la aurícula y que producen relajación del músculo
  liso vascular y excreción de Na y agua por el
  riñón) son también receptores catalíticos.
• Consisten en guanidil ciclasas que generan
  directamente cGMP, el cual activa una
  proteína-quinasa dependiente de cGMP que, a su
  vez, fosforila serinas o treoninas de proteínas
  intracelulares, desencadenándose las secuencia de
  señales mencionada anteriormente.

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UNIONES TIPO GAP

• Tubos proteináceos que conectan células
  adyacentes.
• Permiten el paso de pequeñas moléculas de una
  célula a la siguiente sin tener que pasar a
  través de la membrana plasmática.
• Moléculas hidrosolubles como iones o segundos
  mensajeros pueden utilizar este tipo de uniones
  para pasar.

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SEÑALIZACIÓN QUÍMICA
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DIFERENCIAS ENTRE SEÑALIZACIÓN ENDOCRINA Y
SINAPTICA
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SEÑALIZACIÓN AUTOCRINA
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SEÑALIZACIÓN COMBINATORIA
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FIN!