Princ

1
Princípios de ação dos fármacos

• Receptores e transdução

2
Administração
s.c.
oral
i.v.
i.m.
absorção
distribuição
Fármaco na circulação sistêmica
Farmacocinética
biotransformação excreção
Fármaco no sítio de ação
Farmacodinâmica
Efeito farmacológico
Resposta clínica
3
Farmacodinâmica
4
Mecanismo de ação
5
Histórico
- John Langley (1878) - substância receptiva
6
- Paul Ehrlich (1905) receptor
7
Receptores
8
(No Transcript)
9
Sítio de ligação da adrenalina
HO

C
C
NH4
HO
OH
-
Asp 106
OOC
Ser 188
Ser 192
OH
OH
Phe 163
OH
10
O
-
Asp
OOC
Ser
Ser
O
OH
Phe
11
Afinidade capacidade de encaixe ao sítio
do receptor
12
Cinética da interação fármaco-receptor
13
Cinética da interação ligante - receptor
k1
LR
L R
k2
14
Isoterma de Langmuir
Receptores ocupados
Conc. fármaco
15
Teoria da ocupação Clark (1933)
Receptores ocupados
Efeito
100
100
Conc.
Conc.
Efeito é proporcional ao número de receptores
ocupados
16
LR
estímulo
efeito
L R
Atividade intrínseca
17
- Ariëns (1954) - atividade intrínseca -
Stephenson (1956) - eficácia
18
Atividade intrínseca
capacidade do fármaco produzir alteração
conformacional no receptor
19
alteração conformacional
estímulo
Alterações intracelulares
Efeito farmacológico
20
Classificação dos fármacos

• Agonistas plenos - AI 1
• Agonistas parciais - 0 lt AI lt 1
• Antagonistas - AI 0

21

• Changeux Karlin (1967)
• Modelo dos dois estados

22
Modelo dos dois estados
Ri
Ra
F.Ra
F.Ri
23
AGONISTA (A)
Ri
Ra
A
A.Ra
A.Ri
24
AGONISTA PARCIAL (AP)
Ri
Ra
AP
AP
AP.Ra
AP.Ri
25
ANTAGONISTA (T)
Ri
Ra
T
T
T.Ra
T.Ri
26
AGONISTA INVERSO (I)
Ri
Ra
I
I
I.Ri
I.Ra
27
Tipos de receptores
28
1
2
3
4
Efetor
Proteína G
A
B
Y
Y
P
1 - receptor intracelular 2 - receptor com
atividade tirosina quinase 3 - canal iônico 4 -
receptor ligado à proteína G
29
Transdução
30
Receptores intra-celulares(citoplasmáticos)
31
Receptor de esteróide
Membrana citoplasmática
hsp90
Sítio de interação com DNA
hsp90
transcrição gênica
32
Canais iônicos
33
Receptor nicotínico
34
Receptor GABAérgico
Canal de cloreto
35
Canal iônico - Receptor GABAérgico
Cl-
Cl-
Cl-
GABA
Cl-
Cl-
Extra-celular
Intra-celular
36
Tirosina Quinase
Y
Y
37
Receptores ligados a segundos mensageiros
38
Proteína G
efetor
proteínas transportadoras
Segundos mensageiros
enzimas
Proteínas quinases
Fatores de transcrição
canais iônicos
receptores
39
Proteína G - adenilil ciclase
Proteína transportadora
Canal iônico
G
AC
AMPc
ATP
PKA
enzimas
CREB-P
DNA
40
Proteína G - Fosfolipase C
PLC
PIP2
DAG
?
IP3
Ca2
PKC
Fosforilação
CaM-E
41
Regulação dos receptores

• Síntese/degradação
• Fosforilação
• Localização na célula (internalização)
• Acoplamento com efetores

42
Regulação dos receptores

• Dessensibilização
• Supersensibilidade

43
EFEITOS
DESEJÁVEL
INDESEJÁVEL
ADVERSO OU TÓXICO
TERAPÊUTICO
COLATERAL
44
receptor
efetor
efeito
Terapêutico Adverso
X
1. F R
FR
Terapêutico
X
2. F R
FR
Y
Adverso
Terapêutico
X
FR1
3. F
FR2
Adverso
Y
45
EFEITOS
80
Efeitos adversos severos alcalose respiratória,
acidose metabólica, insuficiência renal e
respiratória, colapso cardiovascular
60
Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl)
40
Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos
adversos náusea, vômito, hiperventilação)
Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos
adversos vertigem, cefaléia, perda da audição)
20
Faixa terapêutica - analgésico, antipirético
e anti-agregante (efeitos adversos intolerância
gástrica)