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FATORES RELEVANTES DA ÁREA CIENTÍFICA
Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam
uma variação nos sintomas que depende da
quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em
suas células (heteroplasmia). Algumas das
anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto
outras são secundárias, podendo aquelas ser
caracterizadas pela ocorrência de mutações no
mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe, ou por
mutações nos genes nucleares que levam a defeitos
nos mtDNA normais. As anomalias causadas por
mutações esporádicas no DNA mitocondrial ou por
herança materna não reduzem significativamente a
aptidão, porém, podem interagir com os genes
nucleares e com fatores ambientais, predispondo
indivíduos a desenvolver doenças
neurodegenerativas, musculares (principalmente
fraqueza) ou decorrentes de disfunções
metabólicas por excesso de ácido láctico.
Tecnologias modernas têm permitido detectar a
origem dessas doenças e, apesar de haver
controvérsias, têm sido realizadas técnicas de
melhoramento de células germinativas com
anomalias mitocondriais, pela adição de
citoplasma de células doadoras contendo
mitocôndrias normais, tornando os gametas viáveis
para fecundação.
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Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam
uma variação nos sintomas que dependem da
quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em
suas células (heteroplasmia). Algumas das
anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto
outras são secundárias, podendo aquelas ser
caracterizadas pela ocorrência de mutações no
mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe, ou por
mutações nos genes nucleares que levam a defeitos
nos mtDNA normais. As anomalias causadas por
mutações esporádicas no mtDNA ou por herança
materna não reduzem significativamente a aptidão,
porém, podem interagir com os genes nucleares e
com fatores ambientais, predispondo indivíduos a
desenvolver doenças neurodegenerativas,
musculares (principalmente fraqueza) ou
decorrentes de disfunções metabólicas por excesso
de ácido láctico. Alguns exemplos de doenças
mitocondriais são encefalomiopatias
mitocondriais funcionais (há uma duplicação
excessiva das mitocôndrias na célula muscular
esquelética para tentar superar um déficit
energético) e a febre mitocondrial (a mitocôndria
produz principalmente energia térmica, e não
química). Com o objetivo de prevenir esses
problemas, tecnologias modernas têm permitido
detectar a origem dessas doenças e, apesar de
haver controvérsias, têm sido realizadas técnicas
de melhoramento de células germinativas com
anomalias mitocondriais pela adição de citoplasma
de células doadoras contendo mitocôndrias
normais, tornando os gametas viáveis para
fecundação.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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PONTOS DE MUTAÇÃO
Muitas, mas não todas as patogenias decorrentes
das mutações pontuais do mtDNA são
heteroplásmicas. Quando a proporção de mutantes
no genoma excede um certo limiar, os efeitos
deletérios da mutação não serão complementadas
pela coexistência com o mtDNA tipo selvagem e
será expresso fenotipicamente como uma disfunção
celular levando a doença. A expressão fenotípica
dependerá da natureza da mutação, sua
distribuição no tecido e a relativa importância
em cada sistema de órgãos no suprimento de
energia mitocondrial. A influência dos genes
nucleares, coexistindo com polimorfismos
mitocondriais, a idade e sexo do indivíduo e
fatores ambientais podem também ser considerados
importantes, embora pobremente entendidos, no
papel na expressão fenotípica dos pontos de
mutação do mtDNA. Pontos de mutação do mtDNA são
herdados da mãe e podem ocorrer em genes que
codificam rRNA ou tRNA, ou genes que codificam
proteínas do complexo da cadeia respiratória.
Embora mais de 50 pontos de mutação deletérios
tenham sido identificados, quatro mutações são de
longe as mais freqüentes. Elas são 3243AgtG
MELAS, o 8344AgtG MERRF, o 8993TgtG NARP e o
11778GgtA LHON.
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• MELAS Encefalomiopatia Mitocondrial com
  Acidose Lática e STROKE-LIKE EPISODES
  apresentam desenvolvimento inicial normal, baixa
  estatura, ataques apoplécticos ou cegueira
  cortical. Está associado com um ponto de mutação
  heteroplámico no tRNALeu(UUR), com a transição de
  A para G na posição 3243.
• LHON Neuropatia Óptica Hereditária de Leber
  Cegueira que predominantemente afeta homens na
  segunda ou terceira década de vida. Associado a
  transição entre G e A na posição 11778.
• MERRF Epilepsia Mioclônica com Fibras
  Vermelhas Desordenadas As mutações são
  geralmente encontradas causadas por transição de
  A por G na posição 8344 no gene que codifica o
  tRNALys.
• NARP Franqueza Neurogênica, Ataxia e Renite
  Pigmentosa Associado com a tranvesão
  heteroplásmica entre T e G na posição 8993 no
  gene que codifica a ATPase 6.

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REARRANJO EM LARGA ESCALA DO MtDNA
As recombinações em larga escala no mtDNA podem
ser deleções ou mais raramente duplicações. Ambos
tipos de mutação são heteroplásmicas e elas podem
ocasionalmente existir nos tecidos. Virtualmente
todas as deleções eliminam pelo menos um tRNA e
provavelmente elas resultam em um defeito
translacional generalizado. Deleções são
usualmente esporádicas, eventos mutagênicos não
transmissíveis.
GENÓTIPOS DO MtDNA CONFERINDO AUMENTO NO RISCO DE
DOENÇAS
A alta taxa de mutação resulta na acumulação de
uma ampla gama de substituições de base
especificas populacionais no mtDNA. Enquanto a
maioria dessas variantes são neutras, algumas são
levemente deletérias. Embora essas mutações não
reduzam significantemente a aptidão, podem
interagir com genes nucleares e fatores
ambientais, predispondo indivíduos a um aumento
do risco de desenvolver doenças
neurodegenerativas ao longo da vida.
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DOENÇAS MITOCONDRIAIS
Em geral, os órgãos com alta demanda aeróbica e
com baixa capacidade de regeneração, assim como o
cérebro, coração e músculo esquelético são os
mais gravemente envolvidos, mas virtualmente
qualquer órgão ou tecido no corpo pode ser
afetado, incluindo o trato gastrintestinal,
fígado, rim e sistema endócrino. Os dois
principais caracteres na maioria das doenças
mitocondriais são deficiência na cadeia
respiratória e acidose lática. Geneticamente,
doenças mitocondriais podem ser divididas em três
grupos aqueles caracterizados pela presença de
mutações no mtDNA esporádicas ou herdadas da mãe,
aquelas caracterizadas pela associação de
anormalidades do mtDNA com transmissão mendeliana
da característica e aquelas que não há um mtDNA
defeituoso, mas são causados por mutações nos
genes nucleares.