Title: Efectos t
1Efectos tóxicos y cuidados de la salud
- Curso Evaluación y manejo de riesgos quimicos en
establecimientos de salud - Diciembre de 2002
- Dra. Susana I. García
- Programa Nacional de Prevención y Control de
Intoxicaciones - Ministerio de Salud
2Agradecimiento al Dr. Diego González
Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS
3TOXICIDAD
- Capacidad de una sustancia química para producir
daño a un organismo vivo, que depende de - vía de exposición
- cantidad de sustancias absorbida
- distribución en el tiempo (dosis única o
repetida) - tipo y severidad del daño
- tiempo necesario para que se produzca el daño
- naturaleza del organismo afectado
- interacciones tóxicas
4Exposición
1. Situación en la cual una sustancia puede
incidir, por cualquier vía, sobre una población,
organismo, órgano, tejido o célula diana. estuvo
expuesto? 2. Concentración, cantidad o
intensidad de un determinado agente físico,
químico o biológico, que incide sobre una
población, organismo, órgano o célula diana.
cuál fue la exposición?
5Exposición
- Usualmente se expresa en términos cuantitativos
de - concentración,
- mg/m3 ppm g/l mg
- duración,
- minutos, horas, días, meses, años
- frecuencia,
- diariamente, días hábiles, una vez a la semana
- intensidad (para agentes físicos)
- becquerel, curie, roentgen, gray, sievert
6ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN
FASES
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
7pelo
nariz
ABSORCIÓN
boca
Ingreso de una sustancia a la circulación,
atravesando las membranas biológicas. Para ello
se deben penetrar las diferentes barreras
cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria
(alveolar), vascular, etc.
uñas
piel
8Vía respiratoria
Gases Vapores Humos etc.
área pulmonar extensa, más o menos 90 m2
9Vía respiratoria
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Vascularización y riego sanguíneo muy
altos absorción rápida y eficiente.
10FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR
Contacto constante del sistema respiratorio con
el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar
centros vitales como el SNC y otros órganos sin
pasar por el hígado, ya que van directamente al
torrente circulatorio
11DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
Depende de
Características físicas de las partículas
(dimensión, forma, densidad y configuración) que
determinan su comportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos,
del tracto respiratorio
Características de la ventilación volumen,
flujo, velocidad del aire inspirado.
12Vía respiratoria
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
13ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS
Disolución en el sitio de depósito (partículas
solubles)
Las insolubles se pueden retirar por varios
mecanismos
traqueobronquial transportadas hacia la faringe
por los cilios, se ingieren o se expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
14Vía cutánea o dérmica
cutánea
15FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Tiempo de contacto
3. Irrigación sanguínea
4. Afinidad de los químicos por los
constituyentes tisulares.
16Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromáticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
174 consecuencias posibles del contacto dérmico
1
La epidermis actúa como barrera efectiva y el
agente químico no es capaz de dañarla
2
Reacción del agente químico con la superficie
cutánea provocando irritación
184 consecuencias posibles del contacto dérmico
(cont.)
3
El agente químico penetra, reacciona con
proteínas del tejido y produce sensibilización
y reacción alérgica
4
El agente químico se difunde en epidermis,
glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
19Vía digestiva
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
digestiva
La condición de ayuno acelera el vaciamiento
20FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan
Presencia de grasas en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Administración de fármacos como antiespasmódicos
(atropina) analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina, amitriptilina,
clorpromazina)
21Otras vías de absorción
Ocular Intravenosa Intramuscular Subcutánea Intrad
érmica Nasal Sublingual Otras
Ejemplo heridas abiertas
transplacentaria
22FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del agente
en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de un
compuesto
Concentración en disolvente orgánico (aceite de
oliva, heptano o n-octanol)
Cp -------------------------------------------
-----------
Concentración en agua
23FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición
alrededor de 1 son mejor absorbibles por los
sistemas biológicos
24FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades hidrofílicas
-OH -COOH -NH2 -SO2NH2
y con menor intensidad los grupos -COOCH3
-CONH2 -OCH3
25FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas)
Extensión del grupo alquilo - CH3 lt CH3- CH2- lt
... lt CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y
naftilo ligados a las cadenas alifáticas y
aromáticas.
26Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
Cl Cl C Cl Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro de Bencilo
Nitrobenceno
27Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
Ac. Benzoico
CH3 CH3 C OH H
CH3 - CH2 - CH2 - C O
OH
Ac. Butírico
Isopropanol
28FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa
del compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50 de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50 en la forma ionizada.
29Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico
(pKA 4) y de la Anilina (pKA 5)
30FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser
inversamente proporcional al tamaño molecular
gt dificultad
lt dificultad
Moléculas esféricas
gt facilidad
31DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la
sustancia química es distribuida por la sangre a
los distintos tejidos.
32FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de la sustancia
(liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos órganos
Concentración relativa en sangre
33FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia, a través de
las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y
tejidos) y afinidad por los mismos
34FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con
sustratos como albúmina, globulinas,
mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
35FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante albúmina
Fijación en función de la concentración de la
sustancia Puede ser reversible o irreversible
(depende del enlace fisicoquímico)
Equilibrio entre la fracción libre (activa) y la
fracción ligada a proteínas (depósito inerte).
36EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Huesos Algunos metales y aniones y dientes
orgánicos ej. Plomo, fluoruros, estroncio
y uranio. Tetraciclina Grasas Insecticidas
organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)
37Transformación metabólica que convierte a una
sustancia química exógena en un derivado
(metabolito), en el organismo.
METABOLISMO
38CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formación de
compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso
más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos
mas activos
39Ejemplos de formación de metabolitos más tóxicos
Metanol
Ácido fórmico
Parathión
Paraoxón
Anilina
Fenilhidroxilamina
40BIOTRANSFORMACIÓN
- incorporación de grupos funcionales reactivos
- participación de enzimas que se encuentran
principalmente en los microsomas hepáticos - Importante intervención de Citocromos como el
P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, y NADPH
(nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma
reducida)
41Excreción de la sustancia en su forma original o
como metabolitos, por diferentes vías orina,
bilis, heces, aire expirado y en menor grado por
la leche, sudor, saliva y las secreciones del
TGI.
ELIMINACIÓN
42VÍAS DE ELIMINACIÓN
Orina
Saliva
Bilis
Sudor
Heces
Leche
Aire espirado
43Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante para la
excreción
filtración glomerular
Factores que influyen en la excreción renal de
tóxicos
flujo plasmático renal
pH de la orina
pKa del agente químico
reabsorción tubular
44Relación dosis-efecto
DE MONÓXIDO DE EFECTO CARBONO EN
SANGRE 10 sin efectos aparentes 15 cefalea
ligera 20 cefalea 25 cefalea y
náuseas 30 mareo 35 vómito 40 desmayo 45
coma, daño cerebral permanente 50 muerte
45Cantidad del tóxico
- Regla de Habers (1924)
- Efecto f (concentración x tiempo)
46Cantidad del tóxico
- La cantidad del tóxico que ingresa al organismo
depende de - vía de exposición,
- patrón de actividad (reposo o ejercicio),
- concentración del producto,
- umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina),
- propiedades físico-químicas (sólido, líquido,
gas, presión de vapor, coeficiente de partición
lípido/agua, etc.), - condiciones de temperatura, presión y humedad.
- BIODISPONIBILIDAD
47Exposición a HTA del fumador activo y pasivo
48Distribución en el tiempo
Toxicidad aguda
Capacidad de una sustancia para producir efectos
adversos dentro de un corto plazo de tiempo
(usualmente hasta 14 días) después de la
administración de una dosis única (o una
exposición dada) o tras dosis o exposiciones
múltiples en 24 horas.
49Distribución en el tiempo
Toxicidad crónica
Capacidad de una sustancia para producir efectos
adversos consecuentes a una exposición prolongada
(durante o después de interrumpida la exposición)
50Tipo y severidad del daño
- Toxicidad local que produce efectos en el lugar
del cuerpo expuesto al agente tóxico. - Por ejemplo corrosivos (ácidos o álcalis),
- sensibilizantes de la piel y de los pulmones,
- gases irritantes (amoníaco, anhidrido sulfuroso,
cloro, dióxido de nitrógeno, flúor, ácidos
clorhídrico, nítrico, fosfórico, etc.), - hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol
, hidroquinona, etc.) - sustancias nocivas para el esmalte y estructura
de los dientes (aerosoles de ácidos minerales)
51Toxicidad local
- Tipos de lesiones
- piel irritación, eczemas, úlceras, amputaciones,
- nariz rinitis, úlceras, perforación del tabique,
predisposición a infecciones, - boca y estómago salivación, dificultad para
tragar, gastritis, úlcera, perforación de
estómago, - dientes desgaste del esmalte dentario,
- ojos lagrimeo, conjuntivitis, úlcera de córnea,
perforación, ceguera, - vías aéreas, pulmones tos, bronquitis, asma,
edema de pulmón, hemorragia y rotura de pulmón.
52Tipo y severidad del daño
- Toxicidad sistémica De carácter generalizado o
que ocurre en distinto lugar de aquel por el que
el agente penetró en el cuerpo. Requiere la
absorción y distribución del tóxico por el
cuerpo. - Ejemplos
- hígado hepatitis, alteraciones de enzimas,
cirrosis (piridina), - riñón problemas para orinar (ioduro, fenoles),
- hueso destrucción de la mandíbula (fósforo)
- sangre anemia, metahemoglobinemia (anilinas)
- ojo ceguera (metanol)
- corazón arritmias, infarto, paro (tolueno),
53Tipo y severidad del daño
- Toxicidad sistémica
- Ejemplos
- sistema nervioso central trastornos de la
conducta, convulsiones (ioduro, tolueno,
alcoholes), - sistema nervioso periférico trastornos de la
sensibilidad, parálisis (hidrocarburos
aromáticos, alcohol etílico), - mutagénesis introducción de cambios heredados
(mutaciones) del genotipo de una célula como
consecuencia de alteración o de pérdida de genes
o de cromosomas (o de parte de ellos).
54DL50
- DOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis calculada
estadísticamente, de un agente químico o físico
(radiación) que se espera que mate al 50 de los
organismos de una población bajo un conjunto de
condiciones definidas (medida poblacional). - DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE50) Para un efecto
determinado en un sistema, es la dosis de una
sustancia que causa el 50 del efecto máximo.
55Rangos de toxicidad ()
56Rangos de toxicidad
cianuro, pentaborano, hidruro de antimonio,
arsina, dinitrobenceno
etoxifenol, butilamina, oxicloruro de fósforo
tolueno, dibromobenceno, aminometilpiridina
cítrico, diclorometano, piperazina anhidra
D-xilosa, maltosa
57CMP
- CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE
- (Resolución 444/91 MTSS)
- Concentración media ponderada en el tiempo, para
una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs.
semanales), a la cual la mayoría de los
trabajadores pueden estar expuestos
repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos
adversos. - VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit
value - Time-weighted average) de la American
Conference of Governmental Industrial Hygienists,
ACGIH, 1993.
58CMP- CPT
- CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS
PERÍODOS DE TIEMPO - Concentración máxima a la que pueden estar
expuestos los trabajadores durante un período
continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos
adversos, siempre que no se produzcan más de
cuatro de estas situaciones por día y estando
separadas como mínimo en 60 minutos, no
excediéndose la CMP ponderada en el tiempo. - TLV-STEL (Threshold limit value - short-term
exposure limit) de la American Conference of
Governmental Industrial Hygienists.
59CMP- CPT
- CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo
- Concentración ambiental que no debe ser excedida
en ningún momento. - TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de
la American Conference of Governmental Industrial
Hygienists.
60Ejemplos
- Benceno
- CMP 10 ppm
- TLV-TWA (ACGIH, 1995) 0,3 ppm anterior 1ppm
- Metanol
- CMP 200 ppm CMP-CPT 250 ppm
- TLV-TWA (ACGIH,1997) 200 ppm
- Acrilonitrilo
- CMP 2 ppm (4,6 mg/m3)
- TLV-TWA 2 ppm (ACGIH, 1997)
- Umbral odorífero 18.6 ppm (40.4 mg/m3)
61Ejemplos
- Aldehido fórmico, formaldehido o formol
- Umbral odorífico 0,8 ppm
- CMP 1 ppm (1,5 mg/m3)
- CMP-CPT 2 ppm (3 mg/m3)
- TLV-TWA (ACGIH,1997) 0,3 ppm
- Efecto irritante 0,1 a 0,5 ppm
- Tos y opresión torácica 10 - 20 ppm
- Edema pulmonar 50 - 100 ppm
- Cancerígeno probable (A2) - mutágeno
62Gases y vapores (unidades)
- FÓRMULAS de CONVERSIÓN
- a 20 C y 760 mmHg
- peso molecular
- 24,04
-
- a 25 C y 760 mmHg
-
- peso molecular
- 24,44
63MAC
- MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE O
PERMISIBLE (MAC) - Concentración que si es inhalada diariamente (en
el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco
días a la semana, o durante 24 horas en caso de
la población general), y que según los
conocimientos actuales no parecen inducir daño
apreciable ni durante la vida laboral, ni
posteriormente, ni en siguientes generaciones.
(URSS).
64IDA
- INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA )
- Máxima cantidad total de una sustancia
(contaminante, aditivo, residuo, etc.) que, según
los conocimientos actuales, puede ingerirse
diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos
a largo plazo.
65NOEL - NOAEL
- DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE
- (No Observed -Adverse- Effect Level).
- La mayor concentración o cantidad de una
sustancia, hallada experimentalmente o por
observación, que no causa alteraciones en la
morfología, capacidad funcional, crecimiento,
desarrollo o duración de la vida de los
organismos diana, distinguibles de los observados
en organismos normales (control) de la misma
especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las
de exposición.
66LOEL - LOAEL
- DOSIS MINIMA CON EFECTO OBSERVABLE
- (Lowest Observed -Adverse- Effect Level).
- Es la menor concentración o cantidad de una
sustancia, hallada experimentalmente o por
observación, que causa un efecto crítico.
67Factor tiempo
- Tiempo letal 50 (TL50) plazo que media entre la
administración del X y la muerte del 50 de los
individuos experimentados. - Tiempo de aparición de efecto
- Tiempo de aparición del efecto máximo
- Tiempo de desaparición de efecto
68Monóxidode carbono
- Concentración Tiempo necesario
- en ambiente para producir la
muerte - 5000 ppm 5 minutos
- 4000 ppm 1/2 hora
- 1400 ppm 1 hora
- 800 ppm 2 horas
- 600 ppm 3 horas
25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm
LMP para aire exterior
69Tiempo necesario
- Efectos agudos
- exposición única o varias en un día.
- Efectos crónicos
- exposiciones reiteradas durante semanas o meses.
- Efectos tardíos o demorados
- días o semanas después de la exposición
(trastornos psiquiátricos por ioduro de metilo), - por cambios que sufren las sustancias en el
organismo, o por acumulación - Efectos diferidos (cáncer, malformaciones)
- años después de la exposición (cáncer de
testículo por dimetilformamida).
70Contaminantes químicos y efectos en la Salud
71Naturaleza del organismo
- Enfermedades previas
- anemia
- enfermedades respiratorias
- alteraciones hepáticas y/o renales
- problemas cardíacos
- alergias
- trastornos metabólicos (diabetes, gota)
- déficit enzimático (destrucción de glóbulos
rojos por cobre) - adicciones
- Daño primario vs. Exacerbación de enfermedades
previas
72Interacciones tóxicas
- Adición
- Sinergismo
- Potenciación
- Antagonismo
Tóxicos domiciliarios Tóxicos en ambiente
laboral Aditivos alimentarios Contaminantes
ambientales Medicamentos
73EFECTO ADITIVO
Es el resultado de dos o más productos químicos
que actúan juntos y representa la simple suma de
sus efectos cuando actúan independientemente
1 1 2
1 5 6
Ej. Organofosforados y carbamatos
74EFECTO SINÉRGICO (MULTIPLICADOR)
Es el efecto de dos productos químicos que
actúan juntos, cuyo resultado es mayor que la
suma sencilla de sus efectos al actuar solos.
1 1 4
1 5 10
Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón
cuando actúan juntos las fibras de asbesto y el
humo del cigarrillo.
75POTENCIACIÓN
Cuando una sustancia que no produce daño, al
combinarse con otra sustancia tóxica aumenta los
efectos de ésta
0 1 5
0 5 20
Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad
del tetracloruro de carbono.
76ANTAGONISMO
Cuando un producto químico contrarresta los
efectos de otro. Es aquella situación en que la
exposición a dos productos químicos juntos tendrá
menor efecto que la suma sencilla de sus efectos
por separado.
1 1 0
1 5 2
Ej. El selenio reduce los efectos tóxicos del
mercurio
77Interacciones tóxicas
- Alcoholes (metanol y etilenglicol)
- etanol concomitante retarda aparición de
efectos - etanol crónico pero no concomitante
acelera la aparición de efectos - Suma de efectos
- tetrahidroflurano enflurano (anestésico)
convulsiones
78Biomarcadores
- Expresión numérica de un parámetro biológico en
relación con la incidencia de un xenobiótico
sobre la salud del individuo. - Parámetros utilizados para poner de manifiesto la
absorción o acumulación de un xenobiótico por un
ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de
afectación. - DE EXPOSICIÓN
- DE EFECTO
- DE SUSCEPTIBILIDAD
79Biomarcadores
- También llamados
- - Indices biológicos de exposición (IBE)
- - Valores límites biológicos (BLV O BTL) son los
IBE establecidos por la regulación.
80IBE
- QUÍMICOS Concentración del tóxico o sus
metabolitos. - Ej. Benceno
- fenol en orina normal hasta 20 mg/l
- (HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina
- fenilmercaptúrico normal hasta 25 mcg/g de
creatinina - (CG-EM) no hay valor para expuestos
- periodicidad cada seis meses,
- toma de muestra media hora después de la
finalización de la jornada laboral
81IBE
- FUNCIONALES Modificación de parámetros
bioquímicos fisiológicos y otras alteraciones
objetivas de funciones fisiológicas. - Benceno hemograma
- (eritrocitos gt 8.900.000 x mm3, hematocrito gt
35, leucocitos gt 3.500 x mm3, neutrófilos gt
1.200 x mm3, plaquetas gt 150.000 x mm3) - Tolueno EMG (electromiograma), función hepática
y renal - Formol funcional respiratorio, RxTx, test
cutáneos - Óxido de etileno y estrógenos de síntesis
espermograma
82GRACIAS POR SU AMABLE ATENCIÓN