PATOFYZIOL

1
PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS
Renata Pécová
2
História diabetes mellitus (DM)

• Prehistorické obdobie
• nie je známe, kedy cukrovka ako ochorenie
  prvýkrát postihla cloveka, ale nie je vylúcené,
  že to bolo v prehistorickom období, v dobe, ked
  sa clovek dokázal usadit na jednom mieste a
  zabezpecit si dlhodobo dostatocný príjem energie
• prvýkrát k takýmto podmienkam došlo na južnej
  Morave a prilahlom území JZ Slovenska pred 20
  tisíc rokmi v období paleolitu
• realistická soška vestonickej Venuše celková
  obezita, vzácnost symbol blahobytu a plodnosti

3

• Starovek a stredovek
• 1550 p.n.l. Ebersov papyrus - prvý opis
  cukrovky ako ochorenia, pri ktorom chorý trpí
  velkým smädom a stále mocí, pricom sa jeho telo
  rozpúšta a mocom odchádza prec
• 1. tisícrocie p.n.l. India (sanskritská
  literatúra) rozlišovanie 2 foriem diabetu

4

• 1. stor. n.l. grécky lekár Aretaeus z
  Kapadócie, ktorý žil v Alexandrii, výstižne
  opísal chorobu, pri ktorej pacient vela pije a
  casto mocí chorobu nazval podla gréckeho slova
  diabainó (pretekat cez nieco) diabetes
• 2. stor. n.l. Galenos diéta, telesné
  cvicenie, hydroterapia
• 9. stor.n.l. Avicena komplikácie diabetická
  noha

5

• Novovek
• Vedecký výskum cukrovky
• 1674 Thomas Willis odlíšil diabetes od iných
  polyurických stavov ochutnával moc diabetikov a
  zistil, že je sladký
• 1869 Paul Langerhans opísal ostrovceky
  pankreasu
• 1909 Jean de Meyer hypotetický hormón
  znižujúci hladinu cukru v krvi názov inzulín

6
Langerhansove ostrovceky pankreasu, HE
Bunky typu A glukagón, proglukagón a glukagónu
podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2) Bunky typu B
proinzulín, inzulín, C-peptid, amylín a kyselina
?-aminomaslová (GABA) Bunky typu D somatostatín,
vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP),
gastrín Bunky typu F pankreatický polypeptid
(PP)
7

• Inzulín
• 1921 Frederick Banting
• Charles Best z pankreasu psa izolovaný hormón,
  pôvodne nazvaný isletín, ktorý úcinne znižoval
  hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou
• 1923 Nobelova cena za objavenie inzulínu

8
Banting a Best (1920)
9

• Inzulín
• 1955 F. Sanger presne opísal štruktúru
  molekuly inzulínu (Nobelova cena 1958)
• 1966 G. Katsoyannis - chemická syntéza inzulínu

10
Definícia DM

• DM je chronický metabolický syndróm porušeného
  metabolizmu glukózy, ktorý zahrna absolútnu alebo
  relatívnu (inzulínovú rezistenciu) poruchu
  sekrécie inzulínu, prípadne obidve poruchy.
• Hlavným znakom je hyperglykémia.
• Porušené metabolické procesy, ktoré postihujú
  sacharidy, tuky a bielkoviny, vedú k vývoju
  chronických mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych
  komplikácií, vrátane orgánovo špecifických
  degeneratívnych procesov.

11
Výskyt DM vo svete odhad a prognóza
1985 2003 2025
30 mil 194 mil 333 mil
12
Výskyt DM - SR
6 - 8 tis. nových pacientov rocne incidenia
pocet nových prípadov ochorenia za urcité obdobie
(1 rok) 350 000 diabetikov prevalencia
celkový pocet chorých na dané ochorenie v urcitom
regióne, oblasti 1/7 z celkových nákladov na
zdravotníctvo liecba DM Prevencia
13

• Fyziologicky úzke rozmedzie plazmatickej
  hladiny glukózy 3,9 6,7 mmol/l
• Glykémia závisí na rovnováhe medzi prísunom a
  odsunom glukózy z plazmy
• Odsun glukózy
• Non-inzulín dependentný transport
• Inzulín-dependentný transport

14

• Non-inzulín dependentný transport
• Vstup glukózy do buniek facilitovanou difúziou
  (GLUT 1,2,3,5)
• Nalacno hlavne v inzulin-insenzitívnych
  tkanivách (mozog, krvné elementy, testes)
• Postprandiálne al. pri fyzickej aktivite i v
  tkanivách inzulin-senzitívnych priamo sa
  aktivuje GLUT 4

15

• Inzulín-dependentný transport
• Vstup glukózy do buniek hlavne postprandiálne
• Sprostredkovaný GLUT 4
• Do inzulín senzitívnych tkanív - svalové a tukové
  tkanivo, pecen, crevo
• Pomocou inzulínsenzitívnych glukózových
  prenášacov (transportérov) (GLUT)
• GLUT 5 rezorpcia glukózy z creva
• GLUT 1 transport glukózy k adipocytom, mozgovým
  a svalovým bunkám
• GLUT 2 k bunkám pankreasu
• GLUT 3 k bunkám mozgu
• GLUT 4 k povrchu adipocytov a svalovým bunkám
• GLUT 7 k povrchu hepatocytov

16
Tkanivové zdroje energie

• Katabolická fáza (nalacno)
• MK
• Pre tkanivá využívajúce len glukózu tvorba
  glukózy v peceni glykogenolýza - 3/4,
  glukoneogenéza
• Anabolická fáza (po príjme potravy)
• po príjme potravy - zablokovanie produkcie
  glukózy pecenou
• inzulínom stimulovaný inzulin-dependentný odsun
  glukózy (po p.o. príjme glukóza vychytávaná
  pecenou, tukovým tkanivom)

17
Úcinky inzulínu
Pecen Tukové tkanivo Svaly
Antikatabolické úcinky glykogenolýza glukoneogenéza ?ketogenéza ?lipolýza ?katabolizmus bielkovín
Anabolické úcinky ?syntéza glykogénu ?syntéza MK ?syntéza glycerolu ?syntéza MK ? vychytávanie AK ?syntéza bielkovín ?syntéza glykogénu
18

• Úcinok inzulínu na cielové tkanivá je
  sprostredkovaný väzbou inzulínu na inzulínový
  receptor
• heterodimér (?, ? podjednotka disulfidické
  mostíky)
• Lokalizácia
• povrch buniek
• pecen
• priecne pruhované svaly
• tukové tkanivo
• Väzba inzulínu s receptorom
• iniciácia fosforylacnej kaskády v bunke
  aktiváciou tyrozínkinázovej oblasti receptora
  (zahrna i autofosforyláciu receptora)

19
Úcinok inzulínu na transport glukózy v bunke
Vplyv inzulínu na príjem glukózy a metabolizmus
1- väzba na receptor, 2 proteínové aktivacné
kaskády 3 translokácia Glut-4 transportéra do
plazmatickej membrány a influx glukózy, 4
syntéza glykogénu, 5- glykolýza, 6 syntéza
mastných kyselín
20
Patofyziologický mechanizmus hyperglykémie

• ? vstup glukózy do buniek závislých na inzulíne
  (tukové tkanivo a kostrové svaly)
• ? utilizácia glukózy (glykolýza)
• inzulín stimuluje enzýmy glykolýzy glukokinázu,
  fosfofruktokinázu 1 a pyruvátkinázu
• ? glykogenolýzy v peceni
• ? glukoneogenézy v peceni
• deficit a/alebo ? inzulínu vedie k nadbytku
  glukagónu
• metabolizmus v peceni je závislý na pomere
  inzulín/glukagón v portálnej krvi

21
Diagnóza a diagnostické kritériá DM

• NÁHODNÁ GLYKÉMIA vo venóznej plazme (mmol/l)
• nad 11 DM pravdepodobný
• 5,6- 11 DM neistý (šedá zóna)
• pod 5,6 DM nepravdepodobný

22

• Náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalacno 7
  a viac klinické symptómy DM
• Asymptomatická, ale opakovane náhodná glykémia
  nad 11 alebo glykémia nalacno 7 a viac DM

23

• PERORÁLNY GLUKÓZO-TOLERANCNÝ TEST (OGTT)
• Indikácia náhodná glykémia 5,6 -11(šedá zóna)
• Po nocnom hladovaní (8-14h) pacient vypije 75 g
  glukózy v 250-300 ml vody
• Plazmatická glykémia je meraná nalacno a po 2
  hodinách
• Deti 1,75 g glukózy na 1 kg hmotnosti
• Normálne hodnoty glykémia nalacno ? 6 mmol/l a
  po 2 hodinách ? 7,7 mmol/l

24

• DIABETES MELLITUS (DM)
• glykémia nalacno 7 a viac a/alebo
• po 2 h 11,1 a viac
• PORUCHA GLUKÓZOVEJ TOLERANCIE (PGT)
• glykémia nalacno pod 7 a
• po 2 h 7,8 - 11
• PORUŠENÁ GLYKÉMIA NALACNO (IFG impaired fasting
  glycaemia)
• glykémia nalacno 6,1 6,9 a
• po 2 h pod 7,8

25
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM

• NEDOSTATOK INZULÍNU
• autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta
  buniek (DM 1. typu)
• Porucha alebo znicenie beta buniek spôsobené
  liekmi, chemikáliami, infekciou
• Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo
  deštrukciou beta buniek
• Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes,
  poruchy mitochondriálnej DNA)

26
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM

• INZULÍNOVÁ REZISTENCIA
• inzulínová rezistencia u DM 2. Typu - je vždy
  spojená aj s narušenou sekréciou inzulínu
  (relatívny nedostatok inzulínu)
• Genetické poruchy inzulínového receptora
• Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru

27
Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM

• ZVÝŠENIE KONTRAREGULACNÝCH HORMÓNOV
• kortizol
• rastový hormón
• glukagón
• katecholamíny
• hormóny štítnej žlazy
• somatostatín
• human placental lactogen (HPL)

28
Klasifikácia DM

• DIABETES MELLITUS 1. TYPU
• autoimunitný
• idiopatický
• DIABETES MELLITUS 2. TYPU
• s prevahou inzulínovej rezistencie
• s prevahou poruchy sekrécie inzulínu
• GESTACNÝ DIABETES MELLITUS A PGT
• OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS

29
Klasifikácia DM

• OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS
• genetické poruchy funkcie beta buniek
• genetické poruchy úcinku inzulínu
• ochorenia exokrinného pankreasu
• endokrinopatie s nadprodukciou kontraregulacných
  hormónov
• indukovaný liekmi a chemikáliami
• vzácne formy imunitne podmieneného diabetu
• ostatné genetické syndrómy niekedy asociované
• s diabetom

30
Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii)

• NORMÁLNA GLUKÓZOVÁ TOLERANCIA (normoglykémia)
• Patologický proces je prítomný, ale nie je tak
  pokrocilý, aby spôsobil hyperglykémiu choroba
  môže byt zachytená ešte v štádiu normoglykémie,
  napr. detekciou autoprotilátok mnoho rokov pred
  manifestáciou DM 1. typu alebo zistením
  inzulínovej rezistencie v zaciatocných štádiách
  DM 2. typu, kedy kompenzatórna hyperinzulinémia
  udržuje hladinu glykémie v medziach normy

31
Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii)

• II. PORUCHA GLUKÓZOVEJ REGULÁCIE (IFG a/alebo
  PGT)
• Pacienti s IFG alebo PGT majú zvýšené riziko
  progresie do manifestného DM a zvýšené riziko
  rozvoja makrovaskulácnych ochorení (u IFG je
  menšie riziko ako u PGT)
• Napr. u 10-15 pacientov s PGT sa do 10 rokov
  vyvinie DM 2. typu, PGT je väcšinou spojená s
  obezitou

32
Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii)

• III. DIABETES MELLITUS
• 1. Bez potreby inzulinoterapie uspokojivo
  liecení diétou, cvicením a PAD (väcšina chorých s
  DM 2. typu)
• 2. Inzulinoterapia potrebná k uspokojivej
  kompenzácii endogénna sekrécia inzulínu je
  ciastocne zachovaná, ale nedostatocná na udržanie
  normoglykémie bez pridania exogénneho inzulínu
• 3. Inzulinoterapia životne dôležitá

33
Diabetes mellitus 1. typu

• Patofyziologický mechanizmus autoimunitná
  deštrukcia beta buniek, ktorá vedie i k
  absolútnemu deficitu inzulínu
• medzi DM 1. typu nepatria tie formy diabetu,
  ktoré sú spôsobené inými známymi mechanizmami
  poškodenia ci deštrukcie beta buniek, ako napr.
  choroby exokrinného pankreasu, genetické defekty
  beta buniek a iné
• u belochov 1,5-2x vyšší výskyt akou ostatných rás
• najvyššia incidencia vo Fínsku (29,5/100 000) a
  najnižšia v Japonsku (1,6/100 000)

34
Diabetes mellitus 1. typu

• IDIOPATICKÝ DM 1. typu
• Nie je možné dokázat autoimunitný charakter
  deštrukcie beta buniek (castejší u Aziatov a
  Africanov)

35
Diabetes mellitus 1. typu

• AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu
• spôsobený autoimunitnou deštrukciou špecificky
  namierenou na beta bunky (ostatné bunky
  ostrovcekov sú neporušené)
• Spôsobený kombináciou genetických (40) a
  vonkajších faktorov (60)
• Dedicnost iba 10-13 novo diagnostikovaných
  pacientov má príbuzného 1.stupna (súrodenec,
  rodic) s DM 1. typu riziko rozvoja pre súrodenca
  diabetika 1. typu je 5-10 a riziko pre dieta je
  2-5

36

• AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu
• Genetické faktory gény HLA II. triedy DR3/DR4,
  DQ2/DQ8
• nositelia HLA-DR3 alebo DR4 alely majú 5-8x
  vyššie riziko rozvoja autoimunitného DM
• Faktory vonkajšieho prostredia vírusové infekcie
  (Coxsackie B, CMV, rubeola), kravské mlieko,
  lieky, chemikálie, stres...
• Úloha vonkajších faktorov je zatial nejasná
  spúštace
• U vírusový infekcií tzv. molekulárne mimikry
  (imunitná reakcia proti vírusu poškodí aj beta
  bunky z dôvodu podobnosti vírusových a
  beta-bunkových antigénov) al. poškodenie beta
  buniek vplyvom vonkajších faktorov vedie k
  uvolneniu autoantigénov, proti ktorým nie je
  navodená imunotolerancia

37
Diabetes mellitus 1. typu

• Na zaciatku celého procesu je autoantigén beta
  buniek prezentovaný vo väzbe na rizikovú HLA
  molekulu II. triedy na povrchu antigén-prezentujúc
  ej bunky pomocným T-lymfocytom zahájenie
  autoimunitnej reakcie proti beta bunke
• Identifikácia beta bunkových autoantigénov
• dekarboxyláza kyseliny glutámovej (GAD)
• islet antigen 2 (IA-2) a i.
• Imunitné bunky (monocyty, T a B lymfocyty)
  postupne infiltrujú pankreatické ostrovcreky
  dôjde ku vzniku INZULITÍDY

38
Diabetes mellitus 1. typu

• Na zaciatku je inzulitída nedeštruktívna
  (regulovaná Th2 a Th3lymfocytmi)
• Neskôr vplyvom vonkajších faktorov (stres,
  infekcia) dôjde k prevahe Th1 lymfocytov,
  inzulitída sa stane deštruktívnou a rozvinie sa
  diabetes
• Faktory, ktoré spúštajú celý autoimunitný proces,
  môžu byt odlišné od faktorov, ktoré precipitujú
  rozvoj deštruktívnej inzulitídy a následne
  diabetu

39
Diabetes mellitus 1. typu

• inzulitída deštruktívna prevažuje bunkový typ
  imunitnej odpovede sprostredkovaný
  T-cytotoxickými lymfocytmi, NK bunkami a
  makrofágmi úloha volných kyslíkových radikálov v
  deštrukcii
• DM sa manifestuje po deštrukcii 80-90
  beta-buniek (pri deštrukcii 50-60 sa môže
  objavit IFG alebo PGT)
• manifestácia v puberte (vrchol 12 rokov)
• sezónny charakter
• dlhé predklinické obdobie

40

• Charakter inzulitídy a rýchlost deštrukcie beta
  buniek sú rôzne
• Rýchlo progredujúca forma inzulitídy
• u detí (môže aj v dospelosti)
• inzulitída trvá rádovo týždne až mesiace
• progreduje do deštrukcie väcšiny beta buniek
• manifestácia diabetu dramatická s klasickými
  príznakmi
• sklon k rozvoju ketoacidózy
• potreba inzulinoterapie od zaciatku ochorenia

41

• Pomaly progredujúca forma inzulitídy
• inzulitída trvá roky až desatrocia
• manifestácia diabetu v dospelosti
• LADA (latent autoimmune diabetes in adults)
• neprejavuje sa typickými príznakmi DM 1. typu
• nemá sklon ku ketoacidóze
• castá zámena za DM 2. typu nesprávna terapia
  len diétou a PAD uspokojivá kompenzácia v
  dôsledku pretrvávania urcitej minimálnej sekrécie
  inzulínu (beta bunky sú deštruované pomalšie)
• tiež vyžaduje liecbu inzulínom

42

• Jediná správna liecba autoimunitného diabetu
  liecba inzulínom
• Potvrdenie autoimunitného charakteru deštrukcie
  beta buniek
• Detekcia špecifických autoprotilátok v sére
• ICA islet cell autoantibodies
• anti-GAD
• anti-IA-2 (islet antigen 2)
• IAA- insulin autoantibodies

43

• Autoimunitný diabetes je spojený so zvýšeným
  rizikom rozvoja dalších autoimunitných ochorení
• Hashimotova tyreoiditída
• Graves-Basedowova choroba
• coeliakia
• Addisonova choroba
• perniciózna anémia
• myasthenia gravis a i.

44
Symptómy a príznaky manifestácie DM 1. typu

• POLYDIPSIA
• hyperglykémia - ? osmolarity ECT únik vody z
  buniek intracelulárna dehydratácia stimulácia
  centra smädu v hypotalame
• POLYÚRIA
• hyperglykémia osmotická diuréza glukóza
  filtrovaná v glomeruloch prekrocí renálny prah
  pre reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule
  glykozúria - ? straty tekutín a minerálov mocom
• POLYFÁGIA
• deplécia bunkových zásob karbohydrátov, tukov a
  proteínov vedú k ? pocitu hladu
• CHUDNUTIE
• využívanie zásobného tukového tkaniva a proteínov
  ako zdroja energie, event. tiež z dôvodov
  dehydratácie, pokial pacient nie je schopný
  nahradit straty vody pri polyúrii
• ÚNAVA
• z nedostatku intracelulárnej glukózy ako zdroja
  energie

45
Diabetes mellitus 2. typu

• Patofyziologický mechanizmus inzulínová
  rezistencia a porucha sekrécie inzulínu
• najcastejší typ diabetu
• prevalencia je vyššia u cernochov, Japoncov a
  tichomorských národov ako u belochov
• prevalencia vo vyspelých krajinách neustále
  rastie epidémia diabetu
• nezdravý životný štýl (prejedanie, málo pohybu,
  obezita)
• chudobní a menej vzdelaní obyvatelia vyspelých
  krajín
• najvyššia prevalencia severoamerickí Pima
  Indiáni (80 populácie)

46
Diabetes mellitus 2. typu

• Rizikové faktory
• genetická predispozícia (významnejšia ako u DM 1.
  typu)
• obezita najdôležitejší rizikový faktor (obezni
  majú 10x vyššie riziko ako neobézni)
• životný štýl (inaktivita, prejedanie)
• vyšší vek
• Dedicnost
• konkordancia u jednovajecných dvojciat je 80,
  riziko pre príbuzného 1.stupna je 10-15
• Castejší výskyt u žien s predchádzajúcim
  gestacným diabetom, u jedincov s hypertenziou a
  dyslipidémiou

47

• SYNDRÓM INZULÍNOVEJ REZISTENCIE (Reavenov syndóm,
  metabolický syndróm X)
• centrálny typ obezity
• esenciálna hypertenzia
• dyslipidémia
• PGT alebo DM 2. typu
• hyperurikémia, sklon k trombofílii a
  hyperkoagulácii, mikroalbuminúria, ...
• 1/3 populácie vyspelých krajín
• akcelerácia ATS - komplikácie

48
Patogenéza DM 2. typu

• Porušená funkcia beta buniek porucha sekrécie
  inzulínu
• ? senzitivita periférnych tkanív (pecen, kostrové
  svaly, tukové tkanivo) na pôsobenie inzulínu
  inzulínová rezistencia
• ktorá z týchto abnormalít je primárna, nie je
  známe
• obidve majú genetický podklad a rozvinú sa pod
  vplyvom nepriaznivých faktorov vonkajšieho
  prostredia
• Hlavný rizikový faktor - obezita

49

• Mnohí autori sa domnievajú, že inzulínová
  rezistencia (IR) je primárna porucha, ktorá vedie
  k rozvoju diabetu
• IR vedie ku kompenzatórnej hyperinzulinémii
• Hypersekrécia inzulínu (a amylínu peptid, ktorý
  je prítomný v sekrecných granulách spolu s
  inzulínom) môže viest k inzulínovej rezistencii
  alebo ju zhoršit takže primárny defekt beta
  bunky, prejavujúci sa hypersekréciou inzulínu,
  môže viest k IR

50

• INZULÍNOVÁ REZISTENCIA môže mat niekolko prícin a
  u diabetika 2. typu sa väcšinou kombinuje
  niekolko prícin zároven
• down-regulácia inzulínových receptorov v dôsledku
  obezity (? ich poctu)
• poruchy inzulínového receptora
• postreceptorové poruchy- abnormálna transdukcia
  signálu, hlavne porucha aktivácie receptorovej
  tyrozínkinázy

51

• Inzulínová rezistencia vedie ku kompenzatórne
  zvýšenei produkcii inzulínu HYPERINZULINÉMII
• Kompenzatórne zvýšenie sekrécie inzulínu postupne
  vycerpáva beta bunky a svoju úlohu zohrávajú aj
  funkcné (geneticky podmienené) defekty beta
  buniek rozvíja sa dysfunkcia beta buniek s
  PORUCHOU SEKRÉCIE INZULÍNU
• produkcia inzulínu je najprv neporušená
• dochádza k poruche charakteru inzulínovej
  sekrécie (alterácia dvojfázovej krivky sekrécie
  inzulínu po jedle)
• hladina C-peptidu normálna al. zvýšená
• toxický vplyv chronickej hyperglykémie na beta
  bunky a zhoršenie ich funkcie (tzv. glukotoxicita)

52

• V ostrovcekoch diabetikov 2. typu dochádza k
  urcitým morfologickým zmenám akumulácia
  amyloidu.
• amylín uvolnovaný spolu s inzulínom so sekrecných
  granúl
• hormonálne aktívny peptid
• pravdepodobne tlmí sekréciu inzulínu a ? úcinky
  inzulínu na periférii
• premena na amyloid
• hyperinzulinémia - ? kumulácia amyloidu
  narušenie funkcie beta buniek a ciastocná
  deštrukcia ostrovcekov a absolútny pokles
  sekrécie inzulínu

53
Symptómy a príznaky manifestácie DM 2. typu

• Rekurentné infekcie - bakteriálne a kandidové
  hyperglykémia stimuluje rast MO, hlavne kože a
  podkožia (folikulitída, furunkul,...)
• Predlžené hojenie rán
• Únava - z nedostatku energie
• Poruchy videnia
• Parestézie diabetická neuropatia

54
Gestacný diabetes mellitus

• 2-3 gravidných žien
• Hladina inzulínu normálna al. mierne zvýšená
• V patogenéze inzulínorezistencia
• Výskyt po 20. týždni (skríning medzi 24.-28.
  týždnom -OGTT)
• V patogenéze antiinzulínový efekt choriového
  somatotropínu ((ludského placentárneho laktogénu
  human placental lactogen), progestrónu a
  kortizolu
• Riziková skupina
• Obézne ženy
• Rodinný výskyt DM 2. typu
• U týchto žien (50) vzniká o 20-30 rokov DM 2.
  typu
• Vymiznutie po pôrode, kontrola po uplynutí
  šestonedelia (preklasifikovanie pri pretrvávaní)

55
Iné špecifické typy DM

• genetické defekty beta buniek
• MODY maturity-onset diabetes of the young,
  monogénne podmienený, charakterizovaný poruchou
  sekrécie inzulínu s minimálnou al. žiadnou
  poruchou funkcie inzulínu, doposial popísaných
  niekolko typov MODY 1-6
• Point mutácie mitochondriálnej DNA
• genetické defekty inzulínového receptora

56
Iné špecifické typy DM

• choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída,
  hemochromatóza, neoplázia, trauma,
  pankreatektómia)
• endokrinopatie (Cushingov syndróm, akromegália,
  feochromocytóm, glukagonóm, hypertyreóza,
  somatostatinóm) al. exogénne podávanie
  kontraregulacných hormónov
• lieky a chemikálie
• infekcie
• vzácne formy imunitne podmieneného diabetu
• ostatné genetické syndrómy niekedy asociované
• s diabetom

57
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM

• HYPOGLYKÉMIA (nie je komplikáciou diabetu, ale
  jeho liecby)
• Výskyt u viac ako 90 diabetikov 1. typu v
  súvislosti s liecbou inzulínom, castá u
  diabetikov 2. typu v súvislosti s liecbou PAD
• Precipitujúce faktory
• Nadmerné dávky inzulínu alebo PAD
• Nižší príjem potravy ako zodpovedá aplikovanej
  dávke inzulínu alebo PAD
• Fyzická zátaž, cvicenie
• Alkohol

58

• Manifestácia velmi rýchla (minúty)
• Príznaky sú výsledkom 2 mechanizmov
• Aktivácia sympatiku
• Bledost, potenie, tachykardia, palpitácie, hlad,
  neklud, úzkost, tras
• Intracelulárna malnutrícia (neuroglukopenické
  príznaky)
• Únava, podráždenost, bolesti hlavy,
  nesústredenost, závraty, hlad, zmätenost,
  prechodné senzorické a motorické výpadky,...krce,
  kóma, smrt
• Th

59
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM

• KETOACIDÓZA A KETOACIDOTICKÁ KÓMA
• Výskyt castejšie u diabetikov 1. typu, 1.
  manifestný príznak diabetu
• Mortalita 7-9
• Precipitujúce faktory
• akútny stres infekcia, trauma, operácia, IM,...
• Vynechanie inzulínu
• Lieky antagonizujúce úcinok inzulínu

60

• Manifestácia pomalšia (hodiny-dni)
• Príznaky polyúria, polydipsia, sucho v ústach,
  pokles hmotnosti, malátnost, letargia, bolest
  hlavy, nauzea, zvracanie, bolest brucha,
  Kussmaulovo dýchanie (MAC), acetónový zápach a
  pruritus (z prítomnosti ketolátok)
• Laboratórny nález
• Glykémia 15-40 mmol/l
• ? pH pod 7,35
• ? bikarbonátov
• ? anion gap
• ? hladiny ketolátok (betahydroxybutyrát,
  acetoacetát, acetón)
• ketonúria

61

• Patogenetický mechanizmus - 1
• Ketogenéza fyziologický mechanizmus tvorby
  alternatívnych zdrojov energie pri hladovaní
  rozvoj po 2 dnoch hladovania
• Stimulácia lipolýzy v tukovom tkanive vlyvom
  katecholamínov, uvolnené MK sú oxidované na
  acetyl-CoA východiskový substrát pre tvorbu
  ketolátok v peceni vplyvom glukagónu
• U zdravého cloveka i pri hladovaní zachovaná
  bazálna sekrécia inzulínu regulácia ketogenézy,
  nedochádza ku vzniku MAC
• U dekompenzovaného DM proces ketogenézy
  vystupnovaný v dôsledku nedostatku inzulínu a
  prevahy glukagónu nedostatocné využitie
  ketolátok v periférnych tkanivách

62

• Patogenetický mechanizmus - 2
• Glukagón glykogenolýza a glukoneogenéza,
  ketogenéza
• ? kontraregulacných hormónov (kortizol,
  katecholamíny, STH) dôsledok stresovej reakcie
  organizmu
• Stimulácia glykogenolýzy a glukoneogenézy, ?
  úcinku inzulínu, stimulácia lipolýzy v tukovom
  tkanive (katecholamíny)
• uvolnené MK sú využité na tvorbu ketolátok
• rozvoj MAC
• deplécia Na, fosfátov, K
• Th kontinuálna infúzia malých dávok inzulínu,
  náhrada vody a elektrolytov

63
AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM

• 3. HYPEROSMOLÁRNA HYPERGLYKEMICKÁ
  NEKETOACIDOTICKÁ KÓMA
• Výskyt castejšie u diabetikov 2. typu, hlavne u
  starých pacientov a pacientov s renálnou
  insuficienciou.
• Mortalita 14-17
• Precipitujúce faktory
• akútny stres infekcia, trauma, operácia, IM,...
• Vynechanie inzulínu
• Lieky antagonizujúce úcinok inzulínu

2.

64

• Precipitujúce faktory
• vysoký príjem karbohydrátov (krmenie sondou,
  parenterálna výživa)
• liecba manitolom (zvýšenie osmolarity)
• peritoneálna dialýza al. hemodialýza s použitím
  hyperosmolárnych dialyzátov
• Manifestácia velmi pomalá (dni)
• Príznaky polyúria, polydipsia, príznaky
  dehydratácie (suché pery a jazyk, ? turgor kože),
  hypovolémia (hypotenzia, tachykardia,
  hypoperfúzia, ? hmotnosti, slabost), nauzea,
  zvracanie, bolest brucha, hypotermia, stupor,
  kóma, krce (z hyperosmolarity)

65

• Laboratórny nález
• glykémia 30-270 mmol/l
• osmolarita séra nad 310 mOsmol/l
• zvýšená urea a kreatinín
• Patofyziologický mechanizmus
• Hladina inzulínu potrebná k inhibícii lipolýzy a
  ketogenéze je menšia ako hladina potrebná na
  udržanie normoglykémie
• Hladina inzulínu stací k inhibícii lipolýzy a
  ketogenézy (nedochádza k rozvoju ketoacidózy),
  ale dochádza postupne k enormnému vzostupu
  glykémie, osmotickej diuréze so stratou 5-13 l
  hypotonického moca, dehydratácii a
  hyperosmolarite
• hyperosmolarita zníži GF další vzostup glykémie
• dehydratácia, hypovolémia
• deplécia Na, fosfátov, K
• Th
• Inzulín, ale na 1.mieste je náhrada tekutín

66
CHRONICKÉ KOMPLIKÁCIE DM

• Hlavný patogenetický mechanizmus rozvoja
  chronických komplikácií diabetu hyperglykémia
• Jediný spôsob ako týmto komplikáciám predchádzat
  dôsledná kompenzácia diabetu (udržanie
  normoglykémie)
• Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny
• Extracelulárne NEENZYMATICKÁ GLYKOZYLÁCIA
  PROTEÍNOV
• Naviazanie glukózy na aminoskupiny proteínov
  vedie postupne k vytváraniu ireverzibilných
  produktov advanced glycosylation end products
  AGE

67

• Negatívne úcinky AGE na cievy
• Poškodenie endotelu - ? jeho permeability a
  uvolnenie zápalových mediátorov
• Stimulácia proliferácie fibroblastov a hladkých
  svalových buniek (v stene ciev) a mezangiálnych
  buniek (v glomeruloch) a stimulácia produkcie
  extracelulárnej matrix týmito bunkami
• Stimulácia migrácie, aktivácie a uvolnenia
  zápalových mediátorov z makrofágov a lymfocytov
• Rozvíja sa angiopatia na všetkých úrovniach
  arteriálneho rieciska

68

• v kapilárach DIABETICKÁ MIKROANGIOPATIA
• charakterizovaná difúznym zhrubnutím bazálnej
  membrány, ale paradoxne zároven ? priepustnostou
  cievnej steny pre plazmatické proteíny
• je hlavnou prícinou rozvoja diabetickej
  retinopatie, nefropatie, neuropatie
• V arteriolách HYALÍNNA ARTERIOLOSKLERÓZA
• okrem AGE sa podiela aj hypertenzia
• charakterizovaná ukladaním hyalínneho materiálu
  (plazmatické proteíny a komponenty bazálnej
  membrány) do steny arteriol
• poškodzované sú hlavne vas afferens a efferens
• V artériách AKCELERÁCIA ATEROSKLERÓZY
• okrem AGE sa podiela hypertenzia a diabetická
  dyslipoproteinémia
• diabetická dyslipoproteinémia ?TAG v dôsledku
  deficitu lipoproteínovej lipázy (LPL), ktorá
  vedie k nedostatocnému odbúravaniu chylomikrónov
  a VLDL (syntéza LPL je stimulovaná inzulínom
  jeho nedostatok ci znížená funkcia vedie k
  nedostatku LPL) ? HDL cholesterol, ? LDL castíc

69

• Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny
• II. Inracelulárne TVORBA SORBITOLU A FRUKTÓZY
• Glukóza je vo vnútri mnohých buniek, do ktorých
  vstupuje bez pôsobenia inzulínu, premenená
  enzýmom aldosoreduktázou na sorbitol, ktorý je
  dalej oxidovaný na fruktózu

70

• Negatívne úcinky sorbitolu a fruktózy
• ? intracelulárnej osmolarity influx vody
• poškodenie iónových púmp
• Kumulácia sorbitolu a fruktózy je hlavným
  mechanizmom poškodenia
• ocnej šošovky vedie k rozvoju katarakty
• Schwanových buniek podiela sa na rozvoji
  diabetickej neuropatie
• pericytov kapilár sietnice podiela sa na
  rozvoji mikroaneuryziem

71

• ŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE
• Hlavným mechanizmom ich vzniku je rozvoj
  diabetickej mikroangiopatie
• Diabetická retinopatia
• Štádiá
• NEPROLIFERATÍVNE v dôsledku oslabenia cievnej
  steny (mikroangiopatia strata pericytov)
• - edém, exudáty, hemorágie, mikroaneuryzmy,
  venózna dilatácia
• PROLIFERATÍVNE
• v dôsledku neovaskularizácie a fibroprodukcie
• - organizácia hemorágií poškodenie sietnice
• - ak je zasiahnutá makula - slepota

72

• 2. Diabetická nefropatia
• Mechanizmy
• a. poškodenie glomerulov
• b. hyalínna arterioloskleróza
• postihnutie vas aferens a efferens nie je
  špecifická len pre diabetes
• c. ateroskleróza renálnych tepien
• d. recidivujúce uroinfekcie

73

• 2. Diabetická nefropatia
• Mechanizmy
• a. poškodenie glomerulov - štádiá
• MIKROANGIOPATIA zhrubnutie BM po celej dlžke
  glomerulárnej kapiláry, rozvíja sa už v prvých
  rokoch od manifestácie diabetu nemusí sa nijako
  prejavit alebo sa prejaví mikroalbuminúriou
  prvý príznak diabetickej nefropatie, môže byt aj
  reverzibilná

74

• GLOMERULOSKLERÓZA 2 varianty
• Difúzna glomeruloskleróza zhrubnutie BM, difúzne
  zmnoženie mezangiálnej matrix a proliferácia
  mezangiálnych buniek vyskytuje sa u väcšiny
  pacientov po 10 rokoch trvania diabetu, nie je
  špecifická pre diabetes (rozvíja sa aj u
  hypertonikov a v pokrocilom veku)
• Nodulárna glomeruloskleróza (Kimmelstiel-Wilson)
• fokálne-segmentálne depozitá mezangiálnej
  matrix, u 10-30 diabetikov, špecifická pre
  diabetes, vzniká u geneticky predisponovaných
  jedincov
• Glomeruloskleróza vedie k proteinúrii (možnost
  vzniku nefrotického syndrómu). V pokrocilom
  štádiu vedie k rozvoju chronickej renálnej
  insuficiencie.

75

• 3. Diabetická neuropatia
• PERIFÉRNA SENZOMOTORICKÁ POLYNEUROPATIA
• demyelinizácia parestézie, bolesti, strata
  citlivosti
• axonálna degenerácia svalová atrofia
• typicky má symetrickú distálnu distribúciu
  (ruky,nohy)
• MONONEUROPATIA(pomerne vzácna)
• náhle obrny horných al. dolných koncatín
• izolované obrny kraniálnych nervov
• AUTONÓMNA NEUROPATIA
• gastroparéza spomalené vyprázdnovanie žalúdka
• crevné poruchy hnacka alebo zápcha
• poruchy mocového mechúra - inkontinencia
• impotencia
• posturálna hypotenzia, sklon k tachykardii

76

• Diabetická neuropatia
• je hlavným mechanizmom vzniku SYNDRÓMU
  DIABETICKEJ NOHY

77

• NEŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE
• Komplikácie akcelerovanej aterosklerózy
• ICHS s rizikom IM najcastejšia prícina smrti
  diabetikov (2. je renálne zlyhanie)
• CMP 3. najcastejšia prícina smrti
• ICHDK
• Zvýšená náchylnost na infekcie (DM vedie k
  nešpecifickým poruchám imunitnej odpovede - ?
  migrácia a aktivácia leukocytov, podielajú sa
  tiež poruchy cievneho zásobenia a hyperglykémia)
• - kožné, respiracné (vcítane tbc), mocové
  infekcie
• - prícinou smrti 5 diabetikov