Diabetes mellitus

1
Diabetes mellitus

• Peter Celec

2
Obsah

• História DM
• Level 0, 1, 2, 3
• Definícia a rozdelenie
• Etiopatogenéza
• Patogenéza
• Klinický symptomatologický obraz
• Terapia

3
História

• 1500 p.n.l. Egypt polyúria, sladký moc hmyz
• 200 p.n.l. Staroveké Grécko
• Demetreios ? Diabetes prechádzat, pretekat
• 100 n.l. Arateus
• Roztápanie svalov do moca
• 200 n.l. symptomatológia
• Smäd, mocenie, požiar vnútorností
• Telo ? rúra
• Terapia parné kúpele, ovsená diéta
• Pomalá choroba rýchla smrt (Coma diabeticum)

4
História

• Galen ? ochorenie bohatstva a prepychu
• Temný stredovek.....
• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson
• Karamel
• 1850 Priorry ? cukrová diéta
• Lokalizácia DM
• Oblicky? Krv? Nervy?

5
História

• 1854 Rudolf Virchow
• Endokrinný pankreas
• 1869 Paul Langerhans
• Virchowov doktorand
• Langerhansove ostrovceky
• 1874 Adolf Kussmaul ? Coma diabeticum
• 1889 Joseph von Mering a Oskar Minkowski
• DM po exstirpácii pankreasu
• Pankreas ? centrálny orgán DM

6
História

• 1905 Terapia ópiom
• Frederick Allen a Elliot Joslin
• 1. Klinické štúdie o DM (100 pacientov)
• Joslin Diabetes Center, Boston

• Prof. Lloyd Paul Aiello, MD, PhD

7
História

• Extrakty pankreasu v experimente
• Frederick Banting (30r) ortopéd
• Charles Best (22r) študent
• James Collip biochemik
• John Macleond šéf
• Isletin

8
História

• 1921 psy
• 1922 Leonard Thompson (14r)
• 1922 Lilly and comp. a University of Toronto
• 1923 Nobelova cena za medicínu

9
História

• 1944 inzulínky
• 1959 2 typy DM
• 1983 humánny syntetický inzulín
• 1986 diabetické pero
• 1993 DCCT ? Diabetes Control and Complications
  Trial intenzívna terapia
• 1998 UKPDS UK Prospective Diabetes Study
  glykémia, krvný tlak

10
Level 0
11
Level 0

• Definícia a klasifikácia DM
• !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!
• !!!Porucha sekrécie a/alebo úcinku inzulínu!!!
• Typ 1 (ID DM)
• Typ 2 (NID DM)
• Gestacný DM
• Iné ? sekundárne typy
• IFG, IGT, MODY, LADA

12
Level 0

• Patogenéza príznakov DM
• Hyperglykémia ? glykozúria ? polyúria ?
  dehydratácia ? polydipsia
• Hladovanie tkanív ? úbytok svalového a tukového
  tkaniva strata minerálov a vody ? chudnutie
  napriek zvýšenému príjmu potravy ? kachexia
• Mobilizácia lipidov ? hyperlipidémia ? oxidácia
  VKK ? acetylCoA ? hyperketonémia ? ketonúria

13
Level 0

• Etiopatogenéza DM 1. Typu
• ID DM
• Znížená produkcia inzulínu
• Genetické a epigenetické faktory (50
  konkordancia)
• Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu
• Protilátky GAD, ICA, INS
• HLA asociácie

14
Level 0

• Etiopatogenéza DM 2. Typu
• Nie NID DM!!!
• Poruchy inzulínovej senzitivity A! beta buniek
• Genetické a epigenetické faktory (90
  konkordancia)
• Rôzne hypotézy nevyriešená otázka
• Obezita ? inzulínová rezistencia ?
  hyperinzulinémia ? downregulácia receptorov ?
  glukózová toxicita ? porucha beta buniek

15
Level 0

• Špecifické typy DM
• Maturity Onset Diabetes of the Young
• MODY 1-8 mutácie HNF, glukokinázy etc.
• Latent Autoimmune Diabetes of the Adults
• LADA (predpoklad asi 5-10 DM 2), NID DM
• Maternally inherited diabetes and deafness
• MIDD mtDNA
• Gestacný DM
• Placentárne hormóny
• Iatrogénny DM
• Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan
• Impaired Fasting Glucose (IFG)
• Impaired Glucose Tolerance (IGT)

16
Level 0

• Genetické mechanizmy DM
• DM 1 HLA DR3,4, DQ8,2
• DM 2 polygénne
• IR pre-, post-, receptorová
• Produkcia, sekrécia, inzulín, receptor,
  intracelulárna kaskáda, HNF, glukokináza,
  glukózové kanály, mtDNA

17
Level 0

• Inzulínová rezistencia
• Obezita, DM, celkové ochorenia
• Prereceptorová
• Imunita, metabolizmus, genetika
• Receptorová
• Gén, expresia, transport, degradácia
• Postreceptorová
• Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy
  glykolýzy

18
Level 0

• Obezita a inzulínorezistencia
• Volné mastné kyseliny (VMK)
• Randleova teória
• Obezita ? lipolýza ? VMK ? svaly - ? využívanie
  glukózy pecen - ? glukoneogenéza ? hyperglykémia
• TNF alpha
• Produkovaný adipocytmi, inhibuje expresiu
  glukózových kanálov, inhibuje tyrozínkinázovú
  aktivitu IR
• Leptin
• Pohyb a chudnutie ? ? citlivost tkanív na inzulín

19
Level 0

• Syndróm inzulínovej rezistencie
• Reavenov metabolický syndróm X
• Centrálna obezita
• DM 2. Typu
• Hyperlipidémia
• Hypertenzia
• Hyperurikémia
• Hyperfibrinogenémia
• Hyperandrogenizmus

20
Level 0

• Diabetická nefropatia
• Hyperfunkcia glomerulov
• Hyperfiltrácia
• Mezangioproliferatívne zmeny
• Mikroalbuminúria
• Proteinúria
• Hypertenzia
• Nefrektómia

21
Level 0

• Akútne a chronické komplikácie DM
• Akútne
• Hyperglykémia (kóma)
• S ketoacidózou (DM 1)
• Bez ketoacidózy (DM 2)
• Hypoglykémia (kóma)
• Chronické
• Mikroangiopatia, makroangiopatia
• Neuropatia, nefropatia
• Infekcie, gingivitída, katarakta...

22
Level 0
Hypoglykemická kóma Hyperglykemická kóma s ketoacidózou Hyperosmolárna kóma bez ketoacidózy
DM 1 aj 2 DM 1 DM 2
Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K Rehydratácia, inzulín, K
1-3mmol/l 15-30 mmol/l 30-60 mmol/l
Glykozúria negat. Glykozúria pozit. Glykozúria pozit.
Potenie, tachykardia Kussmaul, ketónový zápach Bez ketoacidózy
23
Take home message 0

• Nie je diabetes ako diabetes...
• DM môže mat lokálnu orgánovú etiológiu, ale
  patogenéza postihuje celý organizmus...
• Akékolvek symptómy sa dajú v patofyziológii
  vysvetlit a dat do súvislosti...

24
Level 1

• The parasympathetic nervous system stimulates the
  beta cells
• Insulin
• The sympathetic nervous system stimulates the
  alpha cells
• Glucagon

25
Level 1

• In the liver, insulin
• Increases glucose uptake
• Stimulates synthesis of glycogen and fatty acids
• Inhibits the formation of ketones from fats

26
Level 1

• In the muscles, insulin
• Increases uptake of glucose and amino acids
• Increases glycogen synthesis
• Stimulates protein synthesis and inhibit protein
  breakdown

27
Level 1

• In adipose tissue
• It increases glucose uptake
• Stimulates fatty acid synthesis
• Inhibits fat breakdown

28
Level 1

• How does Insulin facilitate glucose uptake into
  the cells?
• Glucose transporter cells located below the cell
  membranes are transported to the outside of the
  cell membrane in the presence of INSULIN
• Glucose enters the cell and can be used for
  energy production

29
Level 1

• Kontraregulácia
• Glukagón
• Kortizol
• Adrenalín
• Somatotropín

30
Level 1

• DM
• Endokrinné alebo metabolické ochorenie???
• Vírusy a ich úloha v etiopatogenéze DM
• Enterovírusy (Coxsackie B), rotavírusy, rubeola
• Molekulárne mimicry
• Antigény kravského mlieka (kazeín)
• Gliadín
• Infekcie

31
SYMPTOMS OF TYPE I DIABETES

• 1.POLYDIPSIA increased thirst
• Increased glucose molecules in the blood increase
  plasma osmolarity
• Water flows by osmosis out of the cells to try
  and dilute the plasma
• Intracellular dehydration causes THIRST

32
Level 1

• 2.POLYURIA increased urination
• There is so much glucose in the blood the kidneys
  can not reabsorb it and therefore it is excreted
  in the urine
• Large amounts of water are excreted with the
  glucose to try to dilute the urine

33
Level 1

• 3.POLYPHAGIA increased hunger
• Glucose is not available to the cells for energy
  production
• Eventually stores of nutrients are used up
• Individual feels hungry!

34
Level 1

• 4.WEIGHT LOSS
• Loss of fluid (diuresis)
• Breakdown of fats and protein causing loss of
  body tissues

35
Level 1

• 5.FATIGUE
• Unable to use nutrients (glucose) for energy
• Nocturia

36
Role of FFA in Hyperglycemia Lipotoxcity
ADIPOSE
MUSCLE
? Lipolysis
LIVER
? FFA Mobilization
? FFA Oxidation
? FFA Oxidation
PANCREAS
? Gluconeogenesis
? Glucose Utilization
Decreased insulin secretion
37
Beta Cell Deficiency in DiabetesInsulin and
Amylin

• Amylin
• Reported in 1987
• 37-amino acid peptide
• Co-located and co-secreted with insulin from
  pancreatic ß-cells

38
GLP-1 GIP

• Entero-insular axis
• Incretin hormones secreted by jejunaland ileal
  L cells in response to a meal
• Stimulates insulin secretion
• Decreases glucagon secretion
• Slows gastric emptying
• Reduces fuel intake (increases satiety)
• Improves insulin sensitivity
• Increases b-cell mass and improves b-cell
  function (animal studies)

39
Dual Metabolic Abnormalities in Type 2 Diabetes
Insulin Resistance
Insulin Deficiency
Decreased Glucose Uptake
Decreased Insulin Secretion
Unrestrained Lipolysis
Excessive Hepatic Glucose Output
40
Response to Insulin ResistanceThe Pancreatic b
Cell
Environment
Genes
INSULIN RESISTANCE
Normal b cells
Abnormal b cells
Hyperglycemia (relative insulin deficiency)
Hyperinsulinemia (normal glucose)
41
Relative Organ Contribution to Decreased Glucose
Uptake
7 6 5 4 3 2 1 0
Splachnic
Adipose
Insulin-stimulated Glucose Uptake (mg/kg/min)
Muscle
Brain
Control
T2DM
Adapted from DeFronzo RA. Diabetes
198837667687.
42
Insulin Resistance Syndrome (Metabolic Syndrome)
Glucose Intolerance
Dyslipidemia (High TG, Low HDL)
Hypertension
InsulinResistance
PCOS
Cardiovascular Disease
Obesity
43
Insulin ResistanceInherited and Acquired
Influences
Acquired
Inherited
Rare Mutations l Insulin receptorl Glucose
transporterl Signalling proteins Common
Forms l Largely unidentified
l Inactivity l Obesity l Stress l
Medications l Glucose toxicity l Lipotoxicity
INSULIN RESISTANCE
44
Level 1

• Patogenéza komplikácií
• Produkcia ketónov
• Sorbitol
• Advanced glycation end products (AGEs)
• Reactive oxygen species (ROS)

• Prof. Vincent M. Monnier, MD, PhD

45
Level 1

• Glucose is broken down for energy
• When it is not available fat is broken down
• A byproduct of fatty acid metabolism is ketone
  bodies

46
Level 1

• Advanced glycation end products

47
Level 1
Glukose
PKC
NADPH-Oxidase
48
Level 1
49
Level 1

• Epidemiológia
• 3-5 celej populácie diagnostikovaní
• Odhad 10 celkovo
• 50 u osôb gt 70r
• Incidencia a prevalencia výrazne stúpa
• 10 DM 1
• 90 DM 2

50
Level 1

• DM zvyšuje riziko AIM a NCMP asi 3x
• Oslepnutie, renálne zlyhávanie, gangrény,
  amputácie
• !!! Výdavky okolo 100 000 000 000 v USA !!!

51
Level 1

• Diagnostika
• Kritériá
• Fasting glucose ? gt7,0 mmol/l
• Random glucose ? gt11,1 mmol/l symptómy DM
• oGTT 2h ? gt11,1 mmol/l
• Dalšia diagnostické parametre
• Glykozúria
• Ketonúria
• C-peptid

52
Level 1

• Impaired fasting glucose (IFG)
• Fasting glucose ? 6,1-7,0 mmol/l
• Impaired glucose tolerance (IGT)
• oGTT 2h ? 7,8-11,1 mmol/l
• 8x zvýšené riziko DM
• Pre-diabetes

53
Level 1

• Primárna a sekundárna prevencia
• Dlhý asymptomatický priebeh
• Jednoduchý skríning
• Materské mlieko vs. Kravské mlieko
• Gliadin
• Kongenitálna rubeola
• Enterovírusy

54
Level 1

• Terciárna prevencia
• Glykémia niekolkokrát denne
• Krvný tlak
• Váha
• Cholesterol
• Moc
• HbA1C
• C peptid
• EKG
• Oftlamologické a neurologické kontroly

55
Level 1

• Ciele terciárnej prevencie
• Glykémia na lacno ? 4-7 mmol/l
• oGTT ? 2 h lt 9 mmol/l
• HbA1C ? lt 7
• BMI lt 27 kg/m2
• Krvný tlak lt 140/90
• Cholesterol lt 5 mmol/l

56
Level 1
Inzulín
Pohyb
Diéta
57
Level 1

• Farmakoterapia
• Inzulín
• Hovädzí, bravcový
• Humánny biotechnologický
• Perorálne antidiabetiká
• Sulfonylurea Glibenclamid, tolbutamid (K
  kanály beta buniek)
• Repaglinid - dtto
• Biguanidy Metformín (glukoneogenéza v peceni)
• Thiazolidendiony (Insulinsensitizer)
• Inhibítory alpha-glukozidázy Akarbóza
  (vstrebávanie sacharózy)
• Antihypertenzíva (ACE inhibítory, beta blokátory)

58
Level 1

• Typy inzulínu

Insulin Nástup Peak Úcinný
Short acting Semilente 15 min 3 h 5 h
Intermediate Lente 1-3 h 8-12 h 24 h
Long lasting Ultralente 4 h 16-22 h 36 h
59
Level 2

• Hulín I Patofyziológia, 2002
• Zlatoš L, Klimeš I Diabetes mellitus, 1101-1135
• Hulín I Patofyziológia, 1998
• Zlatoš L, Klimeš I Diabetes mellitus, 884-904
• Duriš I, Hulín I, Bernadic M Princípy internej
  medicíny 3, 2001
• Mokán M, Tošerová E, Vozár J, Hrnciar J viaceré
  kapitoly, 2152-2210

60
Level 3

• DCCT
• 1993 ? Diabetes Control and Complications Trial
• Intenzívna inzulínová terapia
• 60 neuropatia
• 76 retinopatia
• 39 nefropatia
• 53 progresia existujúcich renálnych a ocných
  chorôb

61
Level 3

• UKPDS
• 1998 ? UK Prospective Diabetes Study
• Antihypertenzívna terapia pri DM 2
• Význam krvného tlaku na mortalitu
• Intenzívne dodržovanie normoglykémie
• ? 1 HbA1C ? ? 25 mortalita

62
Therapies Under Investigation

• Non-injectable insulins
• GIP
• GLP-1
• Exendins
• DPP-4 inhibitors
• PPAR dual agonists
• FATP

• PTP-1B
• SGLT-2 inhibitors
• Glycogen phosphorylase inhibitors
• 5HT 2C
• STRM

63
Level 3

• Génová terapia
• Ex vivo
• Transformácia kmenových buniek
• Embryonálne blastocyty
• Dediferencované pluripotentné bunky
• In vivo
• Naked DNA inzulín, GLP-1 etc.
• Vírusové vektory
• Transformované baktérie