CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA (CITOSTATICELE)

1
CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA(CITOSTATICELE)
2

• Definitie
• SM utilizate în bolile neoplazice
• scop de a
• distruge celulele canceroase
• opri proliferarea acestora

3

• Tumora maligna este o populatie celulara
  heterogena formata din 3 tipuri de celule
• ? celule în faza de diviziune celulara
  influentate de citostatice
• ? celule în repaus (Go) rezistente la
  citostatice
• ? celule care si-au pierdut capacitatea de
  diviziune - rezistente la citostatice.

4

• Citostaticele actioneaza asupra celulelor
  canceroase prin mai multe mecanisme, interferand
  cu ciclul celular ?opresc celula din proliferare
  si eventual o distrug
• a) alterarea moleculei de ADN preformate cu
  oprirea procesului de transcriptie de ADN
• b) interferarea biosintezei de ADN, ARN si a
  proteinelor
• c) alterarea tubulinei - proteina din compozitia
  aparatului mitotic celular.

5

• Citotoxicitatea anticanceroaselor
• ? explicata prin mai multe mecanisme
• ? citostaticele omoara celulele maligne aflate în
  faza de diviziune celulara (în repaus scapa de
  sub actiunea citostaticelor).

6

• Fazo - dependenta citostaticelor
• ? ciclul celular este divizat în 4 faze
• G1 interfaza
• S sinteza de ADN
• G2 perioada dintre sinteza de ADN si mitoza
• M mitoza
• G0 celule aflate în repaus

7

• În functie de actiunea citostatica în cursul
  ciclului celular distingem
• a) Citostatice fazo-dependente (actioneaza într-o
  anumita faza a ciclului celular)
• ? Antimetabolitii ? faza "S"
• ? Vincristina ? faza "M"
• ? Bleomicina ? faza "G"
• b) Citostatice ciclo-dependente (actioneaza pe
  tot parcursul ciclului celular)
• ? Agentii alchilanti

8

• Neselectivitatea
• Actiunea anticanceroaselor nu este selectiva
  numai asupra celulelor tumorale. Ele actioneaza
  concomitent si pe celulele normale din organism
  care au un ritm rapid de regenerare
• ? celulele hematopoetice
• ? epiteliul bucal si digestiv
• ? foliculul pilos
• ? gonadele

9

• Utilizari terapeutice
• ? Scopul chimioterapiei variaza în functie de
  stadiul cancerului
• Distingem
• a) Chimioterapia de inductie - utilizata înaintea
  tratamentului loco-regional al unei tumori
  localizate cu dublu scop
• - tratamentul precoce al metastazelor
  infraclinice
• - diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce
  permite efecuarea unui tratament local
  conservator (ex. pastrarea vocii într-un
  neoplasm laringian).
• b) Chimioterapia adjuvanta - utilizata dupa
  tratamentul radiochirurgical pentru a evita
  recidiva tumorii (ex. neo mamar).
• c) Chimioterapia paleativa - utilizata în stadiul
  metastatic al tumorii depasite chirurgical
  amelioreaza calitatea vietii prin scaderea
  consecintelor invaziei tumorale (reduc durerea,
  dispneea, etc.).

10

• Toxicitatea anticanceroaselor
• a) Efecte imediate
• ? Toxicitatea hematologica - toxicitatea cea mai
  de temut deoarece
• - este produsa de toate citostaticele
• - poate avea risc vital pentru pacient
• - obstacolul major în cresterea dozelor de
  citostatic
• Afecteaza cele 3 linii leucopenie,
  trombocitopenie, anemie si se instaleaza din a 8
  -a zi de tratament.
• Mielotoxicitatea este dependenta de
• - tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt
  cele mai mielotoxice)
• - doza
• - radioterapia asociata
• - vârsta pacientului.
• Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreste
  chimioterapia
• ? Toxicitatea digestiva (greata, voma)
• - cel mai emetizant citostatic (Cisplatina)
• - tratament profilactic cu antiserotoninice -
  Ondansetron (Zofran).
• ? Alopecia frecventa, reversibila survine dupa
  a 10-a zi de tratament.
• ? Afectarea gametogenezei - hipospermie,
  amenoree, hipofertilitate

11

• b) Efecte tardive - uneori ireversibile
• ? hepatotoxicitate ? cardiotoxicitate
• ? nefrotoxicitate ? teratogenitate
• ? toxicitate pulmonara - fibroza pulmonara

12

• Contraindicatii
• ? tumori localizate care pot fi extirpate
  chirurgical si raspund favorabil la Rx terapie
• ? deprimare medulara severa (leucocite sub
  3000/mm3 si numarul de trombocite sub 50.000
  mm3)
• ? sarcina (pot actiona toxic asupra embrionului?
  malformatii, avort)
• In stadiul terminal al neoplasmului
• Prudenta la batrani

13

• PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC
• Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va
  tine seama de
• 1. Particularitatile fiecarui bolnav
• - vârsta
• - starea de nutritie
• - starea functionala a unor organe vitale (ficat,
  rinichi)
• valorile hemogramei contraindicatii temporare a
  citostaticului când numarul de leucocite
• lt 3000/m3 si numarul de trombocite este
• lt 50.000 /mm3
• - existenta unor afectiuni asociate.

14

• 2. Particularitatile tumorii
• localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt
  mai refractare la citostatice datorita prezentei
  barierei hematoencefalice)
• dimensiunile masei tumorale (tumora mare ?
  irigare deficitara ? concentratia citostaticului
  insuficienta)
• tipul histologic al tumorii
• ritmul de proliferare tumorala în aceasta
  situatie numarul celulelor aflate în faza G0
  insensibile la citostatice este mare.

15

• 3. Particularitatile medicatiei antineoplazice
  utilizate
• ? tipul agentului antitumoral ales
• ? doza de citostatic utilizata (se considera doza
  cea mai eficienta de citostatic doza maxima
  tolerata de bolnav)
• ? folosirea combinatiilor de medicamente
  citostatice
• - polichimioterapia este întotdeauna superioara
  monochimioterapiei deoarece asigura maximum de
  distrugere a celulelor tumorale si o toleranta
  terapeutica satisfacatoare pentru bolnav
• - se asociaza citostatice cu mecanisme de act.
  diferite pt. a preîntâmpina aparitia rezistentei
• - administrarea citostaticelor se face la
  intervale de timp bine definite pentru a permite
  refacerea maduvei hemato-formatoare, dar nu si
  refacerea masei tumorale înaintea începerii unui
  nou ciclu terapeutic.
• - asocierea citostaticelor cu Rx terapie,
  imunoterapie si tratament chirurgical.

16

• PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE
• I. Citostatice care actioneaza în principal
  asupra sintezei de ADN
  Antimetabolitii
• II. Citostatice care actioneaza asupra ADN -ului
  preformat II.1. Agenti alchilanti
• II.2. Agenti intercalanti
• III.Citostatice care actioneaza la nivelul
  mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)
• IV. Agenti terapeutici utilizati în
  hormonoterapia cancerului

17

• I. Citostatice care actioneaza în principal
  asupra sintezei de ADN
• Antimetabolitii
• Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor
  care ajunsi in organism interfera calea
  fiziologica de sinteza a nucleotizilor si ac.
  nucleici ? blocheaza sinteza normala a bazelor
  purinice si pirimidinice actionând în faza "S" a
  ciclului celular.
• ? Metotrexat ? Azatioprina
• ? 5 - Fluorouracil ?
  Citarabina
• ? 6 Mercaptopurina ?
  Hidroxiureea

18

• METOTREXAT
• Mec de actiune analog al acidului folic
  ?inhiba competitiv dihidro-folatreductaza
  ?impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si
  consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor
  pirimidinici, respectiv sinteza de ADN

19

• Utilizari terapeutice
• ? hemopatii maligne leucemii acute, limfoame
  maligne
• ? tumori maligne solide cancer bronhopulmonar,
  cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian.
• Efecte adverse
• ? mielosupresie
• ? tulburari digestive greturi, varsaturi,
  ulceratii ale mucoaselor
• ? neurotoxicitate tulburari spastice ale
  membrelor, encefalopatii
• ? efecte teratogene si mutagene.
• Administrare oral, i.v. la intervale de 3 - 4
  saptamâni intraarterial, intratecal
  (intrarahidian)

20

• II. Citostatice care actioneaza asupra ADN -ului
  preformat
• ? provoaca ruperi la nivelul ADN-ului (partial
  reparate de catre celula tumorala) determinând
  moartea celulei neoplazice
• II.1. Agenti alchilanti
• Ciclofosfamida
• Ifosfamida
• Clorambucil (LEUKERAN)
• Busulfan (MYLERAN)
• Cisplatina
• Procarbazina (Natulan)

21

• Mecanism de actiune
• actioneaza prin alchilari (deoarece are loc
  înlocuirea H compusilor organici cu radical
  alchil)
• efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor
  nucleici ai ADN-ului din celula tumorala ?
  rupturi ale moleculei de ADN si legaturi
  încrucisate (punti) între cele 2 catene ale
  helixului ? împiedica replicarea ADN-ului si
  transcriptia acestuia în ARN
• actioneaza în toate fazele ciclului celular

22

• Actiune farmacodinamica
• ? actiune citostatica antineoplazica
• actiune imunodepresoare utila în boli autoimune,
  mentinerea grefei 
• Imunosupresia aparuta creeaza o
  susceptibilitate crescuta la infectii 
• In plus, multi agenti anticancerosi ca
  ciclofosfamida sunt si imunosupresivi, dar si
  mutageni, si carcinogeni ?de aceea, aparitia
  unei malignitati secundare poate fi urmarea unei
  terapii de succes a primului cancer, ca o
  complicatie târzie a chimioterapiei

23

• Utilizari terapeutice
• hemopatii maligne
• limfoame maligne hodgkiniene si non hodgkiniene
• leucemii acute
• mielom multiplu
• tumori maligne solide
• tumori testiculare si ovariene
• neoplasm mamar
• ? boli autoimune.

24

• Efecte adverse
• ? supresie medulara manifestata prin infectii,
  hemoragii secundare
• ? tulburari digestive greturi, varsaturi
  necesitând administrarea prealabila de
  antiemetice
• ? tromboze si tromboflebite la locul injectarii
• ? cistita hemoragica (ciclofosfamida - datorita
  metabolitului sau toxic acroleina cu eliminare
  urinara)
• ? teratogenitate si mutagenitate.
• Administrare
• ? oral i.v. perfuzie
• ? polichimioterapie la interval de 3 - 4
  saptamâni

25

• II.2. Agenti intercalanti
• Antraciclinele
• ? Doxorubicina ? Daunorubicina
• ? Epirubicina ? Idarubicina
• ? Bleomicina

26

• Mecanism de actiune agenti antitumorali care
  determina alterari ale ADN-ului prin
• intercalarea in molecula de ADN gt blocheaza
  sinteza de ADN, ARN si proteine din celulele
  tumorale cu crestere rapida.
• generare de radicali liberi
• inhibarea topoizomerazei II gt ruptura dubla
  catenara în celula maligna.
• Actiune farmacodinamica actiune citostatica
  antineoplazica !!! cardiotoxicitate.

27

• Utilizari terapeutice
• ? limfoame maligne
• ? leucemii acute
• ? sarcoame ale partilor moi
• ? neoplasm mamar
• ? nefroblastom
• ? neuroblastom.
• Efecte adverse
• ? cardiotoxicitatea ca
• - sindrom acut prin aritmii si tulburari de
  conducere
• - insuficienta cardiaca cronica (doze peste 450
  mg).
• ? alopecie completa, reversibila
• ? mielosupresie
• ? sterilitate.
• Administrare i.v. la 3 saptamâni

28

• III.Citostatice care actioneaza la nivelul
  mitozei
• (alcaloizii toxici ai fusului)
• Alcaloizii de vinca rosea - extrasi din planta
  "vinca rosea".
• ? Vincristina (ONCOVIN)
• Vinblastina(VELBE)
• Vindesina

29

• Mecanism de actiune
• ? citotoxice prin legarea de proteinele
  microtubulare ale celulelor tumorale se leaga
  puternic de tubulina (pe un situs specific) gt
  împiedica formarea fusului mitotic blocând mitoza
  în metafaza 
• ? actioneaza în faza M a ciclului celular, dar si
  în faza S de sinteza.
• Actiune farmacodinamica
• actiune citostatica antineoplazica

30

• Utilizari terapeutice
• ? leucemie acuta limfoblastica
• ? limfoame maligne
• ? cancer mamar si bronhopulmonar
• ? neuroblastom
• ? nefroblastom
• ? sarcoame ale partilor moi

31

• Efecte adverse
• ? reactii neuromusculare manifestate prin
  neuropatie sensitiva si motorie diminuarea
  reflexelor O.T. tetrapareza
• ? tulburari digestive
• ? necroza tisulara la locul de administrare
• ? mielosupresie moderata.
• Administrare i.v. la 3 saptamâni în asociere cu
  alte citostatice.

32

• IV. Agenti terapeutici utilizati în
  hormonoterapia cancerului
• 1. Tamoxifen
• ? compus nesteroidic care datorita asemanarii
  structurale cu estradiolul prezinta afinitate
  pentru receptorii estrogenici (de la nivelul
  glandei mamare) pe care se fixeaza împiedicînd
  legarea si actiunea estrogenilor la nivelul
  tesutului estrogeno-dependent
• ? reduce efectele prolactinei asupra celulelor
  neoplazice mamare (îndeosebi în premenopauza când
  efectul prolactinei este crescut)
• ? blocheaza sinteza de prostaglandine la
  nivelul celulelor tumorale (elimina durerile în
  metastazele osoase).

33

• Utilizari terapeutice
• ? cancer mamar estrogeno-dependent
• ? neoplasm de corp uterin
• Efecte adverse
• ? greata, varsaturi
• ? bufeuri de caldura
• ? trombopenie usoara
• Administrare oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

34

• 2. Corticosteroizii Prednison, Dexametazona
  actiune
• citotoxica electiva pe limfocite?paleativ in
  cancere limfatice
• nespecifica in alte neoplazii ?ameliorare
  simptomatica