CHEMIOTERAPIA E CARCINOMA ORALE

1
CHEMIOTERAPIAE CARCINOMAORALE

• Andrea Rocca
• Divisione di Oncologia Medica
• Istituto Europeo di Oncologia

2
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI LOCALMENTE AVANZATI

• Stadio III T3 N0 M0
• T1-3 N1 M0
• sopravvivenza a 5 anni 40-55
• Stadio IVA T4a N0-1 M0
• T1-4a N2 M0
• sopravvivenza a 5 anni 30 con RT esclusiva
• Stadio IVB T4b ogni N M0
• ogni T N3 M0
• sopravvivenza a 5 anni lt 20 con RT esclusiva

3
FATTORI CHE INFLUENZANO LASCELTA DEL TRATTAMENTO

• sede di malattia
• operabilità
• performance status
• patologie concomitanti
• volontà del paziente nel caso di interventi
  mutilanti

4
CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA INDICAZIONI A CRT
NEI CARCINOMI DEL CAVO ORALE secondo la
maggioranza dei partecipanti

• T1 N3
• T2 N3
• T3 N2-3
• T4a N1-3
• T4b ogni N

5
CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA INDICAZIONI A CRT
NEI CARCINOMI DELLOROFARINGE secondo la
maggioranza dei partecipanti

• T1 N2-3
• T2 N2-3
• T3 N1-3
• T4a N2-3
• T4b ogni N

6
TRATTAMENTI COMBINATI CHEMIO-RADIOTERAPICI OBIETT
IVI

• Incrementare il controllo locale e regionale di
  malattia
• CERT chemotherapy enhanced radiation therapy
• Eradicare le micrometastasi
• Regime chemioterapico a dose piena

7
TRATTAMENTI SEQUENZIALI

• CT di induzione o neoadiuvante o primaria
• CT ? trattamento locoregionale
• CT adiuvante o precauzionale
• trattamento locoregionale ? CT (no malattia
  residua dopo il trattamento locoregionale)

8
TRATTAMENTI CONCOMITANTI E ALTERNANTI

• Chemio-radioterapia (CRT) concomitante
  somministrazione simultanea di CT e RT
• chemio-radioterapia alternanti stretta
  alternanza di più cicli di CT e periodi di RT

9
CHEMIORADIOTERAPIA versoCHIRURGIA
RADIOTERAPIASoo K-C et al., Br J Cancer 93278,
2005

• Stadi III-IV operabili
• Cavo orale 32
• Orofaringe 25
• Seno mascellare 10
• Ipofaringe 14
• Laringe 38
• Interrotto x scarso arruolamento

cisplatino 20 mg/m2/die fluorouracile 1
g/m2/die i.c. 96 ore, giorni 1 e 28
RT 66 Gy
/- RND

Chir. ? RT 60 Gy
Braccio N DFS a 3 anni OS a 3 anni
CRT 59 40 43
Chir?RT 60 50 54
p n.s. n.s.
Preservazione drogano Preservazione drogano Preservazione drogano
Cavo orale 4/19 21
Orofaringe 6/11 55
Laringe 10/14 71
Ipofaringe 3/7 43
Mascellare 0/3 0
10
CHIRURGIA vs CT RT STRATEGIE DI PRESERVAZIONE
DORGANO
Studi di fase III CHIR ? RT R RP/RC ?
RT CT ind. SD/PD ? CHIR ? RT

• Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group
  (VACSG, NEJM 1991, 3241685) carcinoma laringeo
  in stadio III e IV
• Studio EORTC (Lefebvre J-L et al, JNCI 1996,
  88890) carcinoma dell'ipofaringe in stadio II
  IV
• Metaanalisi (Lefebvre) sopravvivenza a 5 anni
  45 nel braccio chirurgico, 39 con CT
  d'induzione (differenza non significativa).
  35-40 di lungo-sopravviventi con laringe
  conservata
• CRT concomitante è superiore alla sequenza CT ?
  RT per la preservazione della laringe (RTOG
  91-11, Forastiere AA et al, NEJM 2003, 3492091)

11
META-ANALYSIS OF CHEMOTHERAPYON HEAD AND NECK
CANCER (MACH-NC)Pignon JP et al, Lancet 2000,
353949Aggiornamento Bourhis J, ProcASCO 2004,
225505

• Tutti gli studi di terapia locoregionale con o
  senza chemioterapia
• Raccolta e aggiornamento dei dati individuali
  dei pazienti
• Carcinomi squamocellulari di cavo orale,
  orofaringe, laringe, ipofaringe
• 87 studi clinici, oltre 16000 pazienti

• Rischio relativo di morte 0.88 (plt.0001)
• Beneficio assoluto di sopravvivenza 5 a 5
  anni

12
CT DI INDUZIONE RAZIONALE E OBIETTIVI

• Studi preclinici
• Modelli teorici su farmacoresistenza
• Somministrazione di CT a dosi piene
• Ridurre la massa tumorale favorendo lazione
  della RT
• Identificare i pazienti con tumori responsivi,
  trattabili in maniera conservativa (preservazione
  dorgano)
• Utilizzare la CT prima che tumore e vascolatura
  siano alterati da chirurgia o RT
• Consentire una chirurgia più limitata
• Trattamento precoce delle micrometastasi

13
CT DI INDUZIONE

• Cisplatino (CDDP) Fluorouracile (5FU)
• risposte obiettive globali (ORR) 60-85
• Risposte complete (RC) 35-50 (2/3 patologiche)
• nuovi regimi
• ORR fino a 100
• RC 60 (forte tossicità)
• studi di fase III CT?RT vs RT
• non beneficio di sopravvivenza (solo in
  sottogruppi)
• diminuzione dell'incidenza di metastasi a distanza

14
CT DI INDUZIONE MACH-NC metaanalisi (Pignon et
al, Lancet 2000)

• Studi di confronto CT?RT vs. RT (31 trials)
• rischio relativo di morte 0.95 (I.C. 95
  0.88-1.01)
• sottogruppo di studi con CDDP 5FU (16 trials)
• rischio relativo di morte 0.88 (I.C. 95
  0.79-0.97)
• Studi di confronto CRT concomitante vs CT?RT
• rischio relativo di morte 0.91 (I.C. 95
  0.79-1.06)

15
CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005

• 382 pazienti
• stadio III 16
• Stadio IV 84
• Operabili 35
• Inoperabili 65

PF x 3 cisplatino 100 mg/m2 g. 1
fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5
CRT RT 70 Gy CDDP 100 mg/m2 g. 1, 22, 43

RPgt80
PPF x 3 paclitaxel 175 mg/m2 g. 1 cisplatino
100 mg/m2 g. 1 fluorouracile 500 mg/m2/d
giorni 2-6
16
CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005
Regime N. pz ORR () CR () Mediana TTF (mesi) Mediana OS (mesi)
PF 193 68 14 12 37
PPF 189 80 33 20 43
p lt.001 lt.001 .006 .06
Regime Interrotto x tox. Mucosite G2-4 Neutropenia (febbrile) Alopecia Neuropatia periferica Morti tossiche
PF 4 53 36 (5) 2 3 4
PPF 2 16 37 (8) 10 8 2
p n.s. lt.001 n.s. lt.001 n.s. n.s.
17
CT DI INDUZIONE CON TAXANIVermorken JB et al.
Proc ASCO 2004, abstr 5508
358 pazienti, tumori non operabili
PF x 4 cisplatino 100 mg/m2 g. 1
fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5

RT (Chirurgia permessa)
TPF x 4 docetaxel 75 mg/m2 g. 1 cisplatino 75
mg/m2 g. 1 fluorouracile 750 mg/m2/d giorni 1-5
Regime N ORR () Median PFS (mesi) Median OS (mesi)
PF 181 54 8.4 14.5
TPF 177 68 12.7 18.6
p lt.007 .006 lt.016
Nausea, vomito e stomatite G3/4 e morti tossiche
più freq. con PF
18
CT DI INDUZIONE E CHIRURGIALicitra L. et al. JCO
2003
Carcinoma squamoso del cavo orale, T2(gt3 cm)-4
N0-2 M0
PF x 3 cicli

/-
Chirurgia
RT
3 morti tossiche nel braccio CT
Braccio N. pz Resezione mandibola () RT post-chir. () Sopravv. a 5 anni ()
PF?chir. 99 31 33 55
Chir. 99 52 46 55
p lt.05 n.s. n.s.
19
CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA BASI
BIOLOGICHE

• interferenza con la riparazione dei danni
  subletali da radioterapia
• prevenzione dell'emergenza di cellule resistenti
  ad una delle due modalità
• citotossicità e/o radiosensibilizzazione sulle
  cellule ipossiche
• inibizione della ricrescita della popolazione
  neoplastica tra due frazioni di radioterapia
• sincronizzazione del ciclo cellulare delle
  cellule tumorali affinché possano trovarsi
  contemporaneamente in una fase radiosensibile
• induzione di riossigenazione tumorale

20
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT)AGENTI
SINGOLI

• Methotrexate, idrossiurea, bleomicina,
  fluorouracile, mitomicina, taxani, gemcitabina
  risultati discordanti provocano mucosite
• Cisplatino scarsa mucosite
• 100 mg/m2 ogni 21 giorni
• settimanale 20-50 mg/m2, risultati non univoci
• 6 mg/m2/die
• aumento significativo di OS rispetto a sola RT
• Carboplatino 100 mg/m2 o AUC 1.5 settimanali
• efficacia analoga al CDDP (due studi di confronto)

21
CRT POLICHEMIOTERAPIA

• Vari studi di fase III CRT vs RT vantaggio di
  sopravvivenza
• Regimi CT cisplatino fluorouracile
• carboplatino fluorouracile
• mitomicina fluorouracile
• Il vantaggio è dimostrato per
• tumori sia operabili che inoperabili
• regimi contenenti o meno cisplatino
• RT sia monofrazionata che bifrazionata
• CRT sia simultanea che alternante
• Tossicità maggiore

22
CRT vs RTNEL CARCINOMA OROFARINGEOCalais G et
al, JNCI 1999, 912081
RT monofrazionata 70 Gy

226 pazienti, carcinoma orofaringe stadio III-IV
RT monofrazionata 70 Gy carboplatino 70
mg/m2/die i.c. g. 1-4 fluorouracile 600
mg/m2/die i.c. giorni 1-4
Regime N Sopravv. globale a 3 anni Sopravv. libera da malattia Controllo locoregionale
RT 115 31 20 42
CRT 111 51 42 66
p .02 .04

• Più freq. con CRT
• stomatite G3/4,
• mielotossicità
• calo ponderale G2

23
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT) MACH-NC
metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000, 355949)

• 26 studi di CRT vs RT, 1965-93 (3727 pazienti)
• rischio relativo di morte di 0.81 (I.C. 95
  0.76-0.88) per CRT concomitante rispetto a RT
• beneficio assoluto di sopravvivenza del 7 a 2
  anni e dell'8 a 5 anni
• 12 studi più omogenei (2516 pazienti), con stessa
  dose di RT nei due bracci di trattamento rischio
  relativo di morte di 0.89 (I.C. 95 0.81-0.97)

24
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE
(CRT) Aggiornamento MACH-NC metaanalisi (Proc
ASCO 2004, 225505) 50 studi di CRT concomitante
vs RT
Studi di CRT vs RT Rischio relativo di morte p
tutti 0.81 lt.0001
RT convenzionale 0.83 lt.05
RT iperfrazionata 0.73 lt.05
RT postoperatoria 0.80 lt.05
mono-CT 0.84 lt.05
poli-CT 0.77 lt.05
con platino 0.75 lt.05
senza platino 0.86 lt.05

• vantaggio da schemi con platino gt altri
  schemi (plt.01)
• vantaggio con mono-CT non diverso da
  poli-CT
• vantaggio della CRT diminuisce con letà
  (p.01)

25
CRT QUALE REGIME? Metaanalisi di Browman et al,
Head Neck 2001, 23 579

• leffetto della CRT è maggiore se si utilizzano
• RT non convenzionale (Odds ratio - OR - 0.51,
  I.C. 95 0.36-0.71)
• regimi contenenti platino, in particolare CDDP
  5FU (OR 0.53, I.C. 95 0.41-0.69)
• l'uso di agenti singoli comporta un vantaggio (OR
  0.63, I.C. 95 0.48-0.81) dello stesso ordine di
  quello offerto dalle combinazioni di più farmaci
  (OR 0.63, I.C. 95 0.48-0.83)
• regimi basati su platino o su mitomicina hanno
  mostrato un effetto significativo, quelli basati
  su bleomicina e fluorouracile no.

26
CRT QUALE REGIME? Adelstein DJ et al. JCO 2003,
2192
Carcinomi squamosi o indifferenziati localmente
avanzati inoperabili
RT 70 Gy

P
P
P
RT 70 Gy
30 40 Gy
PF
PF (? chir.)
PF
Braccio N Remissioni complete Sopravvivenza a 3 anni Tossicità G3/4
RT 102 27 23 52
RT P 97 40 37 89
RT PF 96 49 27 77
Significativamente diversi rispetto al braccio
RT
27
RUOLO DELLA CT DINDUZIONE PRIMA DI CRTStudio
multicentrico coordinato dallUniversità di
Chicago
Stadi N2c/N3, M0
CRT docetaxel fluorouracile idrossiurea RT
iperfraz.

Dissezione laterocervicale (chirurgia su T se
residuo)
CT dinduzione docetaxel fluorouracile cisplatino
x 2 cicli
CRT docetaxel fluorouracile idrossiurea RT
iperfraz.
28
RT vs RT CETUXIMABBonner J et al, ProcASCO
2004, 225507
- 424 pazienti - carcinoma orofaringe,
ipofaringe, laringe - stadio III-IV
RT

RT - monofrazionata 70 Gy - bifrazionata 72-76.8
Gy - boost concomitante 72 Gy
RT cetuximab (400 mg/m2 ? 250 mg/m2/settimana)
Regime N Controllo locoreg. a 2 anni Sopravv. globale a 3 anni Tossicità cutanea G3/4
RT 213 48 44 18
Cet.RT 211 56 57 34
p .02 .02 .0003

• Pari incidenza di
• mucositi G3/4,
• disfagia
• xerostomia

29
RT TIRAPAZAMINARischin D. et al, JCO 2005,
2379
Tirapazamina citotossicità preferenziale per le
cellule ipossiche Fase II randomizzato, stadi
III-IV
RT CDDP 75 mg/m2 sett. 1, 4, 7 TPZ 290
mg/m2 sett. 1, 4, 7 e 160 mg/m2 x 3/sett, sett. 2
e 3

RT CDDP 50 mg/m2 g.1, sett. 6 e 7 5FU 360
mg/m2/d g.1-5, sett. 6 e 7
Regime N Controllo locoreg. a 3 anni Sopravv. libera a 3 anni Sopravv. globale a 3 anni
RT/CDDP/TPZ 63 84 55 60
RT/CDDP/5FU 58 66 44 46
p .069 .16 .28

• Con CDDP TPZ
• gt neutropenia
• gt mucositi G3/4,
• Con CDDP 5FU
• gt toss. cutanea

30
CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE CONCLUSIONI

• La CRT concomitante migliora la sopravvivenza
  globale rispetto alla sola RT
• Trattamento standard nei tumori localmente
  avanzati inoperabili o in alternativa alla
  chirurgia (preservazione dorgano)
• la poli-CT (quanto meno se comporta interruzioni
  pianificate nella RT) non è meglio del cisplatino
  da solo
• CT di induzione (es. cisplatino fluorouracile
  taxano x 3 cicli) seguita da CRT concomitante
  appare la più promettente modalità di
  integrazione fra CT e RT, il cui ruolo dovrà
  essere stabilito mediante studi clinici
  randomizzati.
• RT cetuximab proponibile a pazienti con PS non
  idoneo per CRT concomitante

31
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

• Globalmente nessun beneficio in sopravvivenza
  globale rispetto al solo trattamento
  locoregionale
• Possibile vantaggio nel sottogruppo di pazienti
  ad alto rischio di ricaduta (resezione a meno di
  5 mm, ca. in situ sul margine di resezione,
  interessamento linfonodale extracapsulare)

32
CHEMIORADIOTERAPIA ADIUVANTEBernier J et al,
NEJM 2004, 3501945Cooper JS et al, NEJM 2004,
3501937
Studio Trattamenti Criteri inclusione N Rischio Rel. progressione (I.C.95) Rischio Rel. morte (I.C.95)
Bernier (EORTC) RT CDDP 100 mg/m2 g.1,22,43 T3-4, ogni N (no T3N0 laringe) ogni T, N2-3 ogni T e N con fattori di rischio 334 0.75 (0.56-0.99) 0.70 (0.52-0.95)
Cooper (RTOG, ECOG, SWOG) RT CDDP 100 mg/m2 g.1,22,43 ogni T e N con fattori di rischio 459 0.78 (0.61-0.99) 0.84 (0.65-1.09)

• Interessamento 2 linfonodi
• Interessamento linfonodale extracapsulare
• Margini di resezione positivi

• Interessamento linfonodale extracapsulare
• Margini di resezione positivi
• Infiltrazione perineurale
• Embolizzazione vascolare
• Cavo orale orofaringe N IV-V livello

33
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• sopravvivenza mediana 6 mesi
• percentuale di pazienti vivi a un anno 20
• moderatamente responsivi alla CT
• ruolo solamente palliativo
• miglioramento di sopravvivenza rispetto a
  pazienti non trattati
• ma non vi è un impatto sensibile sulla storia
  naturale

34
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• Percentuali di risposta a CT in studi di fase II
• selezione dei pazienti
• pregressi trattamenti
• difficoltà nella valutazione obiettiva della
  risposta
• l'attività potrebbe variare nelle diverse
  sottosedi
• tumori all'esordio clinico 80-90 (35-50 di
  risposte complete -RC-)
• ripresa locoregionale o a distanza dopo CHIR o
  RT 30-50 (10-15 di RC)
• responsività maggiore dopo sola CHIR rispetto ai
  casi pretrattati con RT

35
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• MONOCHEMIOTERAPIA
• Farmaci attivi
• cisplatino (carboplatino e oxaliplatino),
  methotrexate, bleomicina, fluorouracile,
  ifosfamide (attività comprovata)
• antracicline, ciclofosfamide, idrossiurea (meno
  ben documentata)
• mitomicina in associazione a RT (azione
  radiosensibilizzante e attività su cellule
  ipossiche)
• paclitaxel e docetaxel (buona attività)
• vinorelbina , gemcitabina, topotecan, irinotecan,
  pemetrexed (moderatamente attivi)

36
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• MONOCHEMIOTERAPIA
• risposte globali (ORR) 10 - 40
• metaanalisi di Browman e Cronin Cisplatino gt
  Methotrexate (trend non statisticamente
  significativo) come ORR e sopravvivenza globale
  (OS)
• trattamento palliativo, pazienti con basso PS
  methotrexate (MTX) 30-40 mg/m2/settimana se
  funzionalità renale normale e assenza di
  edemi/versamenti.

37
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• POLICHEMIOTERAPIA
• Cisplatino (CDDP) 100 mg/m2 ev giorno 1
  fluorouracile (5FU) 1000 mg/m2/die ev in
  infusione continua 96 - 120 ore, ogni 21 - 28
  giorni (Al-Sarraf)
• ORR 50 (16 di RC) (12 studi, 365 pazienti con
  malattia recidivata o metastatica) studi più
  recenti 20-30
• metaanalisi di Browman e Cronin CDDP 5FU gt
  agenti singoli (e a combinazioni non contenti
  CDDP), come ORR vantaggio in sopravvivenza
  trascurabile, tossicità maggiore
• Associazione di altri farmaci (lederfolin,
  bleomicina, MTX, alcaloidi della vinca,
  ?-interfron, interleuchina-2) a CDDP 5FU
  aumento di tossicità, senza migliorare l'efficacia

38
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• POLICHEMIOTERAPIA
• Paclitaxel (Taxolo) CDDP (o carboplatino) ORR
  30-40, RC lt 10 (studi di fase II su tumori
  recidivati o metastatici)
• studio di fase III CDDP 5FU vs CDDP
  paclitaxel non differenze in ORR e OS,
  paclitaxel CDDP minor tossicità mucosa e
  midollare
• Paclitaxel CDDP 5FU ORR 60
• Ifosfamide paclitaxel CDDP (TIP) o
  carboplatino (TIC) ORR 55-58, RC 17-18

39
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• POLICHEMIOTERAPIA
• Docetaxel (Taxotere) CDDP ORR 40-50, RC 10
  (studi di fase II su tumori recidivati o
  metastatici)
• studio randomizzato di fase II attività della
  combinazione CDDP docetaxel analoga a quella di
  CDDP 5FU, con migliore tollerabilità
• Docetaxel CDDP 5FU ORR 44 in pz pretrattati
• In corso studi di fase III per confrontare tale
  regime con CDDP 5FU

40
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• INIBITORI DELLEGFR
• (EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR)
• CETUXIMAB
• da solo ORR 11-14, SD 33
• in associazione a CDDP ORR 26 (vs 10 con
  CDDP) e ? non significativo di PFS
• in associazione a platino in pz refrattari ORR
  10, SD 20-40.
• GEFITINIB, ERLOTINIB ORR 5-10, SD 40

41
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• CT di II linea
• Non noto l'impatto su sopravvivenza e qualità di
  vita
• MTX (più per la facilità d'uso e la tollerabilità
  che per la sua attività)
• Vinorelbina, taxani, ifosfamide ORR 10
• carboplatino 5FU in pazienti in precedenza
  responsivi a CDDP fluorouracile ORR 23
• Paclitaxel carboplatino ORR 25-30
• Docetaxel ORR 11, miglioramento sintomatico 44
• Vinorelbina docetaxel ORR 44, forte
  mielotossicità
• Vinorelbina methotrexate bleomicina ORR 27
• Cetuximab, gefitinib, erlotinib ORR10, SD
  20-40

42
CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI

• CONCLUSIONI
• CDDP 5FU (Al-Sarraf) rimane il regime di
  riferimento
• riservato ai pazienti con buon PS, senza
  importanti patologie associate, alla prima linea
  di terapia palliativa
• In pazienti con basso PS, importanti comorbidità
  o età molto avanzata monochemioterapia
• CT di II linea in pz. responsivi a CDDP 5FU
  stesso schema o carboplatino 5FU
• CT di II linea in pz. resitenti a CDDP 5FU
  regime contenente un taxano (es. carboplatino
  paclitaxel, paclitaxel ifosfamide, docetaxel
  /- vinorelbina) se buon PS monochemioterapia
  con methotrexate, capecitabina o vinorelbina, o
  terapia di supporto, se basso PS.