Vaccinoterapia del carcinoma prostatico

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Vaccinoterapia del carcinoma prostatico

• Floriano Beleggia
• S.C. Urologia
• SS. Annunziata - Taranto

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Storia naturale del trumore prostatico
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E dopo la chemioterapia?

• Second-line hormonal manipulations
  (shift/whitdrawal)
• Megestrol
• Addition of antiandrogens
• Corticosteroids
• Ketoconazole
• Radiation therapy
• Chemotherapeutic agents (eg, mitoxantrone,
  estramustine, taxanes, docetaxel)
• Bisphosphonates/RANK ligand
• Suramin

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E dopo la chemioterapia?
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Gene therapy

• Treatment options may include corrective gene
  therapy (ie, replacing a normal tumor suppressor
  gene in tumors with a mutated one) or toxic gene
  therapy to destroy cancer cells. Clinical trials
  using prostate-specific adenovirus, which
  expresses a gene toxic to prostate cancer cells,
  currently are under way in several centers
  worldwide.

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Approccio immunologico alla terapia del tumore
prostatico

• Programma Prostata - Studi immunologici Vettori
  adenovirali per approcci di immunoterapia del
  tumore prostatico
• Responsabile Dr. Mario Paolo Colombo - S.S.
  Immunoterapia e Terapia Genica
• L'impiego di vettori virali per trasferire a
  livello tissutale molecole di diversa natura è
  una strategia che è stata adottata anche in
  oncologia.
• Una delle principali applicazioni di questo
  approccio è finalizzata mediante tecniche non
  invasive- al trattamento immunoterapico di
  carcinomi in stadio iniziale. Questa metodica,
  che nell'uomo può essere effettuato mediante
  inoculo eco-guidato, per le sue caratteristiche
  di non invasività, ha potenzialità applicative
  sin dalle fasi precoci della malattia
  neoplastica, non interferendo affatto sulle
  successive possibilità di impiego e di risposta a
  eventuali trattamenti convenzionali.
• Nel nostro laboratorio sono stati sviluppati
  approcci di immunoterapia che utilizzano vettori
  adenovirali per il trasferimento a livello del
  sito tumorale di molecole immunostimolatorie, in
  grado di attivare e "ridirezionare" i leucociti
  infiltranti verso un determinato fenotipo
  anti-tumorale. Questi approcci si sono rivelati
  efficaci ad esempio nel trattamento di tumori
  primari e metastatici di topo, indotti da inoculo
  sottocute nellanimale, di linee di carcinoma
  mammario. Abbiamo quindi intrapreso test di
  efficacia anche in modelli di tumore prostatico,
  sia trapiantabili sia spontanei (modello TRAMP,
  Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate). Nei
  modelli trapiantabili questi trattamenti sono
  risultati efficaci, nel modello TRAMP, che si
  sviluppa con latenza di molte settimane, la
  sperimentazione non è ancora conclusa. Diversi
  fattori, tra i quali la progressiva tolleranza e
  immunosoppressione correlate alla progressione
  tumorale insita nel modello stesso, nonché la
  tecnica di inoculo, concorrono a limitare
  lefficacia dei trattamenti. I problemi correlati
  alla tecnica di inoculo dovrebbero essere
  superati grazie allimpiego di un nuovo
  strumento, il VeVo (Visualsonics), un nuovo
  ecografo concepito per limpiego in piccoli
  animali, ora disponibile nel nostro Istituto, che
  permette non solo di valutare lefficacia dei
  diversi trattamenti, in tempi successivi in ogni
  singolo animale, ma anche di eseguire linoculo
  intraprostatico eco-guidato, senza apertura
  chirurgica del peritoneo. Questa tecnica di
  somministrazione è stata testata con successo sui
  modelli trapiantabili inoculati ortotopicamente,
  e sarà estesa al trattamento dei tumori spontanei
  che insorgono nei topi TRAMP.

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La Vaccinoterapia

• Oltre 200 trials sono stati condotti utilizzando
  Dendritic Cells come adiuvanti nella terapia
  oncologica. In particolare oggetto di
  investigazioni approfondite per interventi di
  immunoterapia DC-based sono stati tumore del rene
  e della prostata
• PLoS One 2011 Apr 206(4)e18801
• Dendritic cell based tumor vaccination in
  prostate and renal cancer a systematic review
  and meta-analysis
• Draube et al

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La Vaccinoterapia

• Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con
  Carcinoma prostatico metastatico
  ormonoresistente Prostvac in trials di fase II e
  Sipuleucel T in due trials di fase III hanno
  dimostrato un vantaggio in termini di
  sopravvivenza, sebbene non siano in grado di
  modificare la progressione di malattia a breve
  termine secondo parametri clinici e biochimici ad
  oggi noti.
• Expert Rev Vaccines. 2011 Jun 10(6)743-53
• From clinical trials to clinical practice
  therapeutic cancer vaccines for the treatment of
  prostate cancer
• Madan et al
• Curr Oncol Rep. 2011 Apr 13(2). 112-9
• Sipuleucel_-T prototype for developmentof anti
  tumor vaccines
• Carballido, Fishman

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La Vaccinoterapia

• La discordanza tra Overall survival e Progression
  free survival costituisce una sfida per il
  monitoraggio clinico della malattia ad
  identificare parametri di valutazione biochimici
  o immunologici idonei a monitorare un beneficio
  che in termini clinici risulta evidente. Modelli
  matematici di crescita tumorale suggerirebbero
  che le suddette terapie permettano comunque una
  crescita tumorale, ma a velocità inferiore,
  prolungando così la sopravvivenza.
• JCO september 20, 2011 29(27)3677-3685
• Immunotherapy for prostate cancer biology and
  therapeutic approach
• Cha, Fong
• Clin Genitourin Cancer. 2010 Dec 18(1) 10-6
• The current and emerging role of immunotherapy in
  prostate cancer
• Madan, Gulley

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La Vaccinoterapia

• Nel 2010 la FDA ha approvato il trattamento con
  Sipuleucel-T, immunoterapia cellulare autologa,
  nei pazienti con
• carcinoma prostatico metastatico
  ormonorefrattario asintomatico o paucisintomatico

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Sipuleucel-TIndicazioni al trattamento

• Sipuleucel-T è una immunoterapia attiva cellulare
  autologa, ossia costituita da leucociti dello
  stesso paziente, finalizzata a stimolare una
  risposta immune contro le cellule tumorali

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Sipuleucel-T

• It is prepared from autologous peripheral blood
  mononuclear cells, including antigen-presenting
  cells (APCs), that have been activated during a
  defined culture period with recombinant human
  protein (PAP-GM-CSF) consisting of prostatic acid
  phosphatase (PAP), an antigen expressed in
  prostate cancer tissue, linked to
  granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  (GM-CSF), an immune cell activator.

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Manufacturing Process OverviewSipuleucel-T
Further enrichment of mononuclear cells
Collects patients blood cells
PA2024 ANTIGEN ADDED
APC activation/antigen processing
3-4 Days
Final formulation
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Apheresis (APH)
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and
BDS65)
In vitro culture
Final product formulation (FP)
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Apheresis (APH)
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and
BDS65)
PA2024
In vitro culture
Final product formulation (FP)
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Sipuleucel-T

• Each dose contains a minimum of 50 million
  autologous CD54 cells activated with PAP-GM-CSF
  and suspended in 250 mL lactated Ringer solution.
  Product potency is determined by measuring
  increased expression of CD54 molecules (ICAM-1)
  on surface of APCs.

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Sipuleucel-TRisultati

• Gli studi di fase III dimostrano un miglioramento
  di overall survival di 4 mesi circa nei pazienti
  studiati 25,8 mesi vs 21,7 del placebo oltre ad
  una riduzione del rischio di morte del 24,1.

Immunotherapy, jan 2011 3(1)27-31 Therapeutic
cancer vaccine fulfills the promise of
immunotherapy in prostate cancer. Madan RA,
Gulley JL IMPACT (Immunotherapy for Prostate
Adenocarcinoma Treatment) American Society of
Clinical Oncology Genitourinary Cancers
Symposium March 2010
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Sipuleucel-Tadverse reactions

• Secondo quanto dichiarato dallFDA nella
  presentazione di Sipuleucel-T le reazioni
  indesiderate ossevate in corso di terapia
  comprendono affaticamento, febbre, brividi,
  nausea, mal di schiena, cefalee, reazioni di
  ipersensibilità acute, oltre a stroke ischemico
  ed emorragico osservato nel 3,5 dei pazienti vs
  2,6 del placebo.

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Sipuleucel-Tadverse reactions

• Chemotherapy with docetaxel causes adverse
  effects in large proportions of patients,
  including alopecia, fatigue, neutropenia,
  neuropathy, and other symptoms. The trials
  evaluating docetaxel included both asymptomatic
  and symptomatic patients, and results suggested a
  survival benefit for both symptomatic and
  asymptomatic patients. Because of the burden of
  treatment and its side effects, most patients
  therefore defer docetaxel treatment until the
  cancer recurrence is symptomatic. Cancer
  immunotherapy has been investigated as a
  treatment which might be instituted at the point
  of detection of androgen-independent metastatic
  disease before significant symptomatic
  manifestations have occurred. The quantity of
  cancer cells in the patient during this time
  interval is thought to be relatively low, and it
  is thought that an effective immune response
  against the cancer during this time period could
  effectively delay or prevent progression. Such a
  delay could allow effective chemotherapy such as
  docetaxel to be deferred or delayed until
  necessary, thus providing an overall survival
  benefit.

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Sipuleucel-T

• "This 4-month extension in survival is very, very
  significant, these patients have a life
  expectancy of about 2 years, so giving them 4
  more months is pretty important. It gives them
  about 20 more life. And sipuleucel-T does it
  with minimal adverse events. So there is improved
  survival with good quality of life,"

David F. Penson, MD, MPH, University of Southern
California Los Angeles at the AUA meeting 2009.