Slayt Basligi Yok

1
Glikopeptit Antibiyotiklerin Kullanimi
Dr. Sercan ULUSOY Ege Ün.Tip Fak. Inf. Hast. ve
Kl. Mik. AD. IZMIR
2
Glikopeptit antibiyotikler

• Dirençli Gram () nozokomiyal
  patojenlerin
• sikliginda artis
  
• Son yillarda yaygin glikopeptit kullanimi
• metisiline dirençli stafilokoklar (MRSA, MRSE)
• enterokoklar

3
Yaygin glikopeptit kullanimi

• a) Direnç gelisim riski
• 1988 VRE (Ingiltere,
  Fransa)
• 1997 GISA,VISA (Japonya)
• 2002 GRSA VRSA (ABD)
• b) Maliyet
• c) Yan etki

4
Glikopeptit antibiyotikler

• Vankomisin
• Streptomyces orientalis 1956
• Ilk yillarda kullanimi çok az
• - preparatlari saf degil
• - yan etki sikligi
• - metisilin kullanimda
• 80li yillardan itibaren kullanimi artiyor
• - metisiline dirençli
  stafilokoklar

5
Glikopeptit antibiyotikler

• Teikoplanin
• Actinoplanes teichomyceticus 1978
• Klinik kullanim-1988 Italya
• Avrupada ve Avrupa disinda klinik
  kullanimda (ABDde ruhsatli degil)

6
Glikopeptit antibiyotikler Etki mekanizmasi

• Her iki molekül de Gram pozitif bakterilerde
  hücre duvarini sentezi inhibisyonu- bakterisidal
  etki (enterokoklar hariç) gösterir.
• Ayni etkiyi gösteren beta-laktam
  antibiyotiklerden tamamen farkli bir mekanizma
• Büyük ve polar molekül yapisi
• - Gram negatif bakterilerin lipid yapidaki
  hücre membranlarindan geçemediklerinden Gram
  negatif bakterilere etkili degildirler.

7
Glikopeptitlerin etki alani

• (MS veya MR) S.aureus, S.epidermidis ve diger KNS
• S.pyogenes
• Grup B streptokoklar
• S.pneumoniae
• Corynebacterium JK
• C.difficile
• Enterokoklar (bakteriyostatik)
• Diger L.monocytogenes, Clostridium spp, Bacillus
  anthracis, aktinomiçesler, difteroid basiller

8
In-vitro etkinlik

• S.aureus
• Teikoplanin vankomisine esdeger veya biraz
  daha üstün in-vitro etkinlik
• Koagülaz negatif stafilokoklar
• Teikoplanine duyarlilik degisken olup,
  vankomisinde daha üstün in-vitro etkinlik.
  S.haemolyticus teikoplanine en dirençli KNS türü
• Streptokoklar ve enterokoklar
• Benzer in-vitro etkinlik (enterokoklara
  karsi her ikisi de bakterisidal degil)

9
Farmakokinetik 1

• t 1/2 teikoplanin 159 saat vankomisin 11
  saat
• Renal yetmezlikte yari ömür uzuyor (doz
  ayarlamasi gerekir)
• Teikoplanin Uzun yari ömür nedeni ile denge
  (steady state) konsantrasyonlarina ulasmasi 7-10
  gün aliyor
• Bu nedenle yükleme dozu gerekli, 3 yükleme
  dozu

10
Farmakokinetik 2

• Teikoplanin, vankomisine oranla 50-100 kat daha
  lipofilik
• - Daha iyi hücre ve doku
  penetrasyonuve genis dagilim hacmi Periton,
• safra, karaciger,pankreas, mukoza,
  kemik dokusunda kolaylikla yüksek
• düzeyler
• ( Beyin-omurilik sivisina geçisi iyi
  degil)
• -Dokulara hizla giris, kana daha yavas
  salinim

11
Farmakolojik özellikler

• Her ikisinin de PO uygulandiginda GIS den
  emilimleri yok.
• Her ikisi de C.difficile enterokolitinde PO
  kullanilabilir

12
Farmakolojik özellikler Uygulama

• Vankomisin Yalniz IV uygulama
• Teikoplanin Hem IV hem IM uygulama.
• Vankomisin 60-90 dk yavas infüzyon
• Teikoplanin IV uygulamalar 5 dk. içinde
  bolus tarzinda
• yapilabilir.
• Vankomisin Hizli IV uygulamayi takiben histamin
  
• salinimina bagli kütanöz reaksiyonlar
• Teikoplanin Böyle bir etkiye neden olmaz

13
Nefrotoksisite

• Teikoplanin
• Düsük nefrotoksik potansiyel
• Serum düzeylerinin izlenmesine gerek yok (Yanikli
  hastalar,IV ilaç bagimlilari,stafilokokal
  endokardit min20 mg/L vadi düzeyi)
• Vankomisin
• Yüksek nefrotoksik potansiyel, serum pik ve vadi
  düzeylerinin izlenmesi gerekli
• Vankomisin nefrotoksisitesini arttiran faktörler
  Uzamis tedavi (gt21gün), birlikte aminoglikozit
  kullanimi, ileri yas, erkek cins, yüksek serum
  kreatinini, karaciger hastaligi, peritonit,
  furosemit kullanimi

14
Teikoplanin

• Minör infeksiyonlar
• Yüzeyel cilt ve yumusak doku infeksiyonlari
• Üriner sistem infeksiyonlari
• Alt solunum yolu infeksiyonlari
• Yükleme dozu 6 mg/kg (400 mg)
• Idame dozu 3-6 mg/kg/gün (200-400 mg)

15
Teikoplanin

• Major infeksiyonlar
• Derin yumusak doku inf
• Osteomiyelit, septik artrit
• Bakteremi ve katater inf.
• S.aureus disi endokarditler
• Yükleme dozu 12-24 mg/kg (2x400-800 mg)
• Idame dozu 6-12 mg/kg (400-800 mg/gün)
• S aureus endokarditi
• 60 mg/kg (2x2 g) yükleme dozu, 2g/gün idame dozu

16
Vankomisin

• 2 gram/gün IV (2-4 esit dozda)
• Böbrek fonksiyonlarina göre doz ayarlamasi
• Serum düzeyleri izlenmeli ve 10-40 mg/L arasinda
  tutulmalidir.
• Ciddi MRSA infeksiyonlari
• Stafilokoksik prostetik infeksiyonlar
• Enterokokkal infeksiyonlar

17
Teikoplanin ve vankomisin (Klinik etkinlik)11
randomize ABD ve Avrupa çalismasinin meta-analizi
Arastirmaci Endikasyon Teikoplanin Vankomisin P
Smith F.Nötropeni 21/32 (66) 20/28 (71) AD
Kureshi 23/25 (92) 21/25 (84) AD
Charbonneau YBÜ Inf. 18/22 (80) 20/24 (83) AD
Neville Ciddi G() Inf 13/17 (76) 13/19 (68) AD
Van der Auwera Immunkomp. 27/36 (75) 26/35 (74) AD
Van Laethen Ciddi MRSA 11/12 (92) 9/10 (90) AD
Gerard Hema/onko 13/18 (72) 14/17 (82) AD
Cony-Makhoul F.nötropeni 13/24 (54) 21/35 (60) AD
Hedström Ciddi G() Inf 27/31 (87) 13/14 (83) AD
Kulmala Katater inf. 53/60 (88) 57/64 (89) AD
Menichetti F.Nötropeni 216/275(78) 190/252(75) AD
18
Karsilastirmali yan etki

• 11 Randomize çalismada yan etki insidansi
• Teikoplanin ( 0-49)
• Vankomisin ( 8-57)
• 4 çalismada her iki ilaç için benzer yan etki
  insidansi
• 6 çalismada teikoplanin yan etkileri anlamli
  sekilde vankomisinden az

19
Teikoplanin (Yan etkiler)

• IM Enjeksiyon yerinde agri
• Asiri duyarlilik reaksiyonlari
• Deri döküntüsü
• Ilaç atesi
• Geçici KCFT bozulmalari
• Çok nadir nefrotoksisite ve ototoksisite
• Eozinofili ve nadiren trombositopeni

20
Vankomisin (Yan etkiler)

• Tromboflebit (Öz. Periferik ven kanülü)
• Diger nefrotoksik ilaçlarla aditif toksik etki
• Allerjik reaksiyonlar
• Cilt döküntüsü (red man)
• Ates
• Geçici nötropeni
• Hizli infüzyonu takiben hipotansiyon

21
Karsilastirma

• Vankomisin
• daha fazla çalisma, daha fazla deneyim
• standart doz
• Teikoplanin
• daha az istenmeyen etki
• düsük nefrotoksisite riski
  monitorizasyona gerek yok
• günde tek doz uygulama, hem IM, hem
  IV uygulama (bolus), APAT avantaji

22
Teikoplanin - endikasyonlari

• Beta-laktamlara dirençli gram-pozitiflerle
  gelisen infeksiyonlar
• MRSA, MRKNS, Enterokoklar
• Beta-laktam allerjik hastalarda ciddi gram ()
  infeksiyonlar (stafilokokal, enterokokal)
• Proflaksi
• Cerrahi - MRSA ? ünitelerde protez
  yerlestirilmesi
• SBE - dökümante beta-laktam allerjisi
• Kemik-eklem infeksiyonlari, yogun bakim
  infeksiyonlari (pnömoniler), febril nötropeni

23
Teikoplanin - diger infeksiyonlar

• C.difficile infeksiyonlari
• oral teikoplanin 2 x 100 mg 10 gün
• vankomisin 4 x 500 mga
  esdeger
• baska bir çalismada 4 x 50 mg daha etkin
• Ventriküloperitoneal sant infeksiyonlari
• BOSa geçisi minimal, intraventriküler 20
  mg/gün
• Pulmoner infeksiyonlar

24
(No Transcript)
25
Teikoplanin pulmoner konsantrasyonlar

• Pnömonide en önemli konsantrasyonlar epitel
  döseyici sivi konsantrasyonlari (ELF)
• Teikoplanin 12 mg/kg x 2, 4 doz, takiben günde 12
  mg/kg idame, 4-6. günler ELF
• ELF 4.9 mcg/mL (2-11.8) serum vadi konst. 15.9
  (8.8-29.9) 20 penetrasyon, serbest serum
  konsantrasyonlarina benzer
• Serum proteinlerine yüksek oranda baglanan
  antibiyotiklerde, total konsantrasyondan çok
  serbest konsantrasyonlar önemlidir
• Bu çalismada 12 mg/kg (12 saatte bir 4 doz
  baslangiç) ve 12 mg/kg günde tek doz idame
  dozlari gram pozitif koklara bagli VIP
  tedavisinde gerektigi sonucuna varilmistir.

Mimoz O, Inten Care Med 2006 32775-9.
26
Teikoplanin

• Doz konusu tartisilabiliyor
• Septik artrit, endokardit
• Tedavisi güç infeksiyonlardaki dozu?
• HKP
• Kilavuz etkisi ?

27
Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee HICPAC Önerileri Uygun vankomisin
(glikopeptit) kullanimi önerileri

• Vankomisin kullaniminin uygun oldugu durumlar
• 1. Beta-laktamlara dirençli gram-pozitif
  bakterilerin neden oldugu ciddi infeksiyonlar
• 2. Beta-laktamlara karsi ciddi allerjisi (hayati
  tehlike yaratan) olan kisilerde gram-pozitif
  bakterilerle gelisen infeksiyonlar
• 3. Metronidazole yanitsiz veya çok agir seyirli
  antibiyotige bagli ishal olgulari
• 4. American Hearth Association önerilerine uygun
  olarak infektif endokardit profilaksisi
• 5. MRSA/MRSE infeksiyonlarinin oraninin yüksek
  oldugu merkezlerde protez cihaz implantasyonu
  içeren cerrahi girisimler öncesinde profilaksi
  (Anestezi indüksiyonu sirasinda tek doz
  yapilmali, alti saatten uzun operasyonlarda
  ikinci bir doz verilmeli. Maksimum iki dozu
  geçmemeli)

28
Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee HICPAC Önerileri Uygun vankomisin
(glikopeptit) kullanimi önerileri

• Vankomisin kullanimindan kaçinilmasi gereken
  durumlar
• Rutin cerrahi profilaksi
• Febril nötropenik hastalarin ampirik tedavisi
  Sadece MRSA prevalansinin yüksek oldugu
  hastanelerde ve febril nötropeni epizodunun
  baslangicinda gram-pozitif infeksiyon kuskusunun
  yüksek oldugu durumlarda (kateter giris yerinde
  inflamasyon vb) ampirik vankomisin kullanimi
  önerilebilir
• Diger kan kültürlerinin negatif oldugu durumlarda
  kan kültüründeki tek bir MRSE üremesinin tedavisi
• Ampirik olarak baslanan vankomisin tedavisine
  kültürde beta-laktam dirençli bakteri izole
  edilmemis olmasina ragmen devam edilmesi

29
Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee HICPAC Önerileri Uygun vankomisin
(glikopeptit) kullanimi önerileri

• Vankomisin kullanimindan kaçinilmasi gereken
  durumlar
• 5. GISin selektif dekontaminasyonu
• 6. MRSA kolonizasyonun eradikasyonu
• 7.Düsük dogum agirlikli bebeklerde rutin
  profilaksi
• 8.Devamli ambulatuvar periton diyalizi veya
  hemodiyaliz uygulanan hastalarda rutin
• profilaksi
• 9.Böbrek yetmezligi olan hastalarda beta-laktam
  antibiyotiklere duyarli
• infeksiyonlarin tedavisi
• 10.Vankomisin içeren solusyonlarin irrigasyon
  amaciyla veya topikal olarak uygulanmasi

30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
Doz

• Vankomisin baslangiç dozu hastanin gerçek
  vücut agirligina (obesler dahil) göre
  hesaplanmali
• Daha sonraki dozlar, hedeflenen terapötik
  konsantrasyona ulasilabilmesi için mutlaka serum
  konsantrasyonlarina göre hesaplanmali
• Sürekli infüzyonun, aralikli uygulamaya göre
  büyük olasilikla bir avantaji yoktur
• 
  Kanit düzeyi II, Öneri derecesi A

35
Tepe ve vadi konsantrasyonlari

• Serum vadi konsantrasyonu vankomisinin
  etkinligini izlemede en dogru ve pratik yoldur.
• Vadi konsantrasyonuna en geç dördüncü dozdan
  önce ulasilmalidir.
• Kanit düzeyi II, Öneri düzeyi B

36
Direnç gelisimimin önlenmesi

• Mevcut veriler, S.aureusun 10 mg/L vadi
  düzeyinden daha düsük vankomsin
  konsantrasyonlarina maruz kalmasinin VISA
  olusumuna neden olabilecegini göstermektedir. Bu
  nedenle direnç gelisimin engellenmesi için vadi
  düzeyinin 10 mg/L altina düsmemesi için izlenmesi
  gereklidir
• Kanit düzeyiIII Öneri derecesi B

37
Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar

• S aureus ile olusan bakteremi, endokardit,
  osteomiyelit, menenjit ve nozokomiyal pnömoni
  olgularinda
• Penetrasyonun daha iyi olabilmesi
• Optimal serum konsantrasyonunun elde
  edilebilmesi
• En iyi klinik yanitin alinabilmesi için vadi
  konsantrasyonunun en az 15-20 mg/L olmasi
  önerilir
• Eger MIK degeri 1 mg/L nin altinda ise büyük
  olaslikla AUC/MIK gt 400 olur ve bu düzeye
  ulasilir. Ciddi hastalarda bu hedef
  konsantrasyona çok erken ulasilmasi gereklidir ve
  bunun için 25-30 mg gibi yüksek bir yükleme dozu
  önerilir.
• Kanit düzeyi III, Öneri derecesi B

38
Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar

• Eger MIK degeri 2 mg ve üzerinde ise AUC/MIK
  oraninin 400 ün üzerine çikmasi klasik dozlarda
  mümkün degildir. Bu gibi durumlarda alternatif
  tedaviler düsünülmelidir. MIK lt 1 mg/L oldugunda
  normal böbrek fonksiyonu olanlarda 8-12 saatte
  bir verilen 15-20 mg/kg vankomisin ile arzulanan
  dozlara ulasilabilir.
• Kanit düzeyi III, Öneri derecesi B

39
Vankomisin toksisitesi

• Vankomisin serum düzeyi ile, toksisite arasinda
  direkt iliski oldugunu gösteren yeterli bilgi yok
• Bir hastada vankomisin tedavisinden günler sonra
  , baska bir nedenle açiklanamayan ardisik (en az
  2-3) kreatinin yüksekligi veya hastanin
  alisilmis kreatinin düzeyinde 50 artma varsa
• vankomisin nefrotoksisitesinden söz edilir
• 
  Kanit
  düzeyi II, Öneri derecesi B

40
Toksisitenin azaltilmasinda serum düzeylerinin
izlenmesi

• Eldeki kanitlar, nefrotoksisitenin azaltilmasinda
  serum pik düzeyinin izlenmesi gerektigini
  desteklememektedir.
• Kanit düzeyi I, Öneri derecesi A
• 15-20 mg/L kararli serum vadi konsantrasyonu
  saglayabilmek için aggresif doz vankomisin
  alanlarda veya beraberinde baska nefrotoksik ajan
  alanlarda en iyi yöntem serum vadi düzeylerinin
  monitorizasyonudur
• Kanit düzeyi III, öneri derecesi B
• Ototoksisite için monitorizasyona gerek yoktur
• 
  Kanit düzeyi III, öneri
  derecesi B

41

• Tesekkür ederim.