Farmacologia

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Farmacologia Parte III
Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI
Professor Sergio N. Kuriyama
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Eliminação
A eliminação ocorre por dois processos
Metabolismo Conversão enzimática de uma
substância em outra dentro do organismo
Eliminação saída do fármaco do organismo
(quimicamente inalterado ou através de seus
metabólitos)
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Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como
objetivo inativar compostos endógenos ativos
(hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e
eliminar substâncias estranhas ao organismo
(xenobióticos).
Fármacos
Metabólito Inativo
Carcinógenos
FÍGADO
Venenos
CYP 450
Metabólito Ativo
Pesticidas
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Desfechos do processo de biotransformação

• Término da ação de uma substância
• - Detoxificar
• - Inativar compostos

II. Facilitar a excreção - Formar produtos mais
polares - Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar - Ativar drogas originalmente
inativas - Alterar perfil farmacocinético -
Formar metabólitos ativos
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Conseqüências do metabolismo de drogas
Enzima
Droga
Metabólito
Substrato
Inativo ? lipossolúvel ? excretada
maioria
Ativo
minoria
Inativo
Ativo
Tóxico
Não-tóxico
Não-tóxico
Tóxico
Ativo
Igual, menos ou mais ativo
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Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico ? Ác.
Salicílico Diazepam ? nordazepam oxazepam
Metabólitos tóxicos Isoniazida ? Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona ?
hidrocortisona prednisona ? predinisolona paration
? paraoxon
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A biotransformação de fármacos envolve duas fases
Fase I
Fase II
oxidação redução hidrólise
Produtos conjugados
Fármaco
Excreção Final
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As duas fases do metabolismo de fármacos
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Reações de Fase I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos
(e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais
tóxicos.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque
para as reações de conjugação.
Reações de Fase II
São anabólicas (também conhecidas como reação de
síntese).
Resultam em compostos inativos (exceção sulfato
de minoxidil).
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As reações oxidativas são de dois tipos
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Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol Acetaldeído Acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina ? Xantina ? Ác. Úrico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
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Reações oxidativas microssomais
participação de
- Citocromo P450
- Ferro
- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)
- Flavoproteína
- Oxigênio
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Citocromo P450
- Principal mecanismo para metabolização de
produtos endógenos e xenobióticos.
- Importante fonte de variabilidade
inter-individual no metabolismo de drogas.
- Relacionado a efeitos tóxicos de determinados
fármacos
- Envolvido no mecanismo de interação entre as
drogas.
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Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo CYP1A2 CYP1 (família) apresenta
homologia gt 40 na seqüência de aminoácidos.
Existem 14 famílias descritas em humanos CYP1A
(subfamília) apresenta homologia gt 55. Existem
30 subfamílias descritas em humanos CYP1A2
(enzima específica).
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Exemplos de CYP450
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Ex. formacao de compostos reativos
ACETOMINOFENO
ACETILBENZOQUINONA
CYP 2E1
Acetimidoquinona é uma molécula instável que
deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução
é obtida pela oxidação de um outro composto
(GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota,
lipídios da membrana celular são oxidados,
causando lise celular
CITOTOXICIDADE
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Metabolismo de Xenobióticos
Indutores São compostos que induzem a
atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam
a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa
maneira, a biodisponibilidade é menor.
Na presença de um INDUTOR Aumenta a atividade
da enzima CYP Aumenta a velocidade do
metabolismo do substrato Aumenta a velocidade
de excreção Diminui a concentração do substrato
no sangue
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CYP 2C19
AMITRIPTILINA

• Rifampicina (tratamento da tuberculose)
• Aumenta a atividade da CYP 2C19
• Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol
  (tratamento de úlcera).
• Aumenta a velocidade de excreção
• Diminui a concentração do Omeprazol no sangue

CITALOPRAM

DIAZEPAM

IMIPRAMINA

OMEPRAZOL

FLUOXETINA

FLUVOXAMINA

CIMETIDINA

CETOCONAZOL

CARBAMAZEPINA

RIFAMPICINA



Substrato
Indutor
Inibidor

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Metabolismo de Xenobióticos
Inibidores São compostos que inibem a atividade
de enzimas do CYP450, portanto diminuem a
excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a
biodisponibilidade é maior.
Na presença de um INIBIDOR Diminui a
atividade da enzima Diminui a velocidade do
metabolismo do substrato Diminui a velocidade
de excreção Aumenta a concentração do substrato
no sangue
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CYP 2C9

WARFARINA

• Fluconazol (tratamento de fungos)
• Diminui a atividade da CYP 2C9
• Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina
  (anticoagulante).
• Diminui a velocidade de excreção
• Aumenta a concentração do Warfarina no sangue

IBUPROFENO

FLUCONAZOL

CETOCONAZOL

METRONIDAZOL

ITRACONAZOL

FLUOXETINA

RITONAVIR

FENOBARBITAL

RI
FA
M
P
ICINA


Substrato
Indutor
Inibidor

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Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos
22
Cinética de eliminação de drogas
23
Cinética de eliminação de drogas
24
Depuração renal e meia-vida
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Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos-Filtração
glomerular- Secreção- Reabsorção
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Filtração glomerular
A filtração glomerular só permite a passagem de
moléculas com PM lt 20000. Albumina 68000
Secreção tubular
Até 20 do fluxo plasmático é filtrado. 80
restante passa pelo capilares peritubulares.
Secreção ativa de ácidos e bases.
A eliminação de um fármaco mediada por
transportadores pode efetuar a depuração máxima
de uma droga.
Penicilina 80 ligada a ptn plasmática.
Velocidade alta de depuração.
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Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
28
Modelo farmacocinético de compartimento
29
Modelo farmacocinético de dois compartimentos
30
Cinética de eliminação do diazepam em humanos
Fase rápida e fase lenta