Title: I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione
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2I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione
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4DNA MITOCONDRIALE
- 2-10 molecole per mitocondrio
- 16,500 coppie di basi
- codifica per
- 13 subunità proteiche catena respiratoria
- 2 RNA ribosomiali
- 22 tRNA
- Ereditato per via materna
- Va incontro ad un alta incidenza di mutazioni ed
in seguito a queste si verifica eteroplasmia
(contemporanea presenza di diversi genotipi
mitocondriali) che può poi convertirsi in
omoplasmia (identità di tutte le copie del
genoma mitocondriale).
5Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics
6389-402, 2005
6Trasmissione di malattia mitocondriale tutta la
progenie dei maschi affetti è sana. Tutta la
progenie delle femmine affette è malata
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8Frequenti alterazioni riscontrate in malattie
associate a mutazioni del DNA mitocondriale
- Età pediatrica
- alterazioni neurologiche epilessia, miopatie,
ritardo psicomotorio, atassia, spasticità,
sordità - alterazioni cardiache cardiomiopatia
ipertrofica, aritmie - alterazioni gastroenteriche vomito, ritardo di
crescita, disfagia, insufficienza epatica - alterazioni respiratorie ipoventilazione
centrale - alterazioni endocrinologiche diabete,
insufficienza adrenergica - alterazioni oftalmologiche atrofia del nervo
ottico - alterazioni ematologiche anemie, pancitopenie
-
- Età adulta
- alterazioni neurologiche cefalea, epilessia,
miopatie, neuropatie periferiche, demenza,
atassia, - diplopia, sordità, disturbi del linguaggio.
- - alterazioni cardiache insufficienza cardiaca,
cardiomiopatia, arresto cardiaco - - alterazioni gastroenteriche stipsi, disfagia
- - alterazioni respiratorie insufficienza
respiratoria, ipoventilazione notturna, polmoniti - alterazioni endocrinologiche diabete, malattie
tiroidee e paratiroidee - alterazioni oftalmologiche atrofia del nervo
ottico, ptosi palpebrale
9- A list of the clinical guidelines that have been
generated from our experience of investigating
and managing patients with mtDNA mutations. - - Maternal inheritance
- Recognition of classic syndromes for example,
mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic
acidosis and - stroke-like episodes (MELAS) or chronic
progressive external ophthalmoplegia (CPEO) - - Recognition of characteristic clinical
features for example, biventricular cardiac
hypertrophy - - Involvement of many organ systems for example,
diabetes and deafness - - Specific combinations of symptoms for example,
strokes and migraine and seizures and ataxia - - Abnormal clinical or laboratory investigations
for example, lactic acidaemia in children,
characteristic magnetic-resonance-imaging
findings, abnormal muscle biopsy that is
associated with RAGGED-RED FIBRES or cytochrome c
oxidase-deficient fibres
RAGGED-RED FIBRES The pathological hallmark of
mtDNA disease that is characterized by the
subsarcolemmal accumulation of abnormal
mitochondria in the muscle fibre, which stains
red with a Gomori trichrome stain.
Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics
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13MALATTIE ASSOCIATE A MUTAZIONI IN PRODOTTI DI
GENI NUCLEARI CHE SONO ESPRESSI NEI MITOCONDRI
14Il gene codifica per DDP1 (deafness/dystonia
protein-1) una componente del Sistema di
trasporto della membrana esterna
Superossido dismutasi Cu,Zn-dipendente (casi
famigliari di sclerosi laterale amiotrofica)
Fratassina proteina-legante ferro
ATP-ase trasportatrice di rame (presente in molti
altri organelli)
Paraplegina simile a metallo-proteasi
15 MITOCONDRI E INVECCHIAMENTO
Accumulo di mutazioni nel mtDNA
Difetti nel mtDNA ereditati
(ROIs e invecchiamento)
Riduzione progressiva Fosforilazione Ossidativa
e produzione di energia
Alterazioni capacità bioenergetiche dei tessuti
Invecchiamento
16Restrizione calorica
Sirtuine (SIRT) Deacetilasi NAD-dipendenti che
regolano la biogenesi dei Mitocondri
(direttamente e attraverso eNOS).
Riduzione utilizzazione glucosio
Aumento componenti catena respiratoria
mitocondriale
Aumento b-ossidazione acidi grassi
Ridotta formazione di ROS