Diapositive 1

1
Symposium sanofi
SFCP 2012
Le 11/05/2012 Ajaccio
2
Les actualités thérapeutiques 2011-2012 dans la
prise en charge du cancer de la prostate avancé

• Dr. Jean-François BERDAH

3
Cancer de la prostate avancé Situation avant
2010
Métastatique hormono-sensible
Métastatique Castration-résistant 1ère ligne
Métastatique Castration-résistant 2ème ligne
Pas de standard
Analogues LHRH
Docétaxel
Anti-androgènes
Antagoniste LHRH
Premier gain en survie globale vs Mitoxantrone
2004
4

• Quoi de neuf depuis ?

5

• Au total

• 5 produits ayant prouvé une augmentation de la
  survie globale et 1 de la survie sans progression

SSP
6

• Pour cibler los

7

• Mécanisme daction du dénosumab

• Daprès ASCO GU 2012 Mac Vicar GR
• Daprès Roodman GD. N Engl J Med
  2004350(16)1655-64

8

• Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate
  M0 et survenue de métastases osseuses chez les
  patients à haut risque (1)

• Critères dinclusion
• CRPC M0
• Haut risque de métastases osseuses
• PSA 8,0 ng/ml
• et/ou
• Temps doublement du PSA 10,0 mois
• Critères dexclusion
• Métastases osseuses
• Métastases extrasquelettiques
• (sauf ganglions)
• Bisphosphonates IV

Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem.
(n 716)
Supplémentation en calcium et en vitamine D
Métastases osseuses ou décès
Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem.
(n 716)

• Objectif II
• Temps ? 1ère M os
• SG

• Objectif I
• Survie sans M os

• ASCO GU 2012 Daprès Smith et al., abstr. 6

9
Dénosumab et prévention des métastases osseuses
chez les patients CRPC M0
Médiane (mois) Événements
Dénosumab 29,5 4,3 335
Placebo 25,2 4,3 370

• ASCO GU 2012 Daprès Smith et al., abstr. 6

10

• Étude de prévention des complications osseuses 
• dénosumab versus acide zolédronique

• Résultats présentés à lESMO 2011 par K. Fizazi

• ASCO GU 2012 Daprès Mac Vicar GR

11
Alpharadine Une nouvelle option dans le CRPC
métastatique

• Radium-223 mimétique du Ca2
• Excrétion dans le tube digestif
• Cible les métastases osseuses
• Faible pénétration dans les tissus adjacents

C. Parker et al. ECCO 2011. Abstract 1LBA
12

• ALSYMPCA  résultats finauxÉtude de phase III
  avec lalpharadin

• Critère principal  survie globale
• n 809
• Alpharadin (n  541)
• Placebo (n  268)

809

• Suivi prévu 3 ans

• ASCO GU 2012 Daprès Parker C et al., abstr. 8

13

• Alpharadin versus placeboImpact significatif sur
  la survie globale

• ASCO GU 2012 Daprès Heinrich et al., abstr. 8

14
Nouvelles hormonothérapies
15

• Selective Inhibition of CYP17 with Abiraterone
  Acetate is highly active in the treatment of
  Castration-Resistant Prostate Cancer. Attard, et
  al, J Clin.Oncol 27, 2009

Courtesy B. Tombal
16
Résultats de létude COU-AA-301
Analyse mise à jour (775 Evénements)
Patients

HR (95 Cl) 0.74 (0.64-0.86)plt0.0001

• CRPC M progressif (n1195)
• 1 oU 2 lignes de chimiothérapie antérieures

100
80
AA médiane SG (IC 95)15,8 mois (14.8-17.0)
AA 1000mg quotidienPrednisone 5mg BIDn 707
60
Critères d'efficacité
40
Placebo médiane SG (IC 95)11,2 mois (10.4-13.1)

• Primaire
• Survie globale

20
0
21
12
18
0
6
24
30
Survie globale (mois)

• Durée médiane de suivi 20,2 mois
• Durée médiane de traitement 8 mois avec AAvs 4
  mois au placebo

• Secondaires
• TTP
• PFS (radio)
• PSA réponse

K. Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000
17

• Cohorte dATU de lacétate dabiratérone en
  France 408 patients inclus dans 19 centres

• Durée de traitement (médiane)  6,1 mois
  (0,03-12,3 mois)
• 231 patients sur 408 toujours traités
• Faibles répondeurs (n  165)  96 jours
• Bons répondeurs (n  243)  252 jours
• Durée de lHT avant CT (médiane)  32,4 mois
  (0-238 mois)
• Durée de la CT avant traitement par acétate
  dabiratérone (médianes)
• 1 ligne  4,9 mois (0-24 mois)
• Toutes lignes confondues  6,2 mois (0-50,2 mois)
• Parmi les répondeurs, élévation du taux de PSA
  chez environ
• 1 patient sur 3, mais poursuite du traitement si
  amélioration
• Arrêt de lacétate dabiratérone pour toxicité de
  grade 3 ou 4  n 13
• Facteurs prédictifs de réponse
• Nombre de lignes de CT avant traitement par
  acétate dabiratérone 1 versus gt 1

ATU autorisation temporaire dutilisation CT
chimiothérapie HT  hormonothérapie

• ASCO GU 2012 Daprès Azria D et al., abstr.
  1495

18

• Cohorte dATU de lacétate dabiratéroneRésultats

Low-responders group (40) n165 96 days
1-371 High-responders group (60) n243 252
days 8-373

• Facteurs prédictifs réponse
• Nombre de chimiothérapies
• 1 versus gt 1
• OR 0,55 IC95 0,35-0,85
• Score de Gleason
• 6-7 versus 8-10
• OR 0,60 IC95 0,39-0,85

CTgt1 et Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs
de mauvaise réponse

• ASCO GU 2012 Daprès Azria D et al., abstr.
  1495

19
Cohorte de 57 patients traités par abiraterone
pour CPRCm

• Deux profils dévolution sous abiraterone
  (n57)
• Patients qui progressent précocement
• Patients répondeurs

Efstathiou and al, JCO, 2012
20
Existe-t-il un lien entre la réponse antérieure
à lhormonothérapie et lefficacité des
manipulations hormonales dans le CPRC
N108 N108 N108
Durée médiane réponse HT 16 mois 0-118 16 mois 0-118
Durée réponse à lHT lt16mois gt ou 16mois
Réponse du PSA 18 58
SSP 3 mois 5 mois
Yohann Loriot et al. abst  213 ASCO GU 2012
21

• AACR 2012 ( Ryan Abs 3635)
• Etude AA-301 (env. 10 des patients dans chaque
  bras)
• Reprise des serum avec dosage androgènes (T, ?4,
  DHEA) et PSA
• Diminution des taux dandrogènes 90 vs baseline
  sous AA
• Corrélation statistique entre baisse androgènes
  et baisse PSA
• AACR 2012 (Ryan Abs 434)
• Taux  élevés  dandrogènes à la baseline OS ?
• Positif en multivariée, ajustement au ttt ou au
  PSA
• Y compris dans le bras Placebo Prednisone

22

• Étude AFFIRM (1)
• MDV3100 dans le cancer de la prostate en
  post-docétaxel

N1199

• Glucocorticoïdes non requis mais autorisés
• Objectif principal  survie globale

• ASCO GU 2012 D'après Scher H et al., abstr.
  LBA1

23

• Étude AFFIRM (2)Résultats finaux

• ASCO GU 2012 D'après Scher H et al., abstr.
  LBA1

24

• Nouvelle chimiothérapie

25
Cabazitaxel un nouveau taxane sélectionné
parmi 450 molécules in vitro et in vivo sur des
modèles sensibles et résistants au docétaxel
Docetaxel

• Cabazitaxel
• Dimethoxy derivative of docetaxel

Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise son
assemblage en microtubules tout en inhibant
simultanément leur désassemblage Il stabilise
les microtubules, entraînant linhibition des
fonctions cellulaires de la mitose et de
linterphase
. Cabazitaxel Prescribing Information.
Bridgewater, NJ sanofi-aventis US. LLC June
2010.
26
Cancer de la prostate résistant à la castration
traitement par Taxanes

• Taxotere
• Traitement standard en 1ère ligne pour le CRPC
  métastatique
• Taxotere 75 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10
  cycles)
• Avantage en terme de survie globale
• Jevtana
• Traitement standard en 2ème ligne pour le CRPC
  métastatique
• Jevtana 25 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10
  cycles)
• Avantage en terme de survie globale

Tannock I, N Engl J Med, 2004 Petrylack D, N
Engl J Med, 2004 de Bono J, Lancet 2010
27
TROPIC Cabazitaxel vs Mitoxantrone post
docétaxel
MP CBZP
Mediane Survie Globale(mois) 12.7 15.1
Hazard ratio 0.70 0.70
95 CI 0.590.83 0.590.83
P-value lt.0001 lt.0001
30 de réduction du risque de décès
Proportion of OS ()
Time (months)
377 378
299 321
195 241
94 137
31 60
9 19
377 378
299 321
195 241
94 137
31 60
9 19
2 fois plus de patients en vie à 2 ans
28
Analyse de la SG en sous groupesHazard ratio
étude Tropic
JS de Bono et al, Lancet, Lancet 2010 376
114754.
29
Chimiothérapie de 2ème ligneEssai TROPIC
Abs. 4525

• Bénéfice en survie à partir du 1er cycle de
  docétaxel 29 mois vs 25 mois

En 2004 survie médiane 18,9 mois En 2010 survie
médiane 29 mois
Sartor A. O. et al. ASCO 2011. Abstract 4525 De
Bono J. S. et al. ASCO 2011. Abstract 4526
30
Un profil de tolérance gérable dans la vie réelle
TROPIC cabazitaxel ITT N371 ATU France N184 EAP Italie N16 German CUP N111 Cohorte Anglaise N41
AGE gt75ans 18 gt70ans 38 gt75ans 38 gt75ans 18 -
Principaux EI Grade 3
Neutropénie fébrile 28 (7,5) 6 (3,3) 3,3 4 4,9
Diarrhée 23 (6,2) 4 (2,2) 1,1 1 2,4
Asthénie 17 (4,6) 1 (0,5) Grade1-2 3,3 - Fatigue 9,8
ASCO GU 2012 Daprès Bracarda S et al.,
abstr. 253 EAU 2012- Heindreich et al., abstr
128 ASCO GU 2012 Daprès Masson SB et al.,
abstr. 44
31
Les patients inclus dans létude TROPIC
,COU-AA-301 et AFFIRM des profils différents
CABA Mito ABI Placebo MDV 3100 Placebo
Median age 68 67 69 69 69 69
Median Gleason NR NR NR NR 8 8
ECOG 0-1 93 91 89 89 91 92
Significant pain 46 45 44 44 28 29
Visceral mets 25 25 23 19 24.5 21
2 lines Chemotherapy 31 29 30 31 28 26
Median time from last Docetaxel dose to Randomisation 4.1 3.7 7.4 8.2 NR NR
Docetaxel stopped for progressive disease 63 61 45 45 NR NR
NR not reported AA
Chi et al, ASCO-GU 2012. J Clin Oncol 30, 2012
(suppl 5 abstr 15)
32

• Vaccination

33
Sipuleucel-T (Provenge  APC8015) avant
Docetaxel chez les patients métastatiques
asymptomatiques

• Le Sipuleucel-T fait appel à une immunothérapie
  cellulaire par des cellules dendritiques
  autologues pulsées ex vivo par une protéine de
  fusion recombinante (PA2024) associant GM-CSF et
  phosphatase acide prostatique.
• Les données de deux essais de phase III chez des
  patients métastatiques asymptomatiques ont montré
  une amélioration de la médiane de survie chez les
  patients recevant du Sipuleucel-T par rapport à
  un placebo.

Kantoff et al, N Engl J Med 2011, 363 (5) 411-22
34

• Étude de phase III méthodologie Sipuleucel-T
  versus placebo

• Processus répété toutes les 2 sem. x 3
• Mécanisme daction exact non connu

• ASCO GU 2012 Daprès Mac Vicar GR

35
Sipuleucel-T vs placebo
25.8 months sipuleucel-T 21.7 months placebo
N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume
363(5)411-422 July 29, 2010
36
Une approche de la stratégie thérapeutique ?
Post docetaxel
1ère ligne
Post docetaxel
1ère ligne
Plutôt Chimiothérapie ?

• Gleason 8 - 10
• Ou réponse à HT lt 2 ans
• Ou maladie agressive ?

D O C E T A X E L
Plutôt Hormonothérapie ?

• PS 2 (du fait de la CT antérieure)
• Toxicité persistante de TXT

Cabazitaxel Abiraterone Alpharadin MDV 3100
Gleason 6 7 Bons répondeurs à HT Méta
osseuses PS 0 1
Séquence ?
37

• A venir

• Des développements en cours
• Dasatinib
• Ipilimumab
• Cabozantinib
• Des molécules prometteuses
• TAK 700
• EPI-001