Title: MTEV ET CANCER
1MTEV ET CANCER
- TROUSSEAU A.
- Lectures on clinical medicine delivered at the
Hotel Dieu, Paris. - London, New Sydenham Society, 1865, 282-332.
- MORBIDITE et MORTALITE
- 1 pt cancéreux / 7 Hospitalisés décès EP
- 2 ème cause de décés (Falanga A Int J Hematol
2001 73 137) - Incidence MTEV 15-20 (3-30) gt autour ? et
métasatases - TT DIFFICILE RECIDIVE ET HEMORRAGIES
- COUT
- UN SUJET ? 1110 references medline sur 5 ans
2MTEV et CANCER 20 MTEV inaugurale -gt K
patient K MTEV x 4-6 non K
- PATHOPHYSIOLOGIE THROMBOSE CHEZ K
- EPIDEMIOLOGIE
- Incidence globale
- Facteurs de risque MTEV chez K tumeur (type,
histo, extension), traitements (chirurgie,
chimiothérapie, hormonothérapie), KTVC - Pronostic patients cancéreux après MTEV
- ASSOCIATION ENTRE MTEV et K OCCULTE ?
- PARTICULARITES DIAGNOSTIQUES?
- TRAITEMENT MTEV CHEZ K RCP Italie 2006, ASCO
2007, SOR 2008 - Curatif HBPM gt HNF, AntiXa (à part Filtre cave,
Fibrinolytiques) - Prophylaxie primaire chirurgie / KTVC / médecine
Lee BJH Hematol 2004 128 291
3MTEV et CANCER PATHOGENIE THROMBOSE
- Activité procoagulante,
- fibrinolytique et proagrégante
2. Libérations cytokines
3. TF et progression tumorale
Prandoni P Lancet Oncol 2005 6 401
4CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS
Blick NEJM 2003 342
5INCIDENCE GLOBALE MTEV AU COURS CANCER
California Registry Cancer 528 693 K (1993 à
1995)
Standardized International Ratio (SIR) adjusted
for age, race, sex incidence rates during the
first year period immediately preceeding the
diagnosis of cancer
White Arch Intern Med 2005 165 1782
61.1 CANCER FDR indépendant MTEV case control
study 625 pts Olmsted county 1 episode MTEV
1975-1990
Heit Arch Int Med 2000 160 809-815
71.1 CANCER FDR indépendant MTEV 1102 pts
médicaux MEDENOX (placebo vs 20 mg enoxaparin)
Alikhan R Arch Int Med 2000 164 933
81.1 Risque MTEV liée au cancer fonction son type
California Registry Cancer 235 149 K (1993
à1995) 12 lors ? K , 1.6 2ans après ? K, 88
après
Stades métastatiques Stade régional au moment
du diagnostic gt chimioprophylaxie ciblée ?
Chew Arch Int Med 2006 166 458 - 64
91.1 Risque de MTEV liée au cancer selon type
cancer CRC 68 142 cancers colorectaux (50 F,
70 15 ans, 70 chirurgie)
- 3.1 incidence cumulative MTEV 2 ans
Alacalay JCO 2006 24 1112
101.1 MTEV liée au cancer dépend extension
cancerDanish Cancer Registry pts cancéreux 668
MTEV vs 6668 sans MTEV
Sorensen NEJM 2000 343 1846-50
111.1 Risque de MTEV liée au cancer ? par autres
FRD
- Chirurgie ? Risque
- MTEV chez K x 2 / non K, EP fatale x 3 / non K,
TV Mb Sup x 6 par KTVC ou IV - 2. Chimiothérapie procoagulante
- Asparaginase ?AT III, plasminogène,
fibrinogène, VWF - Cisplatine, bléomycine, alcaloides de pervenche
MAT - 3. Hormonothérapie tamoxifène x 2-5,
oestrogènes, corticoïdes - 4. TT antiangiogéniques
- Thalidomine dexaméthasone chimiothérapie
- Bevacizumab ? irinotecan FU leucovirin
19.4 VTE thromboses artérielle - 4. Erythropoiétine ( chimiothérapie) OR 10.3
(IC 95 2.3-46.2) - 5. Insuffisance cardiaque
- 5. Compression par tumeur
- 6 . KTVC
- 7. Anomalies constitutionnelles ou acquises
hémostase FV, FII
Levitan Medicine 1999 79 285 291 Wun Caner
2003 98 1514 -1520
121.1 Risque MTEV ? après chirurgie pour cancerThe
_at_ristos project prospectif observation 2373 pts
54 H, 63 12 anschirurgie générale, urologique
et pelvienne
FDR MTEV analyse multivariée
Agnelli Ann Surg 2006 243 89-95
131.2 SURVIE patient cancéreux ? après MTEV
Danish Cancer Registry pts cancéreux 668 MTEV
vs 6668 sans MTEV
Sorensen NEJM 2000 343 1846-50
141.2 MTEV FDR indépendant décès Medicare Claims
Data 1988-90 probabilité réadmission pour MTEV
ou décès chez 46 848 pts non cancéreux vs 7 238
cancéreux après 1 episode MTEV
Levitan, Medicine, 1999 78 285-291
152 MTEV ET RISQUE ULTERIEUR DE CANCER
ETUDES RETROSPECTIVES () Gore JM Ann Inter,
Med 1982 96560 () Goldberg RJ Arch Intern
Med 1987 147253 87TV/403 sansTV gt 50 ans
risque de cancer dans les 5 ans x 19 (-) Griffin
MR Arch Intern Med 1987, 147 1907 ETUDE
PROSPECTIVES Bilan extensif initial? Monreal
Cancer 1991 67, 541 10 cancers en cas de TVP
inaugurales (12/113 patients) Bilan de routine
suivi de 2 ans? Prandoni N Engl J Med 1992, 327,
1128 3.3 à 7.6 cancers en cas de TVP
idiopathiques 0 à 1.9 cancers en cas de TVP
secondaires 17 cancers si TVP idiopathiques
récidivantes
162. ASSOCIATION entre MTEV récidivante et cancer
6 sem vs 6 mois coumadine après MTEV inaugurale
Swedish Cancer Registry, 13 (111/854) cancers ?
après suivi moyen 8.1 ans
Shulman S, NEJM 2000 342 1953-8
172 K actif FDR indépendant récurrence
MTEVMedicare Claims Data 1988-90 probabilité
réadmission pour MTEV ou décès chez 46 848 pts
non cancéreux vs 7 238 cancéreux après 1 episode
MTEV
Levitan, Medicine, 1999 78 285-291
182.2 DEVANT UNE MTEV INAUGURALEENQUETE A LA
RECHERCHE DUN CANCER OCCULTE ?
192.2 DEVANT UNE MTEV INAUGURALEENQUETE A LA
RECHERCHE DUN CANCER OCCULTE ?
- EXAMEN CLINIQUE
- RADIOGRAPHIE PULMONAIRE
- BIOLOGIE NFS, Fibrinogène,F VIII, PDF
- ENDOSCOPIE BRONCHIQUE et/ou DIGESTIVE ?
- TDM ABDOMINAL ?
-
20! MTEV chez PT CANCEREUX TT A HAUT RISQUE
MORTALITE à 3 mois 20 Colombus N Engl J Med
1997337657 à 6 mois x 2 si K VTE vs K
Medicine199978285 RECIDVE VTE 27.1 VTE
K vs 9.0 VTE / 100 pts-yr RR 6.2
(2.0-19.7) HEMORRAGIES AVK 13.3 VTE K vs
2.1 VTE / 100 pts-yr RR 3.0
(1.5-5.9) Hutten J Clin Oncol 200018 3078
1 303 pts dans 2 études multicentriques (HNF vs
HBPM)
21TRAITEMENT CURATIF INITIAL en faveur HBPM 1 ou
2 x /jour
- HBPM gt HNF monitoring anti XA
- ? liaison protéines, plaquettes et c.
endothéliales effet anticoag prévisible - clearance rénale dose indépendante,
biodistribution ? - TT externe gt Cochrane data base
systematic review2004, issue 4 - Récidive 0R 0.68 (CI 0.55-0.84)
- Hémorragie 0R 0.57 (CI 0.39-0.83)
-
- Nb pts HBPM HNF p
- CANCER 546 9.15 9.16 NS
- PAS CANCER 2275 3.95 4.23 NS
Lee BJH 2004 128291 Levine NEJM 1996 334
677 Koopman NEJM 1996 334 682 Colombus NEJM
1997 334 657 PAS ? RISQUE RECIDIVE 3 MOIS
- HNF (sc gt iv) pt instable, hospitalisé, insuff
rénale clearance 25-30 ml - ! TCA lt héparinémie, taux anti X a
22TT CLASSIQUE MTEV K études prospectivesEXCES DE
COMPLICATIONS
- 159 CANCERS vs 751 AUTRES Meyer, Press Med
1994231767 - HNF AVK
- Hémorragies 9.3 vs 6.6 3 vs 1.6
- récidive MTEV 0 vs 0.9 10 vs 3
- META-ANALYSE HBM vs HNF 1980-1994 Siragusa AmJ
Med 1996 - Mortalité J1-J15 1.3 vs 2.5 ns
- Mortalité J1-J90 14 vs 28 plt0.01, RR0.33
- HBPM AVK 58 cancers vs 297 autres Prandoni Ann
Intern 19961251 - Hémorragies 3.4 (ns) Récidive MTEV 10.3
(x2)
23TT CURATIF RELAIS PRECOCE AVK?MTEV et CANCER
RISQUE HEMORRAGIQUEOR 2.4, IC 1.1-1.9 Wester
Thromb Haemost 1996 76682
- CLASSIFICATION H majeure vs mineure
- Décès, Hrragie intracérébrale, Hb gt2g/dl en 72h
vs autre (siège) - FACTEURS DE RISQUE Landefeld score Am J med
1993 95 315. - CANCER
- Autres FDR INR, durée tt efficace, WHO,
saignement, traumatisme, chirurgie, S lt2m²,
plaquettes, chimiothérapie, - aN coagulation
24Recurrent venous thromboembolism and bleeding
complications during OAC in patients with cancer
and venous thrombosis Prandoni Blood 2002 1000
3484
Prandoni Blood 2002 1003484
842 pts MTEV, HBPM warfarin 3 mois, 661 sans
vs 181 avec cancer
25TT CURATIF LONG TERME HBPM vs AVK chez pts
cancéreux ?CANTHANOX Meyer et al Arch Intern Med
2002 1621729.
146 malades EP ou TVP et cancer évolutif.
Randomisation avant J5 coumadine (INR 2-3) ou
enoxaparine 1.5 mg/kg , 3 mois. Ouvert.
26 CANTHANOX n 146
Recurrent MTEV or major haemorrhage Mortality
during TT
Time to event p 0.038
p 0.07
Meyer et al Arch Intern Med 2002 1621729
27The CLOT Study
Lee et al. N Engl J Med 2003 349 146-53
Essai contrôlé, ouvert, multicentrique Cancer et
MTEV symptomatique Dalteparine (n336) 200 UI/kg
1 mois puis 150 UI/kg 5 mois Warfarine (n336)
INR 2,5 6 mois
p 0.002
28LITE trial outcome HULL et al Am J Med 2006
1066
29Randomized controlled clinical trials of long
term HBPM combined with AVK in cancer patients
HULL et al Am J Med 2006 1066-1072
30SORS Recommandations (RPC)Niveaux de preuve des
conclusions
- Niveau A une (des) méta-analyse(s) de bonne
qualité ou plusieurs essais randomisés de
bonne qualité cohérents. - Niveau B preuves de qualité correcte
essais randomisés (B1) ou études prospectives ou
rétrospectives (B2) cohérents. - Niveau C études disponibles critiquables dun
point de vue méthodologique ou résultats non
cohérents dans l'ensemble. - Niveau D pas de données ou seulement des séries
de cas.
Gradation des recommandations par les experts
Standard Attitude clinique reconnue à
lunanimité comme de référence Options Attitudes
cliniques reconnues comme appropriées . Une
option peut avoir la préférence des experts.
Lorsque cela est appropriée, une des attitudes
cliniques proposée peut être dinclure le patient
dans un essai thérapeutique en cours.
31HNF avec relai précoce AVK, traitement curatif
des MTEV
32HBPM avec relai précoce AVK, traitement curatif
des MTEV
33HBPM au long cours, traitement curatif des MTEV
34Fibrinolytiques, traitement curatif des MTEV
35Filtres caves, traitement curatif des MTEV
36PROPHYLAXIE MTEV chez CANCEREUX EN CHIRURGIE
37Tumeurs cérébrales, traitement curatif des MTEV
38RECOMMANDATIONS 2008_Standards
- Le tt de la MTEV chez le pt cancéreux doit
reposer sur lutilisation dHBPM à visée curative
pendant au moins 3 mois. - En tt initial (jusquà 10 jours), pas de
spécificité pour le pt cancéreux et toutes les
molécules ayant lAMM peuvent être utilisées
(HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).
Au-delà des 10 premiers jours, lutilisation
dHBPM à visée curative doit être maintenue
pendant une durée optimale de 6 mois et à défaut
3 mois minimum comme validé aux posologies
suivantes - Dalteparine 200 UI/Kg une fois par jour pendant
un mois puis 150 UI/Kg une fois par jour - Tinzaparine 175 UI/Kg une fois par jour
- Enoxaparine 150 UI/Kg une fois par jour.
- Ces molécules sont hors AMM en France à ce jour
pour ce qui concerne la durée du traitement. La
galénique utilisée dans les 3 études nest
disponible en France que pour la tinzaparine.
39RECOMMANDATIONS 2008_Standards (suite)
- Si IR sévère, le tt doit reposer sur
lutilisation dHNF avec relais précoce (possible
dès J1) par AVK au moins 3 mois. - Si EP grave (défaillance hémodynamique), les
indications et les modalités de la thrombolyse
sont les mêmes que chez le patient non cancéreux. - Si CI absolues à un traitement anticoagulant ou
de récidive MTEV sous tt anticoagulant optimal,
la mise en place dun filtre cave doit être
envisagée. Si le filtre cave est posé pour une
récidive, le traitement anticoagulant doit-être
poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une
contre-indication, quand celle-ci disparaît, le
traitement anticoagulant doit être repris. - Si MTEV chez un pt atteint de tumeur cérébrale,
les indications et les modalités du traitement de
la MTEV sont les mêmes que chez les autres
patients cancéreux avec une autre localisation
tumorale.
40RECOMMANDATIONS 2008_Options
- Si refus ou impossibilité de tt pour 3 mois par
HBPM, lutilisation dHBPM avec relais précoce
par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée. - Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de
poursuivre le traitement anticoagulant à visée
curative par HBPM selon le schéma utilisé de 0 à
3 mois. - Le tt anticoagulant peut être arrêté après 6
mois, sil sagissait dun premier événement MTEV
provoqué par un événement intercurrent en
labsence de maladie cancéreuse en progression ou
en cours de tout traitement complémentaire. - Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant
doit être poursuivi tant que le cancer est
présent ou traité (chimiothérapie,
hormonothérapie). - Si une indication de filtre cave est posée, le
choix dun filtre pouvant être retiré (encore
appelé optionnel) pourrait être discuté.
41TV KTC patient cancéreux
- Fréquence
- 27 à 66 de TVKTC si phlébographie
- 1 à 5 de TVKTC symptomatique
- Délai de survenue
- 30 à 60 1ère semaine
- 60 à 90 1er mois
- 100 6 à 8 semaines
42Clinique
- Dysfonctionnement 70 des TVKTC par effet de
clapet - Oedème M Sup ou du cou
- Douleur M Sup, KT, cou
- Paresthésies
- Céphalées
- Circulation collatérale pré thoracique
- Scapulalgie un peu particulier
- EP
43Complications
- Embolie pulmonaire
- 12 à 25 selon les études ( 15)
- Inaugurale lors du retrait des TVKTC
asymptomatiques - Potentiellement mortelle (15 ?)
- Syndrome post phlébitique
- dème
- Cyanose
- Douleur
44AVK, prévention primaire des TVKTC
45HNF, prévention primaire desTVKTC
HNF, prévention primaire desTVKTC
46Type KT, position et technique dinsertion,
prévention primaire des TVKTC
47RECOMMANDATIONS 2008 Prévention primaire des
thromboses sur cathéter chez les patients
atteints dun cancer
- Standards
- Lextrémité distale du KTVC doit être située à la
jonction de la veine cave supérieure et de
loreillette droite. - La prévention primaire de la TVP KTC par
anticoagulants nest pas recommandée chez le
patient atteint de cancer. - Option
- Il faut privilégier linsertion du KTVC du côté
droit, le repérage échographique de la veine et
la pose en milieu spécialisé.
- Ces recommandations ne concernent pas
- les patients atteints dune thrombose tumorale
- les patients présentant des dysfonctionnements de
cathéter non induits par une thrombose (manchon
de fibrine, pinch off, thrombus intraluminal) ou
des infections de cathéters.
48RECOMMANDATIONS 2008_Standards
- Traitement curatif des thromboses sur cathéter
chez les patients atteints dun cancer - Le traitement curatif des thromboses sur KT doit
reposer sur lutilisation prolongée des HBPM. - SI IR sévère, le traitement doit reposer sur
lutilisation dHNF avec relais précoce (possible
dès J1) par AVK. - Le maintien du cathéter nécessite quil soit
indispensable, fonctionnel, bien positionné et
non infecté, avec une évolution clinique
favorable sous surveillance rapprochée. Dans ce
cas, le traitement anticoagulant doit être
poursuivi tant quun cathéter est en place. - En cas de retrait du cathéter, il ny a pas
dattitude standard concernant la chronologie de
la mise en route dun traitement anticoagulant
par rapport au retrait.
49RECOMMANDATIONS 2008_Options
- SI nécessité de poser un nouveau cathéter,
évaluer avant le réseau veineux cave supérieur
par scanner ou échographie doppler. - SI refus ou impossibilité de tt prolongé par
HBPM, lutilisation dHBPM avec relais par AVK
peut être proposée. - Les fibrinolytiques peuvent être envisagés en
milieu spécialisé en cas de mauvaise tolérance
clinique (S cave supérieur) et en labsence de
contre-indications. - Durée du tt anticoagulant en cas de retrait de
cathéter - le KT est retiré et le cancer est en progression
ou en cours de traitement 3 à 6 mois de
traitement par HBPM suivi par un relais par
AVK (cf. chapitre MTE hors cathéter) - le cathéter est retiré et le cancer nest pas en
progression ni en cours de traitement 6
semaines de tt par HBPM.
50PROPHYLAXIE MTEV chez CANCEREUX EN
CHIRURGIEUn patient comme les autres ?
51PROPHYLAXIE MTEV chez CANCEREUX EN CHIRURGIE
OUI par HBPM ou HNF Level I , grade
recommendation A
BJH 2001 88913
N 82 études de 1984-1999 -gt n 8 LMWH vs
placebo 51 LMW vs HNF
52PROPHYLAXIE MTEV CHIRURGIE chez pt CANCEREUX
DUREE PROLONGEE ? FORTES DOSES? 1 vs 4
semaines, 40 mg enoxaparine
Berquist NEJM 2002 346 975 (40 mg/j 21 j)
53PROPHYLAXIE MTEV chez CANCEREUX EN MEDECINE OUI
MAIS JUSQUOU? Level I , grade recommendation A
54Anticoagulation et pronostic du cancer
Activite antitumorale des héparines
Prandoni P Lancet Oncol 2005 6 401
Applications cliniques ? Level evidence II grade
recommendations C
55Héparine non fractionnée comme traitement du
cancer ?
Lebeau et al. Cancer 1994 74 38-45
K bronchique anaplasique petites cellules, chimio
2 groupes (n 277) Ouverte contrôlée,
multicentrique, HNF SCut 500 UI/Kg adaptée vs
contrôle
p 0.01, Log Rank test, uniquement dans les
formes localisées
56Héparine non fractionnée comme traitement du
cancer?
Deux études contrôlées traitement préventif en
complément d une perfusion adjuvante
intraportale de 5 FU après résection d un cancer
colique.
Mortalité à 3 ans
Smorenburg et al. Thromb Haemost 1999 82 1600-4
57Cancer bronchique à petites cellules
Cancer anaplasique à petite cellule (n 84,
localisés 57 ) Chimiothérapie dalteparine
5000 UI SC 18 semaines
Altinbas et al. JTH 2004 2 1-6
58Effet Bénefiques des HBPM sur la survie? OUI
Nadroparine (Fraxiparine) 6 semaines vs
placebo MALT
- NADROPARINE 9500 anti XA U/ml O.4, 0.6 ou 0.8 ml
selon 50-70 kgs pendant 6 semaines - Pts K metas ou localt avancés
- 148 HBPM 154 AVK
- Suivi 1 an
- Survie médian 8.0 mois vs 6.0 mois
- 0R Survie 0.75 (95CI 0.59-0.96)
Klerk JCO 2005 23 1
59ANTICOAGULATION ET PRONOSTIC DU CANCERPost hoc
analysis on survival data from the CLOT Study
Lee JCO 2005 23 2123
- Survie globale ns
- Bénéfice sous dalteparin pts ss méta probabilité
décès à 12 mois - 20 HBPM vs 36 AVK
- 0R 0.50 (95 CI CI 0.27-0.95)
60Bénefice des HBPM sur la survie FAMOUS ? NON
DALTEPARIN 5000 UI (Fragmin) pendant 1 an vs
placebo
61Antivitamines K comme traitement du
cancer? Double blind randomised trial of very low
dose warfarin for prevention of thromboembolism
in stage IV breast cancer Levine Lancet 1994
343 886
- Warfarine 1mg/j puis
- INR 1. 3 et 1.9
- jusquà la fin de la
- chimiothérapie
- . Durée moyenne
- 181 jours
- gt Risque récidive
- RRreduction 85
623.HBPM ..DIRECT THROMBIN INHIBITORS ?