IMPD ASPECTS RELATIFS A LA QUALITE

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IMPD ASPECTS RELATIFS A LA QUALITE

• Philippe LEFEVRE
• AFSSAPS/DEMEB/DQPH - QWP

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Un dossier soumis pour un essai clinique nest
pas un dossier de demande dAMM
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Evaluation de lIMPD 2 approches possibles

• Evaluation du risque pour le patient
• Validation de lessai sous laspect qualité
• Lévaluation du risque est prioritaire
• Lévaluation prend en considération lobjectif
  thérapeutique et le bénéfice pour le patient.

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Lobjectif de lévaluation est de mettre en
évidence un risque potentiel pour la santé
publique associé à la qualité
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• Dans le cas de lessai clinique le risque
  associé à la qualité est évalué en tenant compte
  de
• La nature du produit
• Le stade du développement
• La Phase clinique (I, II, III, IV)
• La population cible
• La nature et la sévérité des pathologies traitées
• Le type de lessai clinique
• La durée de lessai.

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Quel Risque ?

• Risque associée à la population cible
  volontaire sain,
• Risque associé à la molécule
• Risque associé aux impuretés impuretés
  hautement toxiques ou génotoxiques
• Risque associé à la forme pharmaceutique formes
  stériles, stabilité des injectables
• Risque biopharmaceutique fenêtre dabsorption,
  fenêtre thérapeutique

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Les monographies de principes actifs ou
dexcipients non,-pharmacopée doivent être
conforme aux exigences de la monographie
substances pour usage pharmaceutique.
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Fournir un schéma de synthèse détaillé, mettant
en évidence les produits de départ, les réactifs,
les solvants, les intermédiaires, éventuellement
les étapes critiques et les réactions secondaires.
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Qualification des Impuretés
La qualification des impuretés est fondée sur les
études précliniques et non sur la règle des
seuils de qualification. Les lots utilisés pour
les essais cliniques ne doivent pas présenter des
profils dimpuretés différents ou
quantitativement supérieurs de ceux présents dans
les lots utilisés en préclinique. Les données
comparatives entre les différents lots utilisés
doivent être considérées comme critiques pour
lévaluation.
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Les substances actives peuvent contenir des
impuretés hautement toxiques, pour lesquelles les
règles usuelles recommandées par lICH ne sont
pas applicables. Ces impuretés sont soit des
toxiques insidieux , soit des substances à haute
toxicité ou des substances pharmacologiquement
actives. Généralement ces substances sont
actives à très faible dose.
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Substances à haute toxicité, cancérogénes et
mutagènes Règle du THRESHOLD OF TOXICOLOGICAL
CONCERN (TTC) 1,5 µg / jour
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Elimination -Contrôle
Lélimination de ces impuretés doit être
validée Les résidus de ces impuretés doivent
pouvoir être contrôlés par des méthodes
analytiques validées Ces méthodes analytiques
doivent être au moins validées pour la
spécificité, la limite de détection et la limite
de quantification. Les limites de détection et de
quantification doivent être proportionnées à une
limite toxicologiquement acceptable.
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• Disposer de méthodes analytiques suffisamment
  spécifiques et sensibles pour contrôler les
  impuretés à risque.
• Spécificité
• Linéarité
• Limite de détection (LOD)
• Limite de Quantification

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• Les excipients doivent être conformes à la
  Pharmacopée
• Monographies spécifiques
• Substances pour Usage Pharmaceutique
• Minimisation du risque TSE
• La notion dexcipient à effet notoire doit être
  prise en compte

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Le contrôle du produit fini doit au minimum
contenir un test didentification spécifique et
un dosage correctement validé ( spécificité,
linéarité, intervalle) En labsence de substance
de référence on peut faire appel à des méthodes
dites absolues
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En terme de stabilité il est généralement plus
intéressant de connaître les aspects critiques
Voies de dégradation Produits de
dégradation Conditions de dégradation. Produits
de dégradation toxiques
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Il ne sagit pas dune AMM On ne valide pas de
Durée de Conservation (DC) Afin de valider son
étude lexpérimentateur doit démontrer que son
produit est resté conforme à ses
spécifications. Éventuellement il doit préciser
des conditions de conservation si elles sont
critiques. Une Prolongation de DC nest pas un
amendement substantiel. Toutefois tout événement
pouvant mettre en jeu la sécurité doit être
signalé.
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Amendements

• Les amendements ne suivent pas lesprit des
  variations
• Les amendements doivent être substantiels
• Ils doivent toucher à des aspects de la qualité
  susceptibles de modifier le niveau de sécurité du
  produit.

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Soumission électronique

• 80 des IMPD sont soumis sous un format
  électronique
• 100 souhaitable
• Gain de temps et defficacité
• Fichiers WORD ou PDF texte
• Proscrire le PDF image

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ESSAIS CLINIQUES DE PHASE I
Le produit soumis à lessai clinique nest pas
généralement un produit déjà industrialisé Les
attributs de sa qualité industrielle ne sont pas
encore définis Toutefois ce produit est identifié
et défini Sa forme pharmaceutique doit répondre
aux exigences de la Pharmacopée Le produit doit
conserver son efficacité et son innocuité pour la
durée de lessai.
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Causes de refus (rares)

• Molécule inacceptable chez le volontaire sain
• Molécule se dégradant en substance génotoxique
• Impureté génotoxique trop élevée

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Les Textes
Guidance on Investigational Medicinal Products
(IMPs) and other medicinal products used in
Clinical Trials ICH Topic E 8 General
Considerations for Clinical Trials NOTE FOR
GUIDANCE ON GENERAL CONSIDERATIONS FOR
CLINICAL TRIALS (CPMP/ICH/291/95) GUIDELINE ON
REQUIREMENTS FOR FIRST-IN-MAN CLINICAL TRIALS FOR
POTENTIAL HIGH-RISK MEDICINAL PRODUCTS
EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 Corr. DRAFT GUIDELINE
ON THE REQUIREMENTS TO THE CHEMICAL AND
PHARMACEUTICAL QUALITY DOCUMENTATION CONCERNING
INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS IN CLINICAL
TRIALS CHMP/QWP/185401/2004 final MISE EN
PLACE ET CONDUITE EN France D'ESSAIS CLINIQUES
PORTANT SUR DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN AVIS
AUX PROMOTEURS DESSAIS CLINIQUES DE
MEDICAMENTS 28 août 2006