Diapositive 1

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Projet ANR  AVC-in silico  Modélisation du
processus inflammatoire dans lAVCi
Taïssia Lelekov-Boissard Marie-Aimée
Dronne, Guillemette Chapuisat, Jean-Pierre
Boissel UMR CNRS 5558 Biométrie et Biologie
Evolutive   Equipe "Evaluation et Modélisation
des Effets Thérapeutiques"
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Modèle ischémie modérée dans la Substance Grise
? NO
act. iNOS
Synthèse de RL
peroxynitrites
Projet   AVC in silico 
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Essais de phase III
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OBJECTIF
- élaborer un modèle des mécanismes
physiopathologiques mis en jeu dans la réaction
inflammatoire lors dun AVC Ischémique ?
lactivation des différentes cellules cérébrales
? déplacement des cellules immunitaires ?
libération par ces cellules des médiateurs de
linflammation - rôle réparateur/rôle délétère
de la réaction inflammatoire
Réalisation des expériences in silico simulant
laction de différents agents neuroprotecteurs
chez lhomme et chez le rongeur.
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VAISSEAU SANGUIN
TISSU CEREBRAL
Microglial cells Astrocytes
(1) Neutrophils
(2) Monocytes (In the blood)
Macrophages
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CARACTERISTIQUES DE LINFLAMMATION
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HYPOTHESES BIOLOGIQUES

• Laugmentation de la microglie résidente inactive
  met plus de 24h,
• Quand une microglie active a phagocyté un certain
  nombre de corps cellulaires morts, elle meurt
  également,
• Les cytokines sont produites par la microglie
  activée avec un délai de production même si cette
  microglie ne peut plus phagocyter de nouveaux
  corps cellulaires morts,
• Actuellement, il n'y a pas de différenciation
  entre les cytokines pro et anti-inflammatoires
  (cette différenciation devra être faite
  ultérieurement),
• - La cascade du complément n'est actuellement pas
  représentée.

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Modèle discursif de linflammation dans lAVCi
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amicro mort (effet délétère de la microglie)
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bmicro phagocytose (effet bénéfique de la
microglie)
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aneutro mort (effet délétère des neutrophiles
et macrophages)
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bneutro phagocytose (effet bénéfique des
neutrophiles et macrophages)
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PARAMETRES DU MODELE
anec mort des cellules (corps nécrosées) amicro
mort (effet délétère de la microglie) aneutro
mort (effet délétère des neutrophiles et
macrophages) bmicro phagocytose (effet
bénéfique de la microglie) bneutro phagocytose
(effet bénéfique des neutrophiles et
macrophages) capop activation de la microglie
par les cellules apoptotiques, cnec activation
de la microglie par les cellules nécrosées,
dneutro dommages sur la microglie, emicro
appel des neutrophiles et macrophages par les
microglies, fmicro phagocytose des neutrophiles
par la microglie.
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VARIABLES (1/2)
INITIATION augmentation des corps cellulaires
morts
CONSEQUENCES augmentation de NO et de cytokines
VARIABLES (6) - vivant densité de neurones
encore en vie par rapport au nombre normal de
neurones - nec densité de cellules mortes par
nécrose à éliminer du système - apop densité
de cellules mortes par apoptose à éliminer du
système - microi proportion de microglie
résidante inactive disponible dans le tissu par
rapport a la quantité normale de microglie -
microa proportion de microglie active dans le
tissu - neutro proportion de neutrophiles et
macrophages dans le tissu par rapport à la
quantité maximale possible
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VARIABLES (2/2)
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REGLES DEFINIES POUR LE MODELE MATHEMATIQUE

• - Microglie
• ? Les cellules microgliales actives continuent à
  secréter des cytokines et des chémokines pendant
  un certain temps après avoir arrêté de
  phagocyter,
• ? Durant les 24 premières heures de
  l'inflammation, il n'y a pas de création
• de microglie,
• ? En l'absence de stimuli, la microglie active
  est éliminée OU/ET se désactive,
• ? Quand les dommages sur une cellule sont trop
  importants, elle meurt (apoptose ou nécrose) et
  doit donc à sont tour être éliminée du tissu,
• - Survie cellules vivantes
• ? A la fin des 24 heures, 50 de cellules restent
  vivantes
• - Taux de phagocytose des corps nécrotiques et
  apoptotiques
• ? A la fin des 24 heures, il reste 1 de corps
  nécrotiques et apoptotiques

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Recherche paramètres vérifiant les règles définies
Situation référence
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ELEMENTS DE VALIDATION DU MODELE

• Inhibition de lactivation de la microglie ?
  diminution des dommages
• Yrjanheikki et al, 1998
• Inhibition des chemokines ? diminution des
  dommages
• Hughes et al, 2002
• Augmentation des cytokines pro-inflammatoires ?
  augmentation des
• dommages
• Yamasaki et al., 1995 
• Inhibition des cytokines pro-inflammatoires ?
  diminution des dommages
• Relton and Rothwell, 1992
• Diminution de production de NO (par la iNOS) ?
  diminution des dommages
• Zhang et al., 1996
• Inhibition des molécules dadhésion ? diminution
  des dommages
• (chez le rongeur)
• Storini et al, 2005

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TRAVAIL EN COURS

• Enrichissement de la liste des hypothèses
  biologiques (qualitatives et quantitatives)
• Poursuite du recensement des valeurs biologiques
  des paramètres du modèle
• Détermination des jeux de paramètres permettant
  de respecter les règles du modèle
• Etude de sensibilité avec les différents jeux de
  paramètres sélectionnés

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PERSPECTIVES

• - Validation du modèle
• ? Réalisation dexpériences in silico dans
  différentes situations
• expérimentales,
• ? Comparaison des résultats de simulation avec
  les résultats
• des expériences in vitro et in vivo
• Etude de leffet de différents
  anti-inflammatoires
• ? Test de deux stratégies
• Blocage de la 1ère phase dinflammation
  (microglie) et de la
• 2ème phase dinflammation (neutrophiles et
  macrophages),
• ? Introduction de paramètres homme/rongeur
  (proportion de
• cellules gliales)